Données précliniques

Pharmacologie de sécurité et toxicité en cas de doses multiples
Des études toxicologiques pertinentes pour la sécurité indiquent qu'il est peu probable que la midostaurine altère les fonctions vitales du système nerveux central. Le risque d'allongement de l'intervalle QT associé à hERG semble faible. Dans des études à doses répétées réalisées chez le chien, une diminution de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle PQ ont été observés chez des animaux individuels après administration de doses de 10 et 30 mg/kg (sans indice de modification de la morphologie cardiaque).
Dans des études de toxicité avec des doses répétées, les organes considérés comme les principaux organes cibles de la toxicité étaient les suivants: le tractus gastro-intestinal (vomissements chez le chien et le singe, diarrhée et altération des muqueuses), les testicules (diminution de la spermatogenèse), la moelle osseuse (hypocellularité) et les organes lymphatiques (déplétion/atrophie). L'action sur la moelle osseuse et les organes lymphatiques était associée à des modifications hématologiques, une diminution du nombre de globules blancs, de lymphocytes et des paramètres érythrocytaires. Une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) a été observée de manière concordante chez le rat, le chien et le singe dans les études à long terme d'une durée > 3 mois. Aucune modification hépatique pathologique correspondante n'est apparue. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien à des doses ≥3 mg/kg. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) après 12 mois de traitement était de 1 mg/kg chez le chien et de 3 mg/kg chez le rat (correspondant à des expositions systémiques largement inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 mg et 100 mg deux fois par jour).
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, l'administration par voie orale de 10, 30 et 60 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles a entraîné une toxicité sur la reproduction. Chez les mâles, une dégénérescence et une atrophie testiculaires, une modification de la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes et une diminution du poids des organes sexuels ont été observées. Chez les femelles, une augmentation des résorptions, une diminution du taux de gestation et un plus faible nombre d'implantations et d'embryons vivants ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour. La dégénérescence et l'atrophie testiculaires ont été observées jusqu'à la dose la plus faible de 10 mg/kg/jour. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien après l'administration de doses ≥3 mg/kg/jour. Sur la base de l'AUC, des doses de 60 mg/kg/jour chez le rat et de 3 mg/kg/jour chez le chien sont 8 à 100 fois inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 ou 100 mg deux fois par jour.
Dans les études sur le développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin, des femelles gravides ont reçu pendant la période de l'organogenèse des doses orales de midostaurine de 3, 10, et 30 mg/kg/jour et de 2, 10 et 20 mg/kg/jour, respectivement. À toutes les posologies, une augmentation du nombre de résorptions tardives a été observée, ainsi qu'une diminution du poids du fœtus et une plus faible ossification du squelette chez le rat après l'administration de la dose élevée de 30 mg/kg/jour; aucune toxicité maternelle n'a été observée. Chez le lapin, une toxicité maternelle a été observée à toutes les posologies. Une mortalité des femelles, une diminution du poids du fœtus et un retard d'ossification ont été observés après l'administration de doses de 10 et 20 mg/kg/jour. Les posologies auxquelles une toxicité maternelle et fœtale a été observée dans les deux espèces animales ont correspondu à des expositions systémiques plus de 50 fois inférieures à l'exposition humaine après l'administration des doses recommandées de 50 et 100 mg deux fois par jour, sur la base de l'AUC.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, des rats ont reçu des doses orales de 5, 15 et 30 mg/kg/jour pendant la gestation et toute la période de lactation jusqu'au sevrage. Une toxicité maternelle avec des signes de dystocie et une plus petite portée a été observée après l'administration d'une dose de 30 mg/kg/jour. Un plus faible poids de naissance, une ouverture prématurée des yeux et un retard d'ouverture des oreilles, ainsi qu'un retard de développement ont été observés chez les jeunes rats (génération F1) après une exposition à la midostaurine à une dose de 30 mg/kg/jour. L'exposition systémique maternelle à 30 mg/kg/jour (sur la base de l'AUC) était inférieure à l'exposition humaine avec des doses thérapeutiques de 50 et 100 mg deux fois par jour.
Génotoxicité
Des études de génotoxicité in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'activité mutagène ou clastogène.