Principe actif par domaine thérapeutique (schéma posologique)

Influence sur la concentration de midostaurine.
GMR (IC à 90%)
(mécanisme d'interaction possible)

Recommandation pour l'utilisation concomitante

Maladies infectieuses

Midostaurine (dose unique de 50 mg [jour 6])
Kétoconazole
(400 mg, jour 1 au jour 10)

Midostaurine
Cmax: 1,83 (1,63–2,05)
AUC0-t: 6,10 (4,96–7,51)
AUCinf: 10,42 (7,46–14,56)
(inhibition du CYP3A4)

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter la concentration sanguine de midostaurine.
Dans une étude menée chez 36 sujets sains, l'utilisation concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec une dose unique de Rydapt à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation significative de l'exposition à la midostaurine (multiplication par 1,8 de la Cmax et par 10 de l'AUCinf).
Une étude de phase 2 menée chez des patients atteints de LAM a montré que l'utilisation concomitante de l'itraconazole (N = 7), un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec la midostaurine multiplie la Cmin à l'état d'équilibre par 2,09.
Dans la phase d'induction de l'étude pivot sur la LAM (A2301), pendant laquelle 62% des patients ont reçu de la midostaurine et des inhibiteurs puissants du CYP3A4, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 a entraîné une multiplication par 1,44 de l'exposition à la midostaurine (Cmin).
D'après les données de l'étude menée en vue de l'autorisation et compte tenu de la pharmacocinétique dépendante du temps de la midostaurine (cf. «Propriétés/Effets»), la pertinence clinique de l'interaction des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'exposition à la midostaurine semble limitée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
Toutefois, la prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de midostaurine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme par exemple des antifongiques (p.ex. kétoconazole), certains virostatiques (p.ex. ritonavir), des antibiotiques de la famille des macrolides (p.ex. clarithromycine) et la néfazodone. Il conviendra d'envisager d'utiliser un médicament présentant un potentiel moins élevé d'inhibition du CYP3A4. Dans les situations où il n'existe pas de traitement de remplacement satisfaisant, les patients doivent être surveillés afin de déceler toute toxicité liée à la midostaurine.

Midostaurine (cycle 1 - 100 mg deux fois par jour les jours 1 et 2; 50 mg deux fois par jour les jours 3 à 21; 50 mg deux fois par jour les jours 22 à 28)
Itraconazole
(100 mg deux fois par jour les jours 22 à 28 du cycle 1)

Midostaurine
Cmin*: 2,09
Cmax*: 1,49
AUCtau*: 1,63
(inhibition du CYP3A4)

Midostaurine (dose unique de 50 mg [jour 9])
Rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 14 jours)

Midostaurine
Cmax: 0,27 (0,23–0,31)
AUClast: 0,06 (0,05–0,07)
AUCinf: 0,06 (0,05–0,07)
(induction du CYP3A4)

Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire les concentrations plasmatiques de midostaurine.
Dans une étude menée chez des sujets sains, l'utilisation concomitante de la rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit la Cmax de la midostaurine de 73% et son AUCinf de 96% à l'état d'équilibre après une seule dose de midostaurine. Les deux métabolites, CGP62221 et CGP52421, ont présenté un schéma similaire.
L'utilisation concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, rifampicine, millepertuis) doit être évitée.

Principe actif par domaine thérapeutique (schéma posologique)

Influence sur la concentration de médicaments utilisés simultanément
GMR (IC à 90%)
(mécanisme d'interaction possible)

Recommandation pour l'utilisation concomitante

Neurologie/Psychiatrie

Bupropion (dose unique de 75 mg)
Midostaurine (50 mg deux fois par jour)

Bupropion:
Cmax: 0,45 (0,37–0,54)
AUClast: 0,51 (0,48–0,55)
AUCinf: 0,52 (0,48–0,56)
(légère induction du CYP2B6)

Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de bupropion (substrat du CYP2B6) avec plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et l'AUClast du bupropion de 48% et 49%, respectivement, et sa Cmax de 55% comparativement à l'utilisation de bupropion seul. Ceci montre que la midostaurine est un léger inducteur du CYP2B6.
Les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP2B6 doivent être utilisés avec prudence en cas d'utilisation concomitante avec la midostaurine; leur dose doit éventuellement être ajustée de manière à obtenir une exposition optimale.

Midazolam (dose unique de 4 mg)
Midostaurine (50 mg deux fois par jour)

Midazolam
Cmax: 1,10 (0,95–1,28)
AUClast: 0,96 (0,86–1,08)
AUCinf: 0,97 (0,86–1,09)
(pas d'influence importante sur les substrats du CYP3A4. Aucune interaction cliniquement pertinente)

Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de midazolam (substrat du CYP3A) avec plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et l'AUClast du midazolam de 3% et 4%, respectivement, et a augmenté sa Cmax de 10% comparativement à l'utilisation du midazolam seul.
La midostaurine n'a pas d'effet inhibiteur ni inducteur sur les substrats du CYP3A.

Maladies des voies respiratoires

Dextrométhorphane (dose unique de 60 mg)
Midostaurine (dose unique de 100 mg)

Dextrométhorphane
Cmax: 0,716 (0,589–0,871)
AUClast: 0,872 (0,711–1,07)
AUCinf: 0,869 (0,711–1,06)
(aucun effet inhibiteur sur le CYP2D6. Aucune interaction cliniquement pertinente)

Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) avec une dose unique de midostaurine (100 mg) n'a pas entraîné d'augmentation de l'exposition au dextrométhorphane (diminution de 13% des AUC et de 28% de la Cmax) comparativement à l'utilisation de dextrométhorphane seul.
La midostaurine n'a pas d'effet inhibiteur sur le CYP2D6 et des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la midostaurine et les substrats du CYP2D6 sont improbables.

Métabolisme et endocrinologie

Pioglitazone (dose unique de 30 mg)
Midostaurine (50 mg deux fois par jour)

Pioglitazone
Cmax: 0,90 (0,78–1,03)
AUClast: 0,94 (0,87–1,00)
AUCinf: 0,94 (0,88–1,01)
(aucune interaction cliniquement pertinente)

Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de pioglitazone (substrat du CYP2C8) avec plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre n'a pas entraîné de diminution cliniquement significative de l'exposition à la pioglitazone (diminution de 6% de l'AUCinf et de l'AUClast et diminution de 10% de la Cmax) comparativement à l'utilisation de pioglitazone seule.
Des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la midostaurine et les substrats du CYP2C8 sont improbables.

Principe actif par domaine thérapeutique (schéma posologique)

Influence sur la concentration de médicaments utilisés simultanément
GMR (IC à 90%)
(mécanisme d'interaction possible)

Recommandation pour l'utilisation concomitante

Cardiologie

Rosuvastatine (dose unique de 10 mg)
Midostaurine (dose unique de 100 mg)

Rosuvastatine
Cmax: 2,01 (1,73–2,32)
AUClast: 1,48 (1,33–1,64)
AUCinf: 1,37 (1,18–1,59)
(légère inhibition de la BCRP)

Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de rosuvastatine (substrat de la BCRP) avec une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté l'AUCinf et l'AUClast de la rosuvastatine de 37% et 48%, respectivement; la Cmax a été environ deux fois plus élevée (2,01 fois) comparativement à l'utilisation de rosuvastatine seule. Cela montre que la midostaurine a un léger effet inhibiteur sur les substrats de la BCRP.
Les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du transporteur BCRP doivent être utilisés avec prudence en cas d'utilisation concomitante avec la midostaurine; leur dose doit éventuellement être ajustée de manière à obtenir une exposition optimale.

Digoxine (dose unique de 0,25 mg)
Midostaurine (dose unique de 100 mg)

Digoxine
Cmax: 1,20 (1,00–1,43)
AUClast: 1,21 (1,14–1,29)
AUCinf: 1,23 (1,16–1,31)
(aucune interaction cliniquement pertinente)

Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de digoxine (substrat de la P-gp) avec une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté l'AUCinf et l'AUClast de la digoxine de 23% et 21%, respectivement, et sa Cmax de 20%, comparativement à l'utilisation de digoxine seule. Cela montre que la midostaurine a un léger effet inhibiteur sur les substrats de la P-gp.
Des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la midostaurine et les substrats de la P-gp sont improbables.

Principe actif par domaine thérapeutique (schéma posologique)

Influence sur la concentration de médicaments utilisés simultanément
GMR (IC à 90%)
(mécanisme d'interaction possible)

Recommandation pour l'utilisation concomitante

Santé de la femme

Contraceptif oral monophasique:
éthinylestradiol (30 µg) + lévonorgestrel (150 µg)
Midostaurine (50 mg deux fois par jour)

Éthinylestradiol
Cmax: 1,26 (1,17–1,36)
AUClast: 1,10 (1,01–1,21)
AUCinf: 1,07 (0,96–1,20)
Lévonorgestrel
Cmax: 1,19 (1,10–1,30)
AUClast: 1,42 (1,31–1,53)
AUCinf: 1,29 (1,19–1,41)
(aucune interaction cliniquement pertinente)

Chez des femmes en bonne santé, il n'y a pas eu d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre des doses multiples de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre et des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. L'efficacité contraceptive de cette association ne devrait donc pas être affectée par l'utilisation concomitante de midostaurine.