Posologie/Mode d’emploi

Modigraf est une formulation de tacrolimus sous forme de granulés, pour une administration deux fois par jour. Le traitement par Modigraf nécessite une surveillance étroite des patients par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manipuler les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. Modigraf est administré, en règle générale, en association avec d'autres immunosuppresseurs en période postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie de Modigraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, ainsi que par les déterminations des concentrations sanguines résiduelles (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles ciblées dans le sang total»). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet de greffe, une modification du traitement par immunosuppresseurs doit être envisagée.
Une surveillance fréquente et attentive des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus est recommandée au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation afin de s'assurer d'une exposition adéquate au principe actif pendant la période post-transplantation immédiate. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, il se peut que cela prenne quelques jours après l'ajustement du traitement par Modigraf pour atteindre l'état d'équilibre de Modigraf (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles dans le sang total» et «Pharmacocinétique»).
Modigraf ne doit pas être substitué aux gélules à libération prolongée (Advagraf), car une différence cliniquement significative en termes de biodisponibilité entre les deux formulations ne peut être exclue. En général, la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de l'incidence des effets indésirables, y compris une sous-immunosuppression ou une sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). À la suite d'une conversion à une autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse et des ajustements posologiques doivent être instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.
Mode d'emploi
Le traitement par tacrolimus est initié généralement par voie orale. Si nécessaire, le traitement par tacrolimus peut débuter par l'administration de Modigraf granulés en suspension dans l'eau, par sonde nasogastrique.
Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne de Modigraf en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir).
Pour permettre une absorption maximale, les granulés de Modigraf doivent être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
La dose nécessaire est calculée à partir du poids corporel du patient, en utilisant le plus petit nombre possible de sachets. Si possible, portez des gants de protection lors de la préparation de la suspension. Il convient également de se laver les mains après toute manipulation. 2 ml d'eau (à température ambiante) doivent être utilisés par mg de tacrolimus pour reconstituer la suspension (jusqu'à un maximum de 50 ml, selon le poids corporel du patient) dans une tasse. Les récipients contenant du chlorure de polyvinyle (PVC) ne doivent pas être utilisés (voir rubrique «Incompatibilités»). Ajoutez les granulés à l'eau, puis mélangez. Il est déconseillé d'utiliser des liquides ou des ustensiles pour vider les sachets. La suspension peut être prélevée avec une seringue ou avalée directement par le patient. La tasse est ensuite rincée une fois avec la même quantité d'eau, puis l'eau de rinçage est absorbée par le patient. La suspension doit être administrée immédiatement après sa préparation.
Prévention du rejet du greffon rénal
Adultes
Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 24 premières heures suivant la transplantation.
Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
Enfants et adolescents
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale, par voie intraveineuse, de 0,075-0,100 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Ajustements posologiques après la transplantation chez les adultes et les patients pédiatriques
En général, la posologie de tacrolimus est réduite après la transplantation. Il est possible, dans certains cas, d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi une bithérapie à base de tacrolimus. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des ajustements ultérieurs de posologie.
Prévention du rejet du greffon hépatique
Adultes
Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.
Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
Enfants et adolescents
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale, par voie intraveineuse, de 0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Ajustements posologiques après la transplantation chez les adultes et les patients pédiatriques
En général, la posologie de tacrolimus est réduite après la transplantation. Il est possible, dans certains cas, d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des ajustements ultérieurs de posologie.
Prévention du rejet du greffon cardiaque
Adultes
Modigraf peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de tacrolimus), soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.
Après le traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Modigraf par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stable. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
Une autre stratégie thérapeutique a été publiée, dans laquelle le traitement par tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus, comprise entre 2 et 4 mg par jour, était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et des corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et des corticoïdes.
Enfants et adolescents
Le tacrolimus a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez le patient pédiatrique transplanté cardiaque.
Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si le tacrolimus est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures, afin d'atteindre des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus de 15 à 25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse.
Après un traitement d'induction par des anticorps, si Modigraf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées (par exemple, le matin et le soir).
Ajustements posologiques après la transplantation chez les adultes et les patients pédiatriques
En général, la posologie du tacrolimus est réduite après une transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des ajustements ultérieurs de posologie.
Substitution entre les formulations de tacrolimus, Modigraf et Prograf
Chez les sujets sains, l'exposition systémique au tacrolimus (ASC) pour Modigraf était d'environ 18% supérieure à celle de Prograf gélules après l'administration d'une dose unique. Il n'existe actuellement aucune donnée relative à la sécurité de Modigraf granulés en cas de substitution temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients dans un état critique.
Les patients stables après une transplantation, sous Modigraf granulés, qui nécessitent une substitution par Prograf gélules, doivent être convertis sur la base d'une posologie quotidienne totale 1/1 (mg/mg). S'il n'est pas possible de donner la même dose, la posologie quotidienne totale de Prograf doit être arrondie à la quantité supérieure la plus proche possible. La dose la plus importante étant donnée le matin et la dose la plus faible, le soir.
De la même façon, pour la substitution de Prograf gélules par Modigraf granulés chez un patient, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être de préférence égale à la posologie quotidienne totale de Prograf. Si la substitution basée sur des quantités égales n'est pas possible, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être arrondie à la posologie quotidienne totale inférieure la plus proche possible avec des sachets de 0,2 mg et de 1 mg.
La posologie quotidienne totale de Modigraf granulés doit être administrée en 2 doses égales. Si des doses égales ne sont pas possibles, alors la dose la plus importante doit être administrée le matin et la dose la plus faible, le soir. Les sachets de Modigraf ne doivent pas être utilisés de manière incomplète.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours de la première semaine qui suit la substitution. Les ajustements posologiques doivent être réalisés afin de s'assurer qu'une exposition systémique similaire est maintenue.
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Il convient d'être prudent lors de la substitution de la ciclosporine par le tacrolimus (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Il est déconseillé d'administrer simultanément la ciclosporine et le tacrolimus. Il convient de débuter le traitement par tacrolimus en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus a été initié 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit également se poursuivre après la substitution au Modigraf, car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Traitement du rejet du greffon
L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité, tels que des effets indésirables graves (voir «Effets indésirables»), il faut si nécessaire diminuer la dose de Modigraf.
Traitement du rejet du greffon après une transplantation rénale ou hépatique – adultes et patients pédiatriques
Après la substitution d'un autre immunosuppresseur par Modigraf deux fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée lors d'une greffe rénale et hépatique pour l'immunosuppression primaire.
Traitement du rejet du greffon après transplantation cardiaque – adultes et patients pédiatriques
Chez les patients adultes convertis au Modigraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir).
Chez les patients pédiatriques convertis au Modigraf, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir)
Recommandations sur les concentrations résiduelles dans le sang total
La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus.
Afin d'aider à optimiser la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse peuvent être utilisées pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. Les concentrations citées dans la littérature doivent être comparées minutieusement aux valeurs individuelles tout en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations dans le sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C12) et l'exposition systémique (ASC0-12) est similaire entre les 2 formulations Modigraf granulés et Prograf gélules.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées après la transplantation. Les taux sanguins résiduels de tacrolimus doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de Modigraf granulés, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations sanguines résiduelles au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent être surveillées au moins deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées lorsque des signes cliniques de toxicité ou de rejet aigu sont observés, suite à la substitution de Modigraf granulés par Prograf gélules, à tout ajustement posologique, des modifications du traitement immunosuppresseur ou en cas d'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus (voir «Interactions»). La fréquence de détermination des concentrations sanguines dépend des besoins cliniques. C'est pourquoi, en cas d'ajustement posologique du Modigraf, l'état d'équilibre ne peut être atteint qu'après plusieurs jours, car le tacrolimus est une substance dont la clairance est faible (voir «Pharmacocinétique»).
Les données issues d'études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations sanguines résiduelles du produit. En pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total vont, généralement, de 5 à 20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et de 10 à 20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines vont, généralement, de 5 à 15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles dans les limites recommandées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas affectée par la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages réguliers de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Appartenance ethnique
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.
Sexe
Il n'existe actuellement aucune donnée indiquant que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.
Patients âgés
Il n'existe à ce jour aucune donnée indiquant la nécessité d'ajuster la posologie chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
En général, les doses nécessaires chez les patients pédiatriques sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez les adultes pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles similaires.