Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX10
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La midostaurine inhibe de multiples récepteurs tyrosine kinases, dont FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 et la protéine kinase C. Elle a une forte affinité pour FLT3 (Kd de 11 nM) et a une efficacité identique contre les formes mutées ITD et TKD des récepteurs FLT3. La midostaurine inhibe la voie de signalisation dépendante du récepteur FLT3 et induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dans les cellules leucémiques qui expriment des récepteurs avec mutation FLT3-ITD et FLT3-TKD ou qui surexpriment des récepteurs sauvages. La midostaurine inhibe aussi bien le type sauvage que la forme mutée D816V de la kinase KIT, ce qui entraîne une interférence avec la voie de signalisation KIT anormale et inhibe la prolifération et la survie des mastocytes ainsi que la libération d'histamine.
Efficacité clinique
Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
L'efficacité et la sécurité de Rydapt en association avec une chimiothérapie standard versus placebo plus chimiothérapie standard, suivi d'une monothérapie d'entretien, ont été évaluées chez 717 patients (âgés de 18 à 60 ans) dans une étude de phase III randomisée et en double aveugle. Des patients atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée chez lesquels une mutation de FLT3 a été confirmée dans le cadre de l'étude clinique ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir soit Rydapt 50 mg deux fois par jour (n = 360) soit un placebo (n = 357), de manière séquentielle en association avec une chimiothérapie standard par daunorubicine (60 mg/m2 par jour aux jours 1 à 3)/cytarabine (200 mg/m2 par jour aux jours 1 à 7) en induction et par la cytarabine à fortes doses (3 g/m2 toutes les 12 heures aux jours 1, 3, 5) en consolidation. Conformément à la répartition initiale, le traitement par Rydapt ou le placebo a été poursuivi en monothérapie d'entretien pendant un maximum de 12 cycles supplémentaires (28 jours/cycle). Les patients qui avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) n'ont plus été traités par la médication de l'étude.
De manière générale, les deux groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion.
Le taux global de greffes de CSH était de 59,4% (214/360) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 55,2% (197/357) dans le bras placebo plus chimiothérapie standard.
L'étude montre une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal, la survie globale (overall survival, OS), avec une diminution de 23% du risque de décès pour Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard et une OS médiane respectivement de 74,7 et 25,6 mois (voir tableau 10).
Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans événement (event free survival, EFS; un événement EFS est défini par la non-obtention d'une rémission complète (complete remission, CR) dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole de l'étude ou par une récidive ou le décès quelle qu'en soit la cause). L'EFS a été significativement améliorée sous Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard (HR: 0,784 [IC à 95%, de 0,662 à 0,930] P = 0,0024), et l'EFS médiane était respectivement de 8,2 et 3,0 mois (voir tableau 10).
Des analyses de sensibilité aussi bien pour l'OS que pour l'EFS, avec censure éventuelle au moment de la greffe de CSH, ont également étayé le meilleur bénéfice clinique de Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo.
Tableau 10: Efficacité de Rydapt dans la LAM

Mastocytose systémique avancée (MSA)
L'efficacité de Rydapt chez les patients atteints de mastocytose systémique agressive (MSA) ou de leucémie à mastocytes (LM), avec ou sans hémopathie clonale non mastocytaire associée (associated hematologic non-mast cell lineage disorder, AHNMD), regroupées sous le terme de MS avancée, a été évaluée dans deux études multicentriques ouvertes, à un bras (au total 142 patients).
L'étude d'homologation était une étude multicentrique de phase II à un bras, menée chez 116 patients atteints de MS avancée (étude CPKC412D2201). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité intolérable. 89 des 116 patients inclus ont été sélectionnés comme éligibles pour l'évaluation de la réponse et ont constitué la population d'évaluation du critère principal d'efficacité (primary efficacy population, PEP). La PEP n'inclut que les patients avec au moins un critère C à l'inclusion. Parmi ces patients, 73 présentaient une MSA (57 avec une AHNMD) et 16 avaient une LM (6 avec une AHNMD). L'âge médian dans la PEP était de 64 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans. Environ un tiers (36%) avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique en raison d'une MS avancée. La mutation KIT D816V a été constatée chez 82% des patients.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR). Les taux de réponse ont été étudiés sur la base des critères de Valent et de Cheson modifiés et la réponse a été évaluée par un comité directeur pour l'étude. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse, le temps jusqu'à la réponse et la survie globale. La réponse à Rydapt figure dans le tableau 11. Le temps médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (intervalle: de 0,1 à 3,7 mois). La durée médiane du suivi s'est élevée à 43 mois maximum.
Une survie globale médiane de 29 mois (IC à 95%: 20, 38) et une estimation de la probabilité de la survie globale de 75% (IC à 95%: 66, 82) après 12 mois et de 53% (43, 61) après 24 mois a été observée dans l'échantillon complet d'analyse (Full Analysis Set, FAS) (n = 116).
Tableau 11: Efficacité de Rydapt dans la mastocytose systémique avancée: population d'évaluation du critère principal d'efficacitéa

L'étude support était une étude multicentrique de phase II, ouverte, à un bras, menée chez 26 patients atteints de MS avancée (CPKC412A2213). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour. 20 (76,9%) patients avaient une MSA (17 [85%] avec une AHNMD) et 6 patients (23,1%) avaient une LM (2 [33,3%] avec une AHNMD). L'âge médian était de 64,5 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), évalué avec les critères de Valent pendant les deux premiers cycles du traitement. Dixneuf patients (73,1%; IC à 95% = [52,2; 88,4]) ont obtenu une réponse pendant les deux premiers cycles du traitement (13 MR; 6 PR). La durée médiane du suivi a été de 73 mois et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La survie globale médiane a été de 40,0 mois (les patients n'ont été suivis quant à la survie que pendant une durée maximale d'un an après l'arrêt du traitement).