Pharmacocinétique

Absorption
Chez l'être humain, l'absorption de la midostaurine est rapide après administration orale, le Tmax de la radioactivité globale ayant été observé 1 à 3 heures après l'administration de la dose. Chez des sujets sains, l'importance de l'absorption de la midostaurine (AUC) a augmenté de 22% en moyenne lorsque Rydapt a été administré avec un repas standard et de 59% en moyenne lorsqu'il a été administré avec un repas riche en graisses. Le pic de concentration de la midostaurine (Cmax) a diminué de 20% lorsqu'un repas standard a été consommé et de 27% lorsqu'un repas riche en graisses a été consommé, par rapport à la prise à jeun. Le temps jusqu'au pic de concentration a aussi été retardé lorsqu'un repas standard ou très riche en graisses a été consommé (Tmax médian = 2,5 h à 3 h). Dans les études cliniques, la midostaurine a été administrée avec un repas léger pour diminuer les événements potentiels tels que nausées et vomissements. Il est recommandé d'administrer la midostaurine aux patients avec des aliments.
Distribution
La midostaurine a une distribution tissulaire élevée avec une moyenne géométrique de Vz/F = 95,2 l. La midostaurine et ses métabolites sont distribués essentiellement dans le plasma et, dans une moindre mesure, dans les globules rouges. Des données in vitro ont montré que la midostaurine se lie à plus de 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP).
Métabolisme
La midostaurine est dégradée essentiellement par voie oxydative par le CYP3A4. Les principaux composants retrouvés dans le plasma sont la midostaurine et les deux métabolites actifs importants: CGP62221 et CGP52421, qui représentent 27,7 ± 2,7% et 37,97 ± 6,6% de l'exposition plasmatique totale.
Élimination
Les demi-vies plasmatiques terminales médianes de la midostaurine, de CGP62221 et de CGP52421 sont environ de 20,9, 32,3 et 471 heures. Les résultats d'une étude de bilan de masse chez l'être humain indiquent que l'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (78% de la dose) et qu'elle se fait essentiellement sous forme de métabolites (73% de la dose), tandis que l'élimination de la midostaurine inchangée ne représente que 3% de la dose. Seuls 4% de la dose sont retrouvés dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
De manière générale, la midostaurine et ses métabolites n'ont pas présenté de déviation majeure de la proportionnalité à la dose après une dose unique comprise entre 25 mg et 100 mg. Toutefois, l'augmentation de l'exposition après des doses multiples comprises entre 50 mg et 225 mg par jour était proportionnellement inférieure.
Après des doses orales multiples, la midostaurine a présenté une pharmacocinétique temps-dépendante avec une augmentation initiale des concentrations plasmatiques dans la première semaine (Peak Cmin), suivie d'une diminution jusqu'à l'état d'équilibre après environ 28 jours. Le mécanisme exact de la diminution de la concentration de midostaurine n'est pas élucidé, mais pourrait être dû à une auto-induction enzymatique du CYP3A4. La pharmacocinétique du métabolite CGP62221 a présenté une tendance similaire. Les concentrations de CGP52421 ont cependant augmenté d'un facteur allant jusqu'à 2,5 dans la MS avancée et allant jusqu'à 9 dans la LAM, par rapport à la midostaurine, après un mois de traitement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une étude spécifique sur l'insuffisance hépatique a évalué l'exposition systémique à la midostaurine après la prise de 50 mg deux fois par jour pendant 6 jours et après une dose unique de 50 mg le jour 7 chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh), et après la prise d'une dose unique de 50 mg chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ainsi que chez des sujets témoins ayant une fonction hépatique normale. La concentration maximale de midostaurine a été atteinte dans tous les groupes entre 2 et 3 heures après la prise de doses uniques ou multiples. Le jour 1, l'AUC0-12 et la Cmax ont été de 8130 ng·h/ml et de 1206 ng/ml chez les sujets sains. L'AUC0-12, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, a été réduite de 39% et 36%, respectivement. Le jour 7, l'AUCCtrough (exposition sous la courbe Ctrough du jour 1 au jour 7) a été de 5410 ng·h/ml chez les sujets sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, elle a été réduite de 35% et 20%, respectivement. L'AUCtau a été réduite de 28% et 20% le jour 7.
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de la Cmax et de l'AUCinf de la midostaurine a été plus faible que chez les sujets du groupe témoin (Cmax: 1360 ng/ml, AUCinf: 30 100 ng·h/ml). La Cmax et l'AUCinf de la midostaurine ont diminué en moyenne respectivement de 78% et 59% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.
Aucune augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) à la midostaurine et à ses métabolites (CGP62221 et CGP52421) n'a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère au début du traitement.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant l'emploi de la midostaurine en cas d'insuffisance rénale. Des analyses pharmacocinétiques de population (PKpop) ont été réalisées en utilisant les données des études cliniques menées chez les patients atteints de LAM (n = 180) et de MS avancée (n = 141). Sur les 321 patients inclus, 177 présentaient une insuffisance rénale préexistante légère (n = 113), modérée (n = 60) ou sévère (n = 4) (15 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). 144 patients présentaient une fonction rénale normale (ClCr> 90 ml/min) à l'inclusion. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la midostaurine n'a pas été influencée de manière significative par l'insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Patients âgés
Des analyses de modèles pharmacocinétiques pour ce groupe de patients n'ont montré aucun résultat statistiquement significatif concernant l'effet de l'âge sur la clairance de la midostaurine et de ses métabolites actifs et les modifications prévues de l'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients adultes atteints de MS avancée ou de LAM, aucun ajustement posologique de la midostaurine n'est nécessaire en raison de l'âge.
Enfants et adolescents
Il n'existe que peu de données chez les patients pédiatriques, et la sécurité et l'efficacité de Rydapt ne sont pas suffisamment connues dans ce groupe de patients. La pharmacocinétique de la midostaurine en monothérapie chez des patients pédiatriques a été évaluée dans une étude d'escalade de dose de phase I, menée chez 22 patients (âgés de 3 mois à 18 ans) atteints de LAM ou de LAL à réarrangement de MLL, et une méthode pharmacocinétique appropriée pour cette population de patients a été utilisée à cet effet. Après ajustement en fonction du poids corporel, les expositions à la midostaurine et à ses deux métabolites chez les patients pédiatriques ont été dans les marges modélisées prévues, déduites des adultes.
Sexe
Des analyses de modèles pharmacocinétiques pour ce groupe de patients n'ont montré aucun résultat statistiquement significatif concernant l'effet du sexe sur la clairance de la midostaurine et de ses métabolites actifs et les modifications prévues de l'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de la midostaurine n'est nécessaire en raison du sexe.
Race/Appartenance ethnique
Il n'existe aucune différence de profil pharmacocinétique entre les sujets caucasiens (blancs) et afro-américains (noirs). Une étude de phase I menée chez des sujets japonais sains a montré que les profils pharmacocinétiques de la midostaurine et de ses métabolites (CGP62221 et CGP52421) étaient similaires à ceux observés dans d'autres études pharmacocinétiques chez des sujets caucasiens (blancs) et afro-américains (noirs). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en raison de l'appartenance ethnique.