Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF07
Mécanisme d'action
Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, le principe actif, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir est ensuite transformé par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par deux réactions de phosphorylation. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et, après incorporation dans l'ADN, par arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir est un faible inhibiteur des polymérases α, β de l'ADN des mammifères et de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial. À des concentrations allant jusqu'à 300 µmol/l, le ténofovir n'a également aucun effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique, comme l'ont montré des essais in vitro.
Comparées à la constante d'inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1 (0,02 µmol/l), la constante d'inhibition (Ki) pour la polymérase α de l'ADN humain est plus de 200 fois supérieure (5,2 µmol/l) et celles pour les polymérases β et γ de l'ADN humain sont plus de 3000 fois supérieures (resp. 81,7 et 59,5 µmol/l).
Pharmacodynamique
Données relatives au VIH
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH
La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CI50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphatiques et s'élève à 1,1 µmol/l dans les isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif contre les VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O ainsi que contre le VIHBaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in vitro contre le VIH-2 avec une CI50 de 4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.
Résistance
L'efficacité du ténofovir contre le VIH-1 recombinant exprimant des mutations correspondant à une résistance à la didanosine (L74V), à la zalcitabine (T69D) ainsi qu'à des résistances multiples vis-à-vis des analogues nucléosidiques (complexe Q151M) est inférieure ou égale au double de la CI50 du virus sauvage. L'activité du ténofovir contre les souches VIH-1 présentant des mutations associées à une résistance à la zidovudine semble dépendre du type et du nombre de ces mutations. En présence de la mutation T215Y, une augmentation d'un facteur deux de la CI50 a été observée. Dans 10 échantillons porteurs de mutations multiples associées à une résistance à la zidovudine (moyenne 3,4), une augmentation moyenne d'un facteur de 3,7 de la CI50 a été observée (intervalle: 0,8 à 8,4).
Les souches VIH-1 multirésistantes aux analogues nucléosidiques par doubles insertions de la mutation T69S présentent une sensibilité réduite au ténofovir (CI50 >10 fois). Le ténofovir montre une activité complète contre les souches VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C et résistantes aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Une résistance croisée vis-à-vis des mutations associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase n'est pas attendue, les cibles enzymatiques virales étant différentes.
Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite d'un facteur 3 à 4 et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir «Efficacité clinique»). La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de Ténofovir Sandoz doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir; celle-ci entraîne une légère diminution de la sensibilité au ténofovir.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
Données relatives au VHB
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB
L'activité antivirale in vitro du ténofovir contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50%) >100 µmol/l.
Résistance
Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir «Efficacité clinique»). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus présentant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
Efficacité clinique
Données relatives au VIH
L'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités par des antirétroviraux et naïfs de tout traitement antirétroviral a été démontrée au cours d'études cliniques d'une durée respective de 48 semaines (patients prétraités) et de 144 semaines (patients naïfs).
GS-99-907: Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités par des antirétroviraux ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale <5000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. Les patients avec une charge virale >10'000 copies de l'ARN du VIH/ml ont été exclus de l'étude. C'est pourquoi le bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil est actuellement inconnu chez les patients prétraités par des antirétroviraux ayant une charge virale supérieure à 10'000 copies de l'ARN du VIH/ml.
L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus en début d'étude chez 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéase et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) par rapport à la charge virale au stade initial de l'étude (DAVG24) était, mesurée en log10, de -0,03 log10 copies/ml dans le groupe placebo et -0,61 log10 copies/ml dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p <0,0001). La réponse virologique était considérablement diminuée chez les patients infectés par des souches virales ayant une résistance phénotypique à la zidovudine augmentée de plus de 10 fois. Une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée en termes de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG24) par rapport au stade initial de l'étude, du taux de CD4 (+13 cellules/mm3 dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus -11 cellules/mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008).
Après 24 semaines de traitement, 45% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil avaient une charge virale non détectable (<400 copies/ml) versus 13% des patients sous placebo (p <0,0001). La réponse antivirale au fumarate de ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG48 était de -0,57 log10 copies/ml). La proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 et à 50 copies/ml était de 41% et de 18%, respectivement. Huit (2%) des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé une mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
GS-99-903: L'étude GS-99-903 était une étude contrôlée de 144 semaines, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3; le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml; 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale >100'000 copies/ml et 39% avaient un taux de CD4<200 cellules/ml.
L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et les changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 80% et 76% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et 80% dans le groupe stavudine, respectivement. À la semaine 144, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml était de 71% et 68% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le groupe stavudine, respectivement.
La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du taux de CD4 après 48 semaines de traitement par rapport au stade initial de l'étude a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies/ml; +169 et +167 cellules/mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Ces variations moyennes par rapport au stade initial de l'étude sont restées similaires à 144 semaines dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml; +263 et +283 cellules/mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Une réponse durable au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, indépendamment du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage minimalement supérieur de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin (2,7% versus 0,7%). La résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients présentaient la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 pendant les 48 premières semaines de l'étude et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s'est développée jusqu'à la semaine 144. Unpatient du groupe traité par le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) a développé une substitution K70E du virus. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.
GS-01-934: Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN du VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN du VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN du VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de l'association emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz par rapport à celle de l'association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) associée à l'éfavirenz, voir Tableau 2. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le Tableau 2.
Tableau 2: Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz

* Les patients recevant de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144
** Valeur de p basée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux initial de CD4
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
a Test Van Elteren
Un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN du VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:
·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
·Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R.
·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
Données relatives au VHB
La démonstration du bénéfice apportée par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités incluaient des patients naïfs de tout traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103): Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le fumarate de ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le fumarate de ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d'ADN de VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a également été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml par comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définie comme une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
Lors de l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
Tableau 3: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 48

* Valeur de p versus adéfovir dipivoxil <0,05.
a Réponse complète définie comme un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
c La réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux initial d'ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
n/a = non applicable.
L'administration du fumarate de ténofovir disoproxil a été associé à une proportion significativement plus grande de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102; 91%, 56% et étude GS-US-174-0103; 69%, 9%, respectivement).
La réponse au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant un taux d'ALAT initialement normal (n = 21) et initialement anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était initialement normal et 88% des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103: Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du fumarate de ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77% et 61% des patients ont continué l'étude jusqu'à la semaine 384. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les patients traités par fumarate de ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
Tableau 4: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384

a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
e 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
g 48 semaines de traitement en double-aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
h 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
i 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
j 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
k Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours présent dans l'étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l'AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.
l 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
m 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
n Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-TDF).
o 48 semaines de traitement par fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement en ouvert.
p 48 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement par fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.
n/a = non applicable.
Tableau 5: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384

a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
e 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-ITT).
h 48 semaines de traitement en double-aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
i 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
j 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
k 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-TDF).
m 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
n 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
o 48 semaines de traitement par fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement en ouvert.
p 48 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement par fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.
Les données de la biopsie du foie à l'inclusion dans l'étude et à la semaine 240 étaient disponibles pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). 95% (225/237) des patients initialement sans cirrhose et 99% (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient soit une absence d'évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d'Ishak). Sur les 94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d'Ishak entre 5 et 6), 26% (24) n'ont présenté aucun changement du score de fibrose d'Ishak et 72% (68) ont présenté une régression de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction d'au moins 2 points du score de fibrose d'Ishak.
Tableau 6: Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 240, par rapport aux valeurs initiales

a La population prise en compte pour l'analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout d'emtricitabine étaient exclues (17 patients au total sur les deux études).
b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert.
d 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par la lamivudine: Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), le taux sérique moyen initial d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir a été de 9,45 log10 copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ml. En outre, 61% des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante: L'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥1000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml (<69 UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement en ouvert par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines: L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de sécurité d'emploi associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score de Child-Pugh-Turcotte était ≤9, 74% (29/39) des patients du groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et 94% (33/35) des patients du groupe traité par l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil versus fumarate de ténofovir disoproxil, (voir Tableau 7 ci-dessous).
Tableau 7: Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48

a valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622.
b valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.
CPT = Child-Pugh-Turcotte
Résistance clinique: Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance de ténofovir disoproxil ne s'est développée.
Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil ne s'est développée.
Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude) ont reçu de ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VHB appariés prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.