Pharmacocinétique

Absorption
Les études menées chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement absorbé rapidement.
Modigraf granulés est une formulation à libération immédiate du tacrolimus en deux prises par jour. Après l'administration de Modigraf granulés par voie orale, la concentration maximale sanguine de tacrolimus (Cmax) est atteinte en moyenne après environ 2 à 2,5 heures.
L'absorption du tacrolimus est variable. Les résultats d'une étude de bioéquivalence portant sur l'administration à dose unique à des volontaires sains adultes ont montré que la biodisponibilité de Modigraf granulés était environ 20% supérieure à celle de Prograf gélules. La biodisponibilité moyenne du tacrolimus administré par voie orale (établie avec la formulation Prograf gélules) est comprise entre 20 et 25% (valeurs individuelles allant de 6 à 43% chez les patients adultes et de 3 à 77% chez les enfants transplantés rénaux). La biodisponibilité orale du tacrolimus est réduite lorsqu'il est administré après un repas.
La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus. Par conséquent, le traitement par Modigraf granulés peut débuter par voie orale.
Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil d'absorption relativement plat.
La vitesse et le taux d'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués lors de l'ingestion simultanée d'aliments. Cet effet est particulièrement marqué après un repas riche en graisses. L'effet après un repas riche en hydrates de carbone est, toutefois, moins marqué.
Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale de tacrolimus est diminuée en cas d'administration après un repas à teneur modérée en graisses (34% de l'apport calorique). Des diminutions de l'ASC (27%) et de la Cmax (50%), ainsi qu'une augmentation du tmax (173%) ont été observées dans le sang total.
Dans une étude menée chez des transplantés rénaux stables recevant du tacrolimus immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l'effet sur la biodisponibilité orale était moins prononcé. Des diminutions de l'ASC (2 à 12%) et de la Cmax (15 à 38%), ainsi qu'une augmentation du tmax (38 à 80%) ont été observées dans le sang total.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations sanguines résiduelles en Modigraf à l'état d'équilibre. C'est pourquoi le suivi thérapeutique des concentrations sanguines résiduelles permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution
Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après une perfusion par voie intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental. Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1- glycoprotéine acide.
Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. À l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1'300 l (chez les sujets sains). Le volume de distribution calculé à partir des concentrations sanguines résiduelles est de 47,6 l en moyenne.
Métabolisme
Le tacrolimus est essentiellement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4 (CYP3A4) et par le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5). Le tacrolimus est par ailleurs métabolisé dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés, mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ne présentent qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation générale, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Élimination
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne, qui a été déterminée à partir des concentrations dans le sang total, de 2,25 l/h a été observée. Chez des patients adultes ayant subi une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de, respectivement, 4,1 l/h, 6,7 l/h et de 3,9 l/h ont été observées. Les facteurs, tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus ou une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observée après la transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable selon les cas. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Chez les patients transplantés hépatiques adultes et pédiatriques, elle s'élève, respectivement, en moyenne à 11,7 heures et à 12,4 heures par rapport à 15,6 heures chez les transplantés rénaux adultes. L'augmentation des taux de clairance contribue à une diminution de la demi-vie observée chez les patients transplantés. Après l'administration par voie intraveineuse et par voie orale de tacrolimus marqué au 14C, la majeure partie de la radioactivité est éliminée dans les selles. Environ 2% de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les selles. Par conséquent, le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (étudiée avec Modigraf granulés) est de 26% ± 23% (intervalle individuel chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques de 4 à 80%). On ne dispose actuellement pas de données sur la biodisponibilité orale du Modigraf dans d'autres indications.
Après une administration par voie orale (0,30 mg/kg/jour) à des patients pédiatriques transplantés hépatiques, les concentrations à l'état d'équilibre du tacrolimus ont été atteintes en 3 jours chez la majorité des patients. Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques ou rénaux, des valeurs de clairance corporelle totale de, respectivement, 2,3 ± 1,2 ml/min/kg et de 2,1 ± 0,6 ml/min/kg ont été observées. Une grande variabilité, liée à l'âge, de la clairance corporelle totale et de la demi-vie a été observée dans quelques études cliniques menées chez les patients pédiatriques, tout particulièrement chez les jeunes enfants.
La demi-vie chez les patients pédiatriques transplantés est en moyenne de 12 heures.