Mises en garde et précautions

Il n'existe actuellement aucune donnée relative à la sécurité de Modigraf granulés en cas de substitution temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients dans un état critique.
Modigraf et Advagraf ne doivent pas être échangés réciproquement, puisqu'une différence cliniquement pertinente entre la biodisponibilité des deux formulations ne peut être exclue. Les formulations orales de tacrolimus ne sont pas interchangeables sans surveillance clinique. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ou entre des formulations de tacrolimus à libération similaire, ont été observées. Cela a entraîné des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition, soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant. La formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Après le passage à une formulation alternative, une surveillance thérapeutique étroite doit être réalisée et des adaptations de doses effectuées afin de garantir le maintien d'une exposition systématique comparable.
Pendant la période post-transplantation immédiate, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: tension artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, bilan de coagulation et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.
Lorsque des substances ayant un potentiel d'interactions médicamenteuses en particulier les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que, rifampicine, rifabutine), sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une concentration sanguine de tacrolimus similaire. Une forte diminution de dose de >90% peut s'avérer nécessaire chez certains patients, en particulier lors de l'administration de télaprévir.
En cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance continue précoce et fréquente du taux de tacrolimus dans le sang est fortement recommandée dans les premiers jours d'utilisation concomitante. Il est également fortement recommandé de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de détecter une prolongation de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et d'autres effets secondaires (voir la section «Interactions»).
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou tout autre traitement à base de plantes doivent être évitées lors d'un traitement par Modigraf en raison du risque d'interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée. Il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu au préalable un traitement par ciclosporine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémants doivent être évités (voir «Interactions»).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir «Interactions»).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Glycoprotéine P
Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante du tacrolimus et de médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir «Interactions»).
Affections gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont été signalées chez des patients sous traitement par tacrolimus. Tous les cas rapportés étaient considérés comme des complications liées à la transplantation ou incluaient en outre des infections, des diverticules ou des néoplasies malignes. Étant donné qu'une perforation gastro-intestinale peut être mortelle, des mesures médicales ou chirurgicales appropriées devront être prises immédiatement.
Chez les patients présentant des épisodes de diarrhées, il est important de surveiller étroitement les concentrations de tacrolimus dans le sang, car, dans de telles circonstances, les concentrations sanguines de tacrolimus peuvent considérablement varier.
Affections cardiaques
Des rares cas d'hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observés sous tacrolimus en particulier chez des enfants. La plupart de ces cas étaient réversibles. Ces affections sont apparues lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus étaient beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs qui augmentent le risque d'apparition de tels signes cliniques sont: une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension artérielle, des insuffisances rénale ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant un traitement immunosuppresseur à forte dose, doivent être surveillés par des méthodes telles qu'une échocardiographie ou un ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une diminution de la dose de Modigraf ou le passage à un autre traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut non seulement allonger l'intervalle QT, mais aussi provoquer la survenue de torsades de pointes. La prudence est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d'anomalies électrolytiques. Il convient également d'être prudent chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital ou d'allongement de l'intervalle QT acquis ou chez les patients recevant des traitements concomitants connus pour allonger l'intervalle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenter l'exposition au tacrolimus (voir «Interactions»).
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir «Effets indésirables»). L'utilisation concomitante d'immunosuppresseurs, tels qu'un traitement concomitant par anticorps antilymphocytaires (par exemple, basiliximab, daclizumab) augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (VCA) de l'EBV ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. C'est pourquoi une sérologie EBV-VCA doit être réalisée pour ce groupe de patients avant l'initiation du traitement par Modigraf. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, le risque d'apparition d'un cancer secondaire est actuellement inconnu (voir «Effets indésirables»).
Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements adaptés et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection.
Infections opportunistes
Les patients sous immunosuppresseurs, y compris ceux sous traitement par Modigraf, présentent un risque élevé de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections, on retrouve une infection à CMV, une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
Il a été rapporté que des patients sous traitement par tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES). Si des patients sous traitement par tacrolimus présentent des symptômes de PRES, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple, une IRM) doit être effectué. Si un PRES est diagnostiqué, il est recommandé de surveiller étroitement la pression artérielle ainsi que les convulsions et d'interrompre immédiatement le traitement systémique par tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après la prise de mesures appropriées.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut entraîner une altération aiguë et chronique de la fonction rénale (insuffisance rénale) chez les patients ayant subi une transplantation en raison de son effet vasoconstricteur sur les vaisseaux rénaux, d'une tubulopathie toxique et d'effets tubulaires interstitiels. Une insuffisance rénale aiguë peut entraîner une augmentation des taux sériques de créatinine, une hyperkaliémie, une diminution de l'excrétion urinaire et une hyperuricémie. Elle est en principe réversible. Une insuffisance rénale chronique est caractérisée par une insuffisance rénale progressive, une urée accrue dans le sang et une protéinurie. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir adapter la posologie du tacrolimus. Il est possible que la dose doive être temporairement réduite ou arrêtée. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer en insuffisance rénale chronique.
L'utilisation concomitante de tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques connus peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. La fonction rénale et la concentration sanguine de tacrolimus doivent être surveillées régulièrement si l'utilisation concomitante du tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques est nécessaire. Un ajustement de la dose et/ou des médicaments concomitants doit être envisagé au début, pendant le traitement concomitant et à l'arrêt desdits médicaments concomitants (voir rubrique «Interactions»).
Vaccins
Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par tacrolimus. De plus, il convient d'éviter totalement l'utilisation de vaccins vivants atténués.
Érythroblastopénie (Pure Red-Cell Aplasia - PRCA)
Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement par tacrolimus. Tous les patients présentaient des facteurs de risques de développer une PRCA, tels une infection à parvovirus B19, ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants liés à une PRCA.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.
Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique [SHU] et purpura thrombocytopénique thrombotique [PTT])
Les microangiopathies thrombotiques peuvent avoir une étiologie multifactorielle. Les facteurs de risque de MAT susceptibles de survenir chez les patients ayant subi une transplantation comprennent par exemple les infections sévères, la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), un mauvais ajustement de l'antigène leucocytaire humain (ALH), l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine et d'inhibiteurs de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). Ces facteurs de risque peuvent contribuer au risque de MAT, seuls ou en association.
L'utilisation concomitante de tacrolimus et d'inhibiteurs de mTOR peut contribuer au risque de MAT.
Populations particulières
L'expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple, après une retransplantation, présence d'anticorps anti HLA [PRA]).
Une diminution de dose peut s'avérer nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Intolérance
Modigraf granulés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».