Composition

Principes actifs
Midostaurine
Excipients
Hydroxystéarate de macrogolglycérol (415 mg), gélatine, macrogol 400, glycérol, éthanol (83 mg), mono-, di- et triglycérides d'huile de maïs, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), rouge carmin (E120), hypromellose, propylèneglycol, alpha-tocophérol totalement racémique (E307), eau purifiée

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
Rydapt est indiqué en association avec une chimiothérapie standard pour l'induction et la consolidation, puis en monothérapie pour le traitement d'entretien, chez les adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3.
Mastocytose systémique avancée (MS avancée)
Rydapt est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de mastocytose systémique avancée (MS avancée).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Rydapt doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Posologie pour la LAM
Posologie usuelle
La dose recommandée de Rydapt est de 50 mg deux fois par jour (voir tableau 1).
Instauration du traitement
Rydapt est administré aux jours 8 à 21 des cycles de chimiothérapie d'induction et de consolidation.
Traitement d'entretien
Rydapt est ensuite administré deux fois par jour en monothérapie d'entretien pendant 12 mois.
Tableau 1: Posologie pour la LAM

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Les recommandations relatives aux modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de LAM sont indiquées dans le tableau 2.
Tableau 2: Interruption, réduction et arrêt de la dose de Rydapt – recommandations pour les patients atteints de LAM

Posologie pour la MS avancée
Posologie usuelle
La dose initiale recommandée de Rydapt est de 100 mg deux fois par jour.
Durée du traitement
Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Les recommandations relatives aux modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de MS avancée sont indiquées dans le tableau 3.
Tableau 3: Interruption, réduction et arrêt de la dose de Rydapt – recommandations pour les patients atteints de MS avancée

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh). (cf. «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant des néphropathies au stade terminal (cf. «Propriétés/Effets»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (cf. «Propriétés/Effets»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (de 0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Mises en garde et précautions»).
Mode d'administration
Rydapt doit être pris par voie orale deux fois par jour à 12 heures d'intervalle environ. Rydapt doit être pris avec des aliments pour prévenir les nausées (cf. «Propriétés/Effets»).
Une prophylaxie antiémétique doit être donnée conformément à la pratique médicale locale et en fonction de la tolérance du patient.
Les capsules de Rydapt doivent être avalées entières avec un verre d'eau. Les capsules de Rydapt ne doivent pas être ouvertes, broyées ou mâchées.
En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise, mais doit attendre et prendre la dose suivante au moment prévu.
En cas de survenue de vomissements pendant le traitement, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose avant la dose suivante prévue.

Contre-indications

Rydapt est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la midostaurine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Neutropénie/Infections
Une neutropénie est survenue chez des patients ayant reçu Rydapt en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (cf. «Effets indésirables»). Dans les études sur la MS avancée, les cas de neutropénie sévère (NAN inférieur à 0,5 x 109/l) ont généralement été réversibles lorsque Rydapt a été interrompu jusqu'à la récupération ou a été arrêté.
Chez les patients développant une neutropénie sévère inexpliquée, le traitement par Rydapt doit être interrompu, comme cela est recommandé dans les tableaux 2 et 3. Le traitement par Rydapt doit être arrêté chez les patients développant une neutropénie sévère récurrente ou persistante, lorsqu'un lien avec Rydapt est suspecté (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Toutes les infections actives sévères doivent être maîtrisées avant l'instauration de Rydapt en monothérapie.
Dysfonction cardiaque
Chez les patients à risque cardiaque, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Rydapt et les patients doivent être étroitement surveillés (au début et pendant le traitement). Des cas de dysfonction cardiaque telle qu'une insuffisance cardiaque congestive (congestive heart failure, CHF), en partie avec issue fatale, sont survenus dans les études sur la MS avancée menées avec Rydapt. Une relation de causalité avec la midostaurine n'a pas pu être établie dans ces cas.
Toxicité pulmonaire
Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite et Rydapt doit être interrompu chez les patients présentant des symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite sans étiologie infectieuse et correspondant à un grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ≥3. Au cours du traitement par Rydapt seul ou en association avec une chimiothérapie, une pneumopathie interstitielle (interstitial lung disease, ILD) et une pneumonite sont survenues, dans certains cas avec une issue fatale. Une relation de causalité avec la midostaurine n'a cependant pas pu être établie.
Surveillance pendant le traitement par Rydapt
Des mesures de l'intervalle QT au moyen de l'ECG devraient être envisagées lorsque Rydapt est administré en association avec des médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT.
Patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Dans une étude de phase II, une phase de récupération hématologique prolongée (par exemple, une neutropénie et/ou thrombopénie sévères prolongées) a été observée chez les patients pédiatriques après l'association de Rydapt et d'une chimiothérapie intensive ciblant la LAM, comprenant des anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine (cf. «Effets indésirables»).
Rydapt contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer indigestion et diarrhée.
Une dose de 100 mg de Rydapt contient environ 14% en volume d'éthanol, ce qui correspond à une quantité de 333 mg d'alcool. Cela équivaut à 8,4 ml de bière ou à 3,5 ml de vin. Il existe un risque pour la santé, entre autres chez les alcooliques, les épileptiques ou les patients présentant une affection hépatique, ainsi que chez les femmes enceintes ou allaitantes.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
La midostaurine est en grande partie métabolisée dans le foie par l'enzyme CYP3A4 qui est susceptible d'être induite ou inhibée par certains médicaments co-administrés. Des données in vivo et in vitro ont révélé que la midostaurine et/ou ses métabolites sont des inhibiteurs ou des inducteurs potentiels des enzymes CYP. Rydapt peut donc subir ou être responsable d'interactions médicamenteuses in vivo.
Les tableaux 4, 5, 6 et 7 présentent le rapport des moyennes géométriques (geometric mean ratio, GMR) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration de midostaurine avec différents traitements concomitants (intervalle de confiance [IC] à 90%).
Données in vivo
Influence d'autres substances sur Rydapt
Des médicaments ou des substances connus pour affecter éventuellement l'activité du CYP3A4 peuvent influer sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc sur la sécurité et/ou l'efficacité de Rydapt.
Tableau 4: interactions entre la midostaurine et d'autres médicaments ayant une influence sur l'activité du CYP3A4

Influence de Rydapt sur d'autres substances
Tableau 5: Interactions entre la midostaurine et les substrats des enzymes CYP

Tableau 6: Interactions entre la midostaurine et les substrats des transporteurs

Tableau 7: interactions entre la midostaurine et les contraceptifs hormonaux pris par voie orale

Données in vitro
Sur la base des données in vitro, la midostaurine et/ou ses deux métabolites CGP62221 et CGP52421 pourraient être des inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6, du CYP2E1, du CYP3A4, du CYP3A5, de la P-gp, d'OATP1B1, d'OATP1B3 et de la BCRP, ainsi que des inducteurs du CYP1A1, du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2J2, du CYP2C19, du CYP3A4, du CYP3A5, d'UGT1A1 et de la MRP2.
Sur la base des données in vitro, la midostaurine peut inhiber le transporteur BSEP (bile salt export pump), ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité hépatique.
L'effet net in vivo n'étant pas connu, sur la base des résultats in vitro mentionnés ci-dessus, les médicaments qui ont une marge thérapeutique étroite et sont des substrats de ces enzymes (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 et CYP2J2) et/ou systèmes de transport (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 et MRP2) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que la midostaurine. Il est possible qu'un ajustement de la posologie soit nécessaire pour obtenir l'exposition optimale (cf. «Propriétés/Effets»).
Interactions avec des aliments
Voir paragraphe Absorption dans la rubrique «Propriétés/Effets».

Grossesse, allaitement

Grossesse
Rydapt ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. L'administration de Rydapt à des femmes enceintes peut porter atteinte au fœtus.
Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Des études réalisées chez l'animal visant à évaluer la toxicité sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin ont montré que la midostaurine provoque une fœtotoxicité (cf. «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si la midostaurine ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe aucune donnée sur les effets de Rydapt sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. Des études réalisées chez l'animal montrent que la midostaurine et ses métabolites actifs, administrés par voie orale, passent dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que des effets indésirables sévères peuvent survenir chez le nourrisson suite à l'utilisation de Rydapt par la mère, les femmes qui allaitent doivent être informées des risques potentiels pour l'enfant et ne doivent pas allaiter pendant la durée du traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.
Femmes en âge de procréer et méthodes de contraception
Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse dans un délai de 7 jours avant le début du traitement par Rydapt.
Les femmes en âge de procréer doivent en outre être informées du fait que Rydapt a présenté un effet nocif sur le fœtus dans les essais réalisés chez l'animal. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (des méthodes entraînant des taux de grossesse inférieurs à 1%) pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.
Lorsque des contraceptifs hormonaux autres qu'une association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel par voie orale sont utilisés, une méthode contraceptive barrière doit en outre être utilisée (cf. «Interactions»).
Les hommes sexuellement actifs capables de procréer doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels avec des femmes capables de procréer ou enceintes, pendant la prise de Rydapt et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement par Rydapt, pour éviter une conception ou une atteinte embryofœtale.
Fertilité
Selon les résultats obtenus lors des études animales, Rydapt peut affecter la fertilité chez l'être humain. On ignore actuellement si ces effets sur la fertilité sont réversibles. Une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce réalisée chez l'animal a montré des effets délétères sur la fertilité des rats mâles et femelles et sur le développement embryonnaire précoce (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rydapt n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

LAM – Résumé du profil de sécurité
L'évaluation de la sécurité de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez les patients atteints de LAM à FLT3 muté nouvellement diagnostiquée repose sur une étude de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo. Au total, 717 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1, afin de recevoir de manière séquentielle Rydapt ou un placebo (aux jours 8 à 21) en association avec une chimiothérapie d'induction standard (daunorubicine 60 mg/m2 aux jours 1 à 3, cytarabine 200 mg/m2 aux jours 1 à 7) et avec une chimiothérapie de consolidation (cytarabine à fortes doses de 3 g/m2 aux jours 1, 3, 5). Conformément à la répartition initiale dans les groupes, un traitement d'entretien continu par Rydapt ou un placebo a ensuite été instauré pendant jusqu'à 12 cycles de traitement (28 jours/cycle). Au total, la durée médiane de l'exposition a été de 42 jours (intervalle de 2 à 576 jours) pour les patients inclus dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 34 jours (intervalle de 1 à 465 jours) pour les patients inclus dans le bras placebo + chimiothérapie standard. Pour les 205 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras placebo) ayant reçu un traitement d'entretien, la durée médiane de l'exposition pendant le traitement d'entretien dans les deux bras a été de 11 mois (de 16 à 520 jours pour les patients du bras recevant Rydapt et de 22 à 381 jours dans le bras recevant le placebo).
Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents (EIM, incidence ≥30%) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard ont été: neutropénie fébrile, nausées, dermatite exfoliative, vomissements, céphalées, pétéchies et pyrexie. Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥10%) ont été: neutropénie fébrile, lymphopénie, infections liées à des dispositifs médicaux, dermatite exfoliative et nausées.
Des événements indésirables (EI) sévères sont survenus chez 32,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 30,1% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. L'EI sévère le plus fréquent chez les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard était une neutropénie fébrile (16,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (15,9%).
Le traitement a été arrêté chez 9,2% des patients du bras Rydapt versus 6,2% des patients du bras placebo en raison d'un quelconque événement indésirable. L'événement indésirable de grade 3/4 qui a entraîné le plus fréquemment un arrêt du traitement dans le bras Rydapt a été la dermatite exfoliative (1,2%).
Des décès sont survenus chez 4,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 6,3% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. La cause la plus fréquente de décès dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard a été un sepsis (1,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (1,8%).
Les effets indésirables médicamenteux observés dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3 sont répertoriés dans le tableau 8. Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, > 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
Tableau 8 Effets indésirables médicamenteux rapportés dans l'étude clinique sur la LAM

Profil de sécurité pendant la phase de traitement d'entretien
Le tableau 8 montre la fréquence des EIM pendant toute la durée de l'étude. Si par contre on évalue séparément la phase de traitement d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo), on observe une différence concernant le type et le grade de sévérité des EIM. Dans l'ensemble, la fréquence des EIM était généralement plus faible pendant la phase de traitement d'entretien. Les effets indésirables médicamenteux observés pendant la phase de traitement d'entretien avec une différence d'au moins ≥5% entre le bras Rydapt et le bras placebo étaient: nausées (46,4% vs 17,9%), hyperglycémie (20,2% vs 12,5%), vomissements (19% vs 5,4%) et lymphopénie (16,7% vs 8,9%).
Les anomalies hématologiques les plus fréquemment rapportées sont survenues pendant la phase d'induction et la phase de consolidation lorsque les patients ont reçu Rydapt ou le placebo en association avec la chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportées chez les patients pendant la phase de traitement d'entretien par Rydapt étaient une diminution du nombre absolu de neutrophiles (20,8% vs 18,9%) et une leucopénie (7,5% vs 5,9%).
Dans l'ensemble, les EIM rapportés pendant la phase de traitement d'entretien étaient d'intensité légère à modérée et n'ont conduit à un arrêt du traitement que dans de très rares cas (1,2% dans le bras Rydapt et 0% dans le bras placebo).
Description d'effets secondaires sélectionnés
Affections gastro-intestinales
Chez les patients atteints de LAM, de minimes nausées et vomissements ont été observés pendant la phase de traitement d'entretien. Ces événements ont pu être traités correctement par des médicaments prophylactiques de soutien et n'ont conduit à un arrêt du traitement que chez 2 patients, un dans chaque groupe de traitement.
MS avancée – Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez les patients atteints de MS avancée a été évaluée chez 142 patients dans deux études multicentriques, ouvertes, à un bras. La durée médiane de l'exposition à Rydapt était de 11,4 mois (intervalle: de 0 à 81 mois).
Les EIM les plus fréquents (fréquence ≥30%) étaient: nausées, vomissements, diarrhée, œdème périphérique et fatigue. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (fréquence ≥6%) étaient: fatigue, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile et diarrhée. Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥30%) étaient: augmentation du taux de glucose, augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la lipase, augmentation de l'ASAT et augmentation de l'ALAT; les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥25%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes et une diminution du nombre absolu de neutrophiles. Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes (fréquence ≥10%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes, une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une augmentation des taux de glucose et de lipase.
Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) liées à des EIM ont été effectuées chez 31% des patients. Les EIM les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose (fréquence ≥5%) ont été des nausées et des vomissements.
Des effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement sont survenus chez 23,9% des patients. Les événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné un arrêt ont touché le tractus gastro-intestinal (5,6%).
Des décès ont été observés chez 18,3% des patients. Les causes les plus fréquentes de décès étaient la progression de la maladie et un sepsis.
Les effets indésirables reposant sur les données regroupées de deux études menées chez des patients atteints de MS avancée sont énumérés dans le tableau 9. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, > 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
Tableau 9: Effets indésirables médicamenteux provenant d'études menées chez des patients atteints de MS avancée

Description d'effets secondaires sélectionnés
Affections gastro-intestinales
Dans la population de patients incluse dans les études sur la MS avancée, un ajustement posologique ou un arrêt du traitement ont été réalisés chez 17 (12%) patients en raison de nausées, chez 13 (9,2%) patients en raison de vomissements et chez 7 (4,9%) patients en raison d'une diarrhée. Le nombre d'arrêts du traitement a été faible, avec 2 (1,4%) patients en raison de nausées, 3 (2,1%) patients en raison de vomissements et 1 (0,7%) patient en raison d'une diarrhée. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement et ont été bien maîtrisés par des médicaments prophylactiques de soutien.
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement du QT a été évalué dans une étude spécifique sur le QT, menée chez 192 sujets sains, puis dans une étude de phase 2 menée chez 116 patients atteints de MSA. Aucun allongement cliniquement significatif du QT dû à la midostaurine ou au CGP62221 n'a été observé.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Dans une étude de phase II, la midostaurine en association avec une chimiothérapie a été examinée auprès de patients pédiatriques atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation sur le gène FLT3. Parmi les trois patients atteints d'une LAM avec mutation sur le gène FLT3 intégrés dans l'étude, deux patients (âgés de 10 et 14 ans) ont présenté une toxicité limitant la dose (TLD) après le deuxième cycle d'induction avec la midostaurine (30 mg/m² deux fois par jour) en association avec une chimiothérapie (cytarabine 2 g/m²/jour, jours 1 à 5; fludarabine 30 mg/m²/jour, jours 1 à 5 et idarubicine 12 mg/m²/jour, jours 2, 4 et 6). Les deux patients ont présenté une phase nettement prolongée de récupération hématologique (à savoir, une thrombopénie de grade 4 prolongée, qui a duré 44 jours chez le premier patient et 51 jours chez le deuxième patient, et une neutropénie de grade 4, qui a duré 46 jours chez le deuxième patient). Au cours du premier cycle d'induction, les deux patients ont reçu de la midostaurine en association avec la cytarabine, l'étoposide et l'idarubicine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe que des rapports limités d'un surdosage chez l'être humain. Des doses uniques atteignant jusqu'à 600 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable.
Des mesures générales de soutien doivent être mises en œuvre dans tous les cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX10
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La midostaurine inhibe de multiples récepteurs tyrosine kinases, dont FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 et la protéine kinase C. Elle a une forte affinité pour FLT3 (Kd de 11 nM) et a une efficacité identique contre les formes mutées ITD et TKD des récepteurs FLT3. La midostaurine inhibe la voie de signalisation dépendante du récepteur FLT3 et induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dans les cellules leucémiques qui expriment des récepteurs avec mutation FLT3-ITD et FLT3-TKD ou qui surexpriment des récepteurs sauvages. La midostaurine inhibe aussi bien le type sauvage que la forme mutée D816V de la kinase KIT, ce qui entraîne une interférence avec la voie de signalisation KIT anormale et inhibe la prolifération et la survie des mastocytes ainsi que la libération d'histamine.
Efficacité clinique
Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
L'efficacité et la sécurité de Rydapt en association avec une chimiothérapie standard versus placebo plus chimiothérapie standard, suivi d'une monothérapie d'entretien, ont été évaluées chez 717 patients (âgés de 18 à 60 ans) dans une étude de phase III randomisée et en double aveugle. Des patients atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée chez lesquels une mutation de FLT3 a été confirmée dans le cadre de l'étude clinique ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir soit Rydapt 50 mg deux fois par jour (n = 360) soit un placebo (n = 357), de manière séquentielle en association avec une chimiothérapie standard par daunorubicine (60 mg/m2 par jour aux jours 1 à 3)/cytarabine (200 mg/m2 par jour aux jours 1 à 7) en induction et par la cytarabine à fortes doses (3 g/m2 toutes les 12 heures aux jours 1, 3, 5) en consolidation. Conformément à la répartition initiale, le traitement par Rydapt ou le placebo a été poursuivi en monothérapie d'entretien pendant un maximum de 12 cycles supplémentaires (28 jours/cycle). Les patients qui avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) n'ont plus été traités par la médication de l'étude.
De manière générale, les deux groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion.
Le taux global de greffes de CSH était de 59,4% (214/360) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 55,2% (197/357) dans le bras placebo plus chimiothérapie standard.
L'étude montre une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal, la survie globale (overall survival, OS), avec une diminution de 23% du risque de décès pour Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard et une OS médiane respectivement de 74,7 et 25,6 mois (voir tableau 10).
Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans événement (event free survival, EFS; un événement EFS est défini par la non-obtention d'une rémission complète (complete remission, CR) dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole de l'étude ou par une récidive ou le décès quelle qu'en soit la cause). L'EFS a été significativement améliorée sous Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard (HR: 0,784 [IC à 95%, de 0,662 à 0,930] P = 0,0024), et l'EFS médiane était respectivement de 8,2 et 3,0 mois (voir tableau 10).
Des analyses de sensibilité aussi bien pour l'OS que pour l'EFS, avec censure éventuelle au moment de la greffe de CSH, ont également étayé le meilleur bénéfice clinique de Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo.
Tableau 10: Efficacité de Rydapt dans la LAM

Mastocytose systémique avancée (MSA)
L'efficacité de Rydapt chez les patients atteints de mastocytose systémique agressive (MSA) ou de leucémie à mastocytes (LM), avec ou sans hémopathie clonale non mastocytaire associée (associated hematologic non-mast cell lineage disorder, AHNMD), regroupées sous le terme de MS avancée, a été évaluée dans deux études multicentriques ouvertes, à un bras (au total 142 patients).
L'étude d'homologation était une étude multicentrique de phase II à un bras, menée chez 116 patients atteints de MS avancée (étude CPKC412D2201). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité intolérable. 89 des 116 patients inclus ont été sélectionnés comme éligibles pour l'évaluation de la réponse et ont constitué la population d'évaluation du critère principal d'efficacité (primary efficacy population, PEP). La PEP n'inclut que les patients avec au moins un critère C à l'inclusion. Parmi ces patients, 73 présentaient une MSA (57 avec une AHNMD) et 16 avaient une LM (6 avec une AHNMD). L'âge médian dans la PEP était de 64 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans. Environ un tiers (36%) avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique en raison d'une MS avancée. La mutation KIT D816V a été constatée chez 82% des patients.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR). Les taux de réponse ont été étudiés sur la base des critères de Valent et de Cheson modifiés et la réponse a été évaluée par un comité directeur pour l'étude. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse, le temps jusqu'à la réponse et la survie globale. La réponse à Rydapt figure dans le tableau 11. Le temps médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (intervalle: de 0,1 à 3,7 mois). La durée médiane du suivi s'est élevée à 43 mois maximum.
Une survie globale médiane de 29 mois (IC à 95%: 20, 38) et une estimation de la probabilité de la survie globale de 75% (IC à 95%: 66, 82) après 12 mois et de 53% (43, 61) après 24 mois a été observée dans l'échantillon complet d'analyse (Full Analysis Set, FAS) (n = 116).
Tableau 11: Efficacité de Rydapt dans la mastocytose systémique avancée: population d'évaluation du critère principal d'efficacitéa

L'étude support était une étude multicentrique de phase II, ouverte, à un bras, menée chez 26 patients atteints de MS avancée (CPKC412A2213). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour. 20 (76,9%) patients avaient une MSA (17 [85%] avec une AHNMD) et 6 patients (23,1%) avaient une LM (2 [33,3%] avec une AHNMD). L'âge médian était de 64,5 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), évalué avec les critères de Valent pendant les deux premiers cycles du traitement. Dixneuf patients (73,1%; IC à 95% = [52,2; 88,4]) ont obtenu une réponse pendant les deux premiers cycles du traitement (13 MR; 6 PR). La durée médiane du suivi a été de 73 mois et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La survie globale médiane a été de 40,0 mois (les patients n'ont été suivis quant à la survie que pendant une durée maximale d'un an après l'arrêt du traitement).

Pharmacocinétique

Absorption
Chez l'être humain, l'absorption de la midostaurine est rapide après administration orale, le Tmax de la radioactivité globale ayant été observé 1 à 3 heures après l'administration de la dose. Chez des sujets sains, l'importance de l'absorption de la midostaurine (AUC) a augmenté de 22% en moyenne lorsque Rydapt a été administré avec un repas standard et de 59% en moyenne lorsqu'il a été administré avec un repas riche en graisses. Le pic de concentration de la midostaurine (Cmax) a diminué de 20% lorsqu'un repas standard a été consommé et de 27% lorsqu'un repas riche en graisses a été consommé, par rapport à la prise à jeun. Le temps jusqu'au pic de concentration a aussi été retardé lorsqu'un repas standard ou très riche en graisses a été consommé (Tmax médian = 2,5 h à 3 h). Dans les études cliniques, la midostaurine a été administrée avec un repas léger pour diminuer les événements potentiels tels que nausées et vomissements. Il est recommandé d'administrer la midostaurine aux patients avec des aliments.
Distribution
La midostaurine a une distribution tissulaire élevée avec une moyenne géométrique de Vz/F = 95,2 l. La midostaurine et ses métabolites sont distribués essentiellement dans le plasma et, dans une moindre mesure, dans les globules rouges. Des données in vitro ont montré que la midostaurine se lie à plus de 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP).
Métabolisme
La midostaurine est dégradée essentiellement par voie oxydative par le CYP3A4. Les principaux composants retrouvés dans le plasma sont la midostaurine et les deux métabolites actifs importants: CGP62221 et CGP52421, qui représentent 27,7 ± 2,7% et 37,97 ± 6,6% de l'exposition plasmatique totale.
Élimination
Les demi-vies plasmatiques terminales médianes de la midostaurine, de CGP62221 et de CGP52421 sont environ de 20,9, 32,3 et 471 heures. Les résultats d'une étude de bilan de masse chez l'être humain indiquent que l'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (78% de la dose) et qu'elle se fait essentiellement sous forme de métabolites (73% de la dose), tandis que l'élimination de la midostaurine inchangée ne représente que 3% de la dose. Seuls 4% de la dose sont retrouvés dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
De manière générale, la midostaurine et ses métabolites n'ont pas présenté de déviation majeure de la proportionnalité à la dose après une dose unique comprise entre 25 mg et 100 mg. Toutefois, l'augmentation de l'exposition après des doses multiples comprises entre 50 mg et 225 mg par jour était proportionnellement inférieure.
Après des doses orales multiples, la midostaurine a présenté une pharmacocinétique temps-dépendante avec une augmentation initiale des concentrations plasmatiques dans la première semaine (Peak Cmin), suivie d'une diminution jusqu'à l'état d'équilibre après environ 28 jours. Le mécanisme exact de la diminution de la concentration de midostaurine n'est pas élucidé, mais pourrait être dû à une auto-induction enzymatique du CYP3A4. La pharmacocinétique du métabolite CGP62221 a présenté une tendance similaire. Les concentrations de CGP52421 ont cependant augmenté d'un facteur allant jusqu'à 2,5 dans la MS avancée et allant jusqu'à 9 dans la LAM, par rapport à la midostaurine, après un mois de traitement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une étude spécifique sur l'insuffisance hépatique a évalué l'exposition systémique à la midostaurine après la prise de 50 mg deux fois par jour pendant 6 jours et après une dose unique de 50 mg le jour 7 chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh), et après la prise d'une dose unique de 50 mg chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ainsi que chez des sujets témoins ayant une fonction hépatique normale. La concentration maximale de midostaurine a été atteinte dans tous les groupes entre 2 et 3 heures après la prise de doses uniques ou multiples. Le jour 1, l'AUC0-12 et la Cmax ont été de 8130 ng·h/ml et de 1206 ng/ml chez les sujets sains. L'AUC0-12, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, a été réduite de 39% et 36%, respectivement. Le jour 7, l'AUCCtrough (exposition sous la courbe Ctrough du jour 1 au jour 7) a été de 5410 ng·h/ml chez les sujets sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, elle a été réduite de 35% et 20%, respectivement. L'AUCtau a été réduite de 28% et 20% le jour 7.
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de la Cmax et de l'AUCinf de la midostaurine a été plus faible que chez les sujets du groupe témoin (Cmax: 1360 ng/ml, AUCinf: 30 100 ng·h/ml). La Cmax et l'AUCinf de la midostaurine ont diminué en moyenne respectivement de 78% et 59% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.
Aucune augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) à la midostaurine et à ses métabolites (CGP62221 et CGP52421) n'a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère au début du traitement.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant l'emploi de la midostaurine en cas d'insuffisance rénale. Des analyses pharmacocinétiques de population (PKpop) ont été réalisées en utilisant les données des études cliniques menées chez les patients atteints de LAM (n = 180) et de MS avancée (n = 141). Sur les 321 patients inclus, 177 présentaient une insuffisance rénale préexistante légère (n = 113), modérée (n = 60) ou sévère (n = 4) (15 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). 144 patients présentaient une fonction rénale normale (ClCr> 90 ml/min) à l'inclusion. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la midostaurine n'a pas été influencée de manière significative par l'insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Patients âgés
Des analyses de modèles pharmacocinétiques pour ce groupe de patients n'ont montré aucun résultat statistiquement significatif concernant l'effet de l'âge sur la clairance de la midostaurine et de ses métabolites actifs et les modifications prévues de l'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients adultes atteints de MS avancée ou de LAM, aucun ajustement posologique de la midostaurine n'est nécessaire en raison de l'âge.
Enfants et adolescents
Il n'existe que peu de données chez les patients pédiatriques, et la sécurité et l'efficacité de Rydapt ne sont pas suffisamment connues dans ce groupe de patients. La pharmacocinétique de la midostaurine en monothérapie chez des patients pédiatriques a été évaluée dans une étude d'escalade de dose de phase I, menée chez 22 patients (âgés de 3 mois à 18 ans) atteints de LAM ou de LAL à réarrangement de MLL, et une méthode pharmacocinétique appropriée pour cette population de patients a été utilisée à cet effet. Après ajustement en fonction du poids corporel, les expositions à la midostaurine et à ses deux métabolites chez les patients pédiatriques ont été dans les marges modélisées prévues, déduites des adultes.
Sexe
Des analyses de modèles pharmacocinétiques pour ce groupe de patients n'ont montré aucun résultat statistiquement significatif concernant l'effet du sexe sur la clairance de la midostaurine et de ses métabolites actifs et les modifications prévues de l'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de la midostaurine n'est nécessaire en raison du sexe.
Race/Appartenance ethnique
Il n'existe aucune différence de profil pharmacocinétique entre les sujets caucasiens (blancs) et afro-américains (noirs). Une étude de phase I menée chez des sujets japonais sains a montré que les profils pharmacocinétiques de la midostaurine et de ses métabolites (CGP62221 et CGP52421) étaient similaires à ceux observés dans d'autres études pharmacocinétiques chez des sujets caucasiens (blancs) et afro-américains (noirs). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en raison de l'appartenance ethnique.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité et toxicité en cas de doses multiples
Des études toxicologiques pertinentes pour la sécurité indiquent qu'il est peu probable que la midostaurine altère les fonctions vitales du système nerveux central. Le risque d'allongement de l'intervalle QT associé à hERG semble faible. Dans des études à doses répétées réalisées chez le chien, une diminution de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle PQ ont été observés chez des animaux individuels après administration de doses de 10 et 30 mg/kg (sans indice de modification de la morphologie cardiaque).
Dans des études de toxicité avec des doses répétées, les organes considérés comme les principaux organes cibles de la toxicité étaient les suivants: le tractus gastro-intestinal (vomissements chez le chien et le singe, diarrhée et altération des muqueuses), les testicules (diminution de la spermatogenèse), la moelle osseuse (hypocellularité) et les organes lymphatiques (déplétion/atrophie). L'action sur la moelle osseuse et les organes lymphatiques était associée à des modifications hématologiques, une diminution du nombre de globules blancs, de lymphocytes et des paramètres érythrocytaires. Une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) a été observée de manière concordante chez le rat, le chien et le singe dans les études à long terme d'une durée > 3 mois. Aucune modification hépatique pathologique correspondante n'est apparue. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien à des doses ≥3 mg/kg. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) après 12 mois de traitement était de 1 mg/kg chez le chien et de 3 mg/kg chez le rat (correspondant à des expositions systémiques largement inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 mg et 100 mg deux fois par jour).
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, l'administration par voie orale de 10, 30 et 60 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles a entraîné une toxicité sur la reproduction. Chez les mâles, une dégénérescence et une atrophie testiculaires, une modification de la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes et une diminution du poids des organes sexuels ont été observées. Chez les femelles, une augmentation des résorptions, une diminution du taux de gestation et un plus faible nombre d'implantations et d'embryons vivants ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour. La dégénérescence et l'atrophie testiculaires ont été observées jusqu'à la dose la plus faible de 10 mg/kg/jour. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien après l'administration de doses ≥3 mg/kg/jour. Sur la base de l'AUC, des doses de 60 mg/kg/jour chez le rat et de 3 mg/kg/jour chez le chien sont 8 à 100 fois inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 ou 100 mg deux fois par jour.
Dans les études sur le développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin, des femelles gravides ont reçu pendant la période de l'organogenèse des doses orales de midostaurine de 3, 10, et 30 mg/kg/jour et de 2, 10 et 20 mg/kg/jour, respectivement. À toutes les posologies, une augmentation du nombre de résorptions tardives a été observée, ainsi qu'une diminution du poids du fœtus et une plus faible ossification du squelette chez le rat après l'administration de la dose élevée de 30 mg/kg/jour; aucune toxicité maternelle n'a été observée. Chez le lapin, une toxicité maternelle a été observée à toutes les posologies. Une mortalité des femelles, une diminution du poids du fœtus et un retard d'ossification ont été observés après l'administration de doses de 10 et 20 mg/kg/jour. Les posologies auxquelles une toxicité maternelle et fœtale a été observée dans les deux espèces animales ont correspondu à des expositions systémiques plus de 50 fois inférieures à l'exposition humaine après l'administration des doses recommandées de 50 et 100 mg deux fois par jour, sur la base de l'AUC.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, des rats ont reçu des doses orales de 5, 15 et 30 mg/kg/jour pendant la gestation et toute la période de lactation jusqu'au sevrage. Une toxicité maternelle avec des signes de dystocie et une plus petite portée a été observée après l'administration d'une dose de 30 mg/kg/jour. Un plus faible poids de naissance, une ouverture prématurée des yeux et un retard d'ouverture des oreilles, ainsi qu'un retard de développement ont été observés chez les jeunes rats (génération F1) après une exposition à la midostaurine à une dose de 30 mg/kg/jour. L'exposition systémique maternelle à 30 mg/kg/jour (sur la base de l'AUC) était inférieure à l'exposition humaine avec des doses thérapeutiques de 50 et 100 mg deux fois par jour.
Génotoxicité
Des études de génotoxicité in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'activité mutagène ou clastogène.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

66310 (Swissmedic)

Présentation

Capsules molles à 25 mg: 56, 112 [A]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG. Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Juin 2023