Effets indésirables

LAM – Résumé du profil de sécurité
L'évaluation de la sécurité de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez les patients atteints de LAM à FLT3 muté nouvellement diagnostiquée repose sur une étude de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo. Au total, 717 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1, afin de recevoir de manière séquentielle Rydapt ou un placebo (aux jours 8 à 21) en association avec une chimiothérapie d'induction standard (daunorubicine 60 mg/m2 aux jours 1 à 3, cytarabine 200 mg/m2 aux jours 1 à 7) et avec une chimiothérapie de consolidation (cytarabine à fortes doses de 3 g/m2 aux jours 1, 3, 5). Conformément à la répartition initiale dans les groupes, un traitement d'entretien continu par Rydapt ou un placebo a ensuite été instauré pendant jusqu'à 12 cycles de traitement (28 jours/cycle). Au total, la durée médiane de l'exposition a été de 42 jours (intervalle de 2 à 576 jours) pour les patients inclus dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 34 jours (intervalle de 1 à 465 jours) pour les patients inclus dans le bras placebo + chimiothérapie standard. Pour les 205 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras placebo) ayant reçu un traitement d'entretien, la durée médiane de l'exposition pendant le traitement d'entretien dans les deux bras a été de 11 mois (de 16 à 520 jours pour les patients du bras recevant Rydapt et de 22 à 381 jours dans le bras recevant le placebo).
Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents (EIM, incidence ≥30%) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard ont été: neutropénie fébrile, nausées, dermatite exfoliative, vomissements, céphalées, pétéchies et pyrexie. Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥10%) ont été: neutropénie fébrile, lymphopénie, infections liées à des dispositifs médicaux, dermatite exfoliative et nausées.
Des événements indésirables (EI) sévères sont survenus chez 32,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 30,1% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. L'EI sévère le plus fréquent chez les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard était une neutropénie fébrile (16,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (15,9%).
Le traitement a été arrêté chez 9,2% des patients du bras Rydapt versus 6,2% des patients du bras placebo en raison d'un quelconque événement indésirable. L'événement indésirable de grade 3/4 qui a entraîné le plus fréquemment un arrêt du traitement dans le bras Rydapt a été la dermatite exfoliative (1,2%).
Des décès sont survenus chez 4,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 6,3% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. La cause la plus fréquente de décès dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard a été un sepsis (1,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (1,8%).
Les effets indésirables médicamenteux observés dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3 sont répertoriés dans le tableau 8. Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, > 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
Tableau 8 Effets indésirables médicamenteux rapportés dans l'étude clinique sur la LAM

Profil de sécurité pendant la phase de traitement d'entretien
Le tableau 8 montre la fréquence des EIM pendant toute la durée de l'étude. Si par contre on évalue séparément la phase de traitement d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo), on observe une différence concernant le type et le grade de sévérité des EIM. Dans l'ensemble, la fréquence des EIM était généralement plus faible pendant la phase de traitement d'entretien. Les effets indésirables médicamenteux observés pendant la phase de traitement d'entretien avec une différence d'au moins ≥5% entre le bras Rydapt et le bras placebo étaient: nausées (46,4% vs 17,9%), hyperglycémie (20,2% vs 12,5%), vomissements (19% vs 5,4%) et lymphopénie (16,7% vs 8,9%).
Les anomalies hématologiques les plus fréquemment rapportées sont survenues pendant la phase d'induction et la phase de consolidation lorsque les patients ont reçu Rydapt ou le placebo en association avec la chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportées chez les patients pendant la phase de traitement d'entretien par Rydapt étaient une diminution du nombre absolu de neutrophiles (20,8% vs 18,9%) et une leucopénie (7,5% vs 5,9%).
Dans l'ensemble, les EIM rapportés pendant la phase de traitement d'entretien étaient d'intensité légère à modérée et n'ont conduit à un arrêt du traitement que dans de très rares cas (1,2% dans le bras Rydapt et 0% dans le bras placebo).
Description d'effets secondaires sélectionnés
Affections gastro-intestinales
Chez les patients atteints de LAM, de minimes nausées et vomissements ont été observés pendant la phase de traitement d'entretien. Ces événements ont pu être traités correctement par des médicaments prophylactiques de soutien et n'ont conduit à un arrêt du traitement que chez 2 patients, un dans chaque groupe de traitement.
MS avancée – Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez les patients atteints de MS avancée a été évaluée chez 142 patients dans deux études multicentriques, ouvertes, à un bras. La durée médiane de l'exposition à Rydapt était de 11,4 mois (intervalle: de 0 à 81 mois).
Les EIM les plus fréquents (fréquence ≥30%) étaient: nausées, vomissements, diarrhée, œdème périphérique et fatigue. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (fréquence ≥6%) étaient: fatigue, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile et diarrhée. Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥30%) étaient: augmentation du taux de glucose, augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la lipase, augmentation de l'ASAT et augmentation de l'ALAT; les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥25%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes et une diminution du nombre absolu de neutrophiles. Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes (fréquence ≥10%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes, une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une augmentation des taux de glucose et de lipase.
Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) liées à des EIM ont été effectuées chez 31% des patients. Les EIM les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose (fréquence ≥5%) ont été des nausées et des vomissements.
Des effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement sont survenus chez 23,9% des patients. Les événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné un arrêt ont touché le tractus gastro-intestinal (5,6%).
Des décès ont été observés chez 18,3% des patients. Les causes les plus fréquentes de décès étaient la progression de la maladie et un sepsis.
Les effets indésirables reposant sur les données regroupées de deux études menées chez des patients atteints de MS avancée sont énumérés dans le tableau 9. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, > 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
Tableau 9: Effets indésirables médicamenteux provenant d'études menées chez des patients atteints de MS avancée

Description d'effets secondaires sélectionnés
Affections gastro-intestinales
Dans la population de patients incluse dans les études sur la MS avancée, un ajustement posologique ou un arrêt du traitement ont été réalisés chez 17 (12%) patients en raison de nausées, chez 13 (9,2%) patients en raison de vomissements et chez 7 (4,9%) patients en raison d'une diarrhée. Le nombre d'arrêts du traitement a été faible, avec 2 (1,4%) patients en raison de nausées, 3 (2,1%) patients en raison de vomissements et 1 (0,7%) patient en raison d'une diarrhée. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement et ont été bien maîtrisés par des médicaments prophylactiques de soutien.
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement du QT a été évalué dans une étude spécifique sur le QT, menée chez 192 sujets sains, puis dans une étude de phase 2 menée chez 116 patients atteints de MSA. Aucun allongement cliniquement significatif du QT dû à la midostaurine ou au CGP62221 n'a été observé.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Dans une étude de phase II, la midostaurine en association avec une chimiothérapie a été examinée auprès de patients pédiatriques atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation sur le gène FLT3. Parmi les trois patients atteints d'une LAM avec mutation sur le gène FLT3 intégrés dans l'étude, deux patients (âgés de 10 et 14 ans) ont présenté une toxicité limitant la dose (TLD) après le deuxième cycle d'induction avec la midostaurine (30 mg/m² deux fois par jour) en association avec une chimiothérapie (cytarabine 2 g/m²/jour, jours 1 à 5; fludarabine 30 mg/m²/jour, jours 1 à 5 et idarubicine 12 mg/m²/jour, jours 2, 4 et 6). Les deux patients ont présenté une phase nettement prolongée de récupération hématologique (à savoir, une thrombopénie de grade 4 prolongée, qui a duré 44 jours chez le premier patient et 51 jours chez le deuxième patient, et une neutropénie de grade 4, qui a duré 46 jours chez le deuxième patient). Au cours du premier cycle d'induction, les deux patients ont reçu de la midostaurine en association avec la cytarabine, l'étoposide et l'idarubicine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.