Composition

Principe actif
Névirapine (anhydre) 400 mg.
Excipients
Cellulose microcristalline, povidone, macrogol 7'000'000, macrogol 900'000, silice colloïdale anhydre, stearate de magnésium.

Indications/Possibilités d’emploi

Nevirapin-Mepha est indiqué, en association à au moins deux médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes et adolescents à partir de 16 ans infectés par le VIH-1, lorsque d'autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés.
Sur la base de données d'études contrôlées et non contrôlées, au cours desquelles des cas d'hépatotoxicité sévère et ayant menacé le pronostic vital ont été observés, un traitement par Nevirapin-Mepha ne doit pas être initié chez les femmes avec un taux de CD4> 250 cellules/mm3 ou chez les hommes avec un taux de CD4> 400 cellules/mm3 ou uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque

Posologie/Mode d’emploi

Nevirapin-Mepha doit être administré uniquement sous surveillance d'un spécialiste expérimenté dans les traitements antiviraux.
Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions hépatiques et cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital. Les moments optimaux pour effectuer ces contrôles n'ont pas été établis. Certains experts recommandent plus d'un examen clinique par mois (p.ex. après 2, 4, 6, 8, 12 semaines) et, en particulier, une détermination des valeurs de la fonction hépatique avant le début du traitement ainsi que peu avant et deux semaines après augmentation des doses de névirapine. Après les 18 premières semaines, des contrôles réguliers devront encore avoir lieu, et dans tous les cas si un patient développe des signes ou symptômes qui suggèrent une hépatite et/ou une hypersensibilité. En cas d'augmentation des enzymes hépatiques: voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions». La posologie plus faible des 14 premiers jours (phase initiale) peut réduire le risque de survenue d'une éruption cutanée et doit être strictement respectée.
Adultes et adolescents à partir de 16 ans
Au cours de la phase dite initiale de 14 jours, la dose est de 200 mg de névirapine par jour (disponible sous un autre nom commercial). Ensuite, la dose est de 200 mg deux fois par jour.
Patients actuellement traités par une dose biquotidienne de 200 mg de névirapine en comprimés
Les patients ayant déjà reçu 200 mg de névirapine deux fois par jour en association à d'autres agents antirétroviraux et ayant atteint une suppression virologique soutenue sous ce schéma thérapeutique peuvent passer à Nevirapin-Mepha comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, en association à d'autres agents antirétroviraux. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire d'instaurer une phase d'initiation avec 200 mg de névirapine une fois par jour.
Les comprimés à libération prolongée Nevirapin-Mepha ne doivent pas être cassés ni croqués. Nevirapin-Mepha comprimés et Nevirapin-Mepha comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture.
Nevirapin-Mepha est administré en association à au moins 2 autres agents antirétroviraux, avec lesquels le patient n'avait pas encore été traité. L'information professionnelle respective de ces autres agents antirétroviraux doit être considérée.
Il convient de convaincre les patients de la nécessité de prendre Nevirapin-Mepha quotidiennement, comme prescrit. Lorsqu'une dose a été oubliée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante, mais prendre la dose suivante dès que possible. Afin d'éviter l'émergence de souches virales résistantes, Nevirapin-Mepha doit toujours être utilisé en association à d'autres agents antirétroviraux avec lesquels le patient n'avait pas encore été traité. Pour d'autres recommandations concernant le traitement en association, voir sous «Interactions».
Remarques particulières
En cas de survenue d'une éruption cutanée grave et/ou d'une hépatite manifeste ou de symptômes cutanés et/ou hépatiques légers, associés à des symptômes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, myalgies, arthralgies, œdèmes ou sentiment de malaise général, la névapirine doit être arrêtée définitivement. En cas de symptômes cutanés légers survenant pendant la phase initiale de 14 jours, avec des doses faibles de 200 mg/jour, la posologie ne doit être augmentée qu'après la guérison de ces symptômes. L'apparition isolée d'une éruption cutanée doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. Un schéma thérapeutique antirétroviral de substitution sans névirapine doit alors être recherché.
Interruption du traitement
Si le traitement par Nevirapin-Mepha a été interrompu pendant plus de 7 jours pour une raison quelconque, il doit être réinstauré avec une phase initiale à faible dose de 14 jours avec 200 mg de névirapine, avant de pouvoir augmenter la posologie à la dose d'entretien de 400 mg/jour.
Instructions posologiques particulières
Enfants: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Nevirapin-Mepha n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

Contre-indications

Nevirapin-Mepha est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs d'hypersensibilité à l'un des composants de ce médicament.
Nevirapin-Mepha ne doit pas être réadministré aux patients chez lesquels le traitement avait été interrompu à la suite d'une éruption cutanée sévère, d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d'hypersensibilité ou de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine. Voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables» pour une définition plus précise.
Patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Nevirapin-Mepha ne doit pas être administré chez les patients en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ou en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale avant l'initiation du traitement avant stabilisation de ces valeurs à des taux inférieurs à 5 fois la valeur maximale normale.
Nevirapin-Mepha ne doit pas être réadministré à des patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par Nevirapin-Mepha, des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale, et chez lesquels des valeurs fonctionnelles hépatiques anormales sont réapparues très rapidement lors de la réadministration de Nevirapin-Mepha (voir également «Mises en garde et précautions»).
Sur la base des données pharmacocinétiques disponibles, l'administration concomitante de rifampicine et de Nevirapin-Mepha n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être prises en même temps que Nevirapin-Mepha du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (voir «Interactions»).
L'utilisation du médicament est contre-indiquée en cas d'intolérance héréditaire rare incompatible avec un excipient (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Informations générales visant à réduire les risques
Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions cutanées sévères (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) mettant en jeu le pronostic vital et d'hépatite sévère ou de défaillance hépatique. Le risque d'apparition de tels évènements est plus important au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalles réguliers.
Les femmes et les patients n'ayant pas reçu de prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 plus élevées (> 250/mm3 pour les femmes adultes et > 400/mm3 pour les hommes adultes) ainsi que les patients ayant reçu un prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 élevées (si la présence d'ARN VIH-1 est avérée dans le plasma, c'est-à-dire une concentration ≥50 copies/ml) ont un risque accru d'effets indésirables hépatiques au début de la thérapie avec Nevirapin-Mepha.
En particulier, les femmes avec des valeurs de CD4> 250 cellules/mm3, y compris les femmes enceintes, ont un risque nettement supérieur (jusqu'à 12 fois plus élevé dans les études cliniques) d'effets indésirables hépatiques symptomatiques, le plus souvent associés à des réactions cutanées, par rapport aux femmes avec des valeurs de CD4 faibles. Dans certains cas, ceux-ci sont susceptibles de progresser, même après l'arrêt du traitement par la névirapine. Des cas isolés d'évolution fatale sont aussi survenus. Un risque accru a également été observé chez les hommes présentant un taux de CD4> 400 cellules/mm3 par rapport à ceux ayant un taux de CD4< 400 cellules/mm3 (6,3 % vs jusqu'à 1,2 % chez les hommes avec un taux de CD4< 400 cellules/mm3). Les patients présentant des signes ou des symptômes d'hépatite, des réactions cutanées sévères ou des réactions d'hypersensibilité, doivent arrêter la prise de Nevirapin-Mepha et doivent immédiatement être examinés médicalement. Le traitement par Nevirapin-Mepha ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d'hypersensibilité.
Par ailleurs, la posologie doit être strictement respectée, en particulier le plus faible dosage au cours de la période initiale de 14 jours (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions cutanées et d'hypersensibilité
Des réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital, y compris des évolutions fatales, sont principalement survenues au cours des 6 premières semaines de traitement avec névirapine. Ces réactions comprenaient des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les 18 premières semaines de traitement, notamment sur la possible survenue d'une éruption cutanée isolée.
L'administration de Nevirapin-Mepha doit être définitivement arrêtée chez tous les patients ayant présenté une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris un syndrome de Stevens-Johnson, ou une nécrolyse épidermique toxique. Nevirapin-Mepha doit également être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale).
De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.
Lors d'une étude clinique, l'administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement avec 200 mg de névirapine) a été accompagnée de réactions cutanées dont l'incidence et la sévérité étaient renforcées. L'administration de prednisone ou d'autres glucocorticoïdes destinée à éviter l'apparition d'éruptions cutanées liées au Nevirapin-Mepha n'est donc pas recommandée.
En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours avec 200 mg de névirpaine, la dose journalière de névirpaine ne doit être augmentée qu'après guérison complète de l'éruption cutanée. En cas d'interruption du traitement: voir «Posologie/Mode d'emploi». Les valeurs hépatiques ASAT et ALAT doivent être contrôlées chez les patients présentant une éruption cutanée susceptible d'être liée au traitement par Nevirapin-Mepha. En cas d'augmentation modérée à sévère de ces valeurs (ASAT ou ALAT > 5 fois la valeur maximale normale), le traitement par Nevirapin-Mepha doit être définitivement arrêté. L'utilisation de la névirapine à des doses supérieures à celles recommandées peut augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées.
Ceci est également valable en cas de délai prolongé entre l'apparition des premiers symptômes et la consultation du médecin traitant, ainsi que lors du non-respect des instructions posologiques de la période initiale. Il semblerait que les femmes présentent un risque plus élevé que les hommes de développer une éruption cutanée, indépendamment de la composition du traitement (avec ou sans névirapine).
Information importante destinée aux patients
L'attention des patients doit être attirée sur le fait que les éruptions cutanées constituent les principales réactions toxiques de Nevirapin-Mepha et qu'elles peuvent survenir plus particulièrement au cours des 6 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin traitant lors de la survenue de toute éruption cutanée.
Les patients présentant une résistance génotypique ou phénotypique à la névirapine ne doivent pas recevoir un traitement par Nevirapin-Mepha.
Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la phase initiale de 2 semaines, le passage à une administration deux fois par jour ne peut avoir lieu qu'après guérison totale de l'éruption cutanée.
Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. Un schéma thérapeutique de substitution antirétroviral sans névirapine doit alors être recherché.
Tout patient atteint d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée s'accompagnant de signes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires ou malaise général, doit arrêter le traitement et consulter son médecin.
Le traitement avec Nevirapin-Mepha ne doit pas être réadministré à ces patients.
Atteintes hépatiques
Des toxicités hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par névirapine, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement par Nevirapin-Mepha sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients. Le risque de complications hépatiques est le plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. La surveillance doit cependant être maintenue pendant toute la durée du traitement. De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.
Le sexe féminin, un taux élevé de CD4+ lors de l'initiation du traitement par névirapine chez les patients sans prétraitement ainsi qu'un taux élevé de CD4 combiné à la présence avérée d'ARN VIH-1 dans le plasma sont des facteurs liés à l'accroissement du risque de réactions hépatiques indésirables.
Au cours d'une étude rétrospective, les femmes, y compris les femmes enceintes, ayant des taux de CD4> 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques comparé aux femmes ayant des taux de CD4< 250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %).
De même, les hommes avec des taux de CD4> 400 cellules/mm3 avaient un risque plus élevé par rapport aux hommes avec des taux de CD4< 400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 % chez les hommes avec des taux de CD4< 400 cellules/mm3).
Une hépatotoxicité sévère (dont un cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation du foie) est également survenue chez des personnes non infectées par le VIH et ayant reçu de multiples doses de névirapine en prophylaxie post-expositionnelle (une indication non reconnue).
Surveillance des paramètres de la fonction hépatique
Des taux d'ASAT ou d'ALAT élevés (> 2,5 x la valeur maximale normale) et/ou une infection par l'hépatite B ou C préexistante avant l'instauration d'un traitement antirétroviral contenant de la névirapine, sont généralement associés à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques.
Des fonctions hépatiques anormales ont été observées avec Nevirapin-Mepha, dont quelques-unes déjà dans les premières semaines de traitement. Des augmentations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont souvent été décrites et ne sont pas nécessairement une contre-indication pour Nevirapin-Mepha. Des augmentations asymptomatiques des gamma-GT ne sont pas une contre-indication à la poursuite du traitement.
Avant le début et pendant les 18 premières semaines de traitement, une surveillance intensive des fonctions hépatiques doit être réalisée. La fréquence des contrôles doit ensuite être adaptée à l'état du patient et répétée périodiquement, et en tout cas si le patient présente des signes ou des symptômes évoquant une hépatite et/ou une hypersensibilité.
Il n'est pas nécessaire de modifier le schéma de surveillance des patients qui ont déjà été traités par une dose biquotidienne de 200 mg de névirapine et qui sont passés à une dose uniquotidienne de Nevirapin-Mepha comprimés à libération prolongée.
ASAT ou ALAT > 5 fois la normale
Avant le traitement par la névirapine: le traitement ne doit être instauré qu'une fois les valeurs d'ASAT/ALAT stabilisées au-dessous de 5 fois la valeur normale.
Au cours du traitement par la névirapine: le traitement par Nevirapin-Mepha doit être immédiatement interrompu si les valeurs d'ASAT ou d'ALAT dépassent des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale. La reprise du traitement par la névirapine peut être envisagée, au cas par cas, en cas de retour aux valeurs initiales des paramètres hépatiques et en l'absence de signes cliniques ou de symptômes d'hépatite ainsi que d'autres signes suggérant une atteinte des organes.
Le traitement par névirapine doit être repris avec des contrôles cliniques et des analyses de laboratoire plus fréquents et avec une posologie initiale de 200 mg par jour (disponible sous un autre nom commercial) pendant les 14 premiers jours (voir «Posologie/Mode d'emploi, Interruption du traitement»); une dose de 400 mg par jour (un comprimé de Nevirapin-Mepha comprimés à libération prolongée) peut être administrée ensuite.
Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent rapidement, Nevirapin-Mepha doit être définitivement arrêté et ne doit plus jamais être réadministré.
ASAT ou ALAT > 2,5 fois la normale
Lorsque de telles valeurs apparaissent avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. Les médecins et les patients doivent être particulièrement attentifs aux signes ou manifestations précoces d'une hépatite tels que manque d'appétit, nausées, ictère, bilirubinurie, selles acholiques, grossissement ou sensibilité du foie. Les patients doivent être avisés de consulter leur médecin en cas de survenue de ces symptômes.
En cas de manifestations cliniques d'hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère accompagnés d'anomalies modérées à sévères des paramètres biologiques hépatiques (à l'exception des gamma-GT), névirapine doit être définitivement arrêté et ne jamais être réadministré.
Information importante destinée aux patients
Les patients doivent être informés du fait que les réactions hépatiques constituent des réactions toxiques importantes de Nevirapin-Mepha et que, pour cette raison, une surveillance étroite est nécessaire pendant les 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés qu'ils doivent arrêter le Nevirapin-Mepha et immédiatement consulter leur médecin pour des investigations complémentaires (y compris tests de la fonction hépatique) si des symptômes évocateurs d'une hépatite apparaissent (tels qu'une anorexie, des nausées, un ictère, des urines foncées, des selles décolorées, une sensibilité dans la région du foie).
En cas de transaminases élevées et de poursuite du traitement, le patient doit de nouveau être informé sur la conduite à tenir lors de l'apparition de réactions cutanées ou d'hypersensibilité (voir ci-dessus).
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme étant multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été notamment rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il faut conseiller aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement.
Syndrome inflammatoire de la reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont classiquement été observées au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis. Des affections auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow) ont également été rapportées. Le délai de survenue de ces affections auto-immunes est cependant variable, elles peuvent également survenir de nombreux mois après le début du traitement. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Autres mises en garde
Les patients doivent être suivis par des médecins expérimentés dans le domaine du VIH afin de déceler à temps des infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection au VIH. Les effets à long terme de névirapine ne sont pas encore connus à ce jour. Il n'a pas pu être montré si le risque de transmission du VIH est réduit sous névirapine.
Nevirapin-Mepha est métabolisé en grande partie dans le foie, les métabolites de la névirapine sont éliminés principalement par les reins. Les résultats pharmacocinétiques évoquent la prudence lors de l'administration de Nevirapin-Mepha à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). Nevirapin-Mepha ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Nevirapin-Mepha comprimés à libération prolongée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Chez les patients avec une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, le traitement par la névirapine doit être complété par 200 mg de névirapine supplémentaires après chaque dialyse. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent que ceci compense les effets de la dialyse sur la clairance de névirapine. Les patients avec une CLcreat ≥20 ml/min ne nécessitent pas d'ajustement des doses de Nevirapin-Mepha (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Nevirapin-Mepha comprimés à libération prolongée chez des patients présentant une insuffisance rénale.
L'administration d'extraits de millepertuis est déconseillée pendant le traitement par Nevirapin-Mepha (voir «Contre-indications»). Il faut également prendre en considération d'autres interactions (voir «Interactions»).
Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
La prise d'une contraception hormonale autre que l'acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) est déconseillée aux patientes traitées par Nevirapin-Mepha en tant que moyen de contraception unique.
La névirapine peut diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments (voir «Interactions»). Pour cette raison, et afin de réduire le risque de transmission du VIH, un moyen de contraception mécanique est recommandé (p.ex. préservatif masculin). Lorsqu'un traitement hormonal postménopausique est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par Nevirapin-Mepha.
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.
Mise en garde en cas d'administration concomitante d'autres médicaments (voir chapitre «Interactions» pour des informations détaillées)
Nevirapin-Mepha peut modifier les taux plasmatiques d'autres médicaments et d'autres médicaments peuvent modifier le taux de Nevirapin-Mepha. L'association de Nevirapin-Mepha n'est pas recommandée avec les médicaments suivants: éfavirenz, rifampicine, kétoconazole, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (associé au cobicistat), millepertuis; lorsque non co-administré avec le ritonavir faiblement dosé: fosamprénavir, saquinavir, atazanavir.
Occasionnellement, les excipients des comprimés prolongée de Nevirapin-Mepha sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.

Interactions

Les données suivantes se rapportent à l'utilisation de névirapine comprimés, mais devraient concerner toutes les formes pharmaceutiques.
La névirapine est un inducteur des cytochromes P450 hépatiques (CYP3A, CYP2B). Une co-administration avec d'autres médicaments fortement métabolisés par les CYP3A ou CYP2B peut donc induire une diminution de leurs concentrations plasmatiques (voir «Pharmacocinétique»). Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires lorsqu'un traitement avec la névirapine est initié chez un patient déjà traité par des médicaments métabolisés par les CYP3A ou CYP2B.
L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les antacides ou les médicaments contenant un tampon alcalin.
La plupart des données d'interaction sont indiquées en pourcentage de changement (moyennes géométriques) avec un intervalle de confiance de 95 % (IC à 95 %).

§ = Cmin en dessous du seuil de détection de l'étude
↑ = augmenté, ↓ = diminué, ↔ = Pas d'effet
a données correspondant aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (IC à 90 %)
Autres informations
Des études in vitro menées sur microsomes hépatiques humains ont pu montrer que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence de la dapsone, rifabutine, rifampicine ni du triméthoprime-sulfaméthoxazole. Le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites. Aucune étude clinique n'a été réalisée.
L'administration concomitante de névirapine et d'elvitégravir en combinaison au cobicistat ainsi que de névirapine et de NNRTI n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions»).
Aucune étude d'interactions avec la névirapine n'a été réalisée pour les médicaments suivants, mais étant donné qu'ils n'ont aucune influence sur le CYP3A4 et ne sont pas métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4, aucune modification pertinente des paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n'est attendue: emtricitabine, abacavir, interférons (interférons pégylés alfa 2a et alfa 2b), entécavir, telbivudine.
La préparation doit être utilisée avec prudence au cours de la grossesse.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données du registre américain Antiretroviral Pregnancy Registry chez des femmes enceintes (1171 et 1529 expositions à la névirapine au cours du premier et du deuxième/troisième trimestre) de juin 2021 n'ont pas montré une augmentation du taux de malformations ni une toxicité fœtale ou néonatale. Cependant, aucune étude contrôlée suffisante n'est disponible concernant le traitement de l'infection par le VIH-1 chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction. Le médicament doit être utilisé avec prudence au cours de la grossesse.
Chez des femmes infectées par le VIH-1 en cours d'accouchement, la demi-vie de la névirapine après administration unique d'une dose orale de 200 mg est prolongée (60-70 h) et la clairance orale varie de manière importante (2,1 ± 1,5 L/h selon le stress physiologique au cours de l'accouchement). Les résultats d'une étude pharmacocinétique menée chez 10 femmes enceintes infectées par le VIH-1 et recevant une dose orale unique de 100 ou 200 mg de névirapine 5,8 heures (médiane) avant la naissance de l'enfant montrent que la névirapine franchit la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Lors de la décision thérapeutique, il faut tenir compte du fait qu'une toxicité hépatique est plus fréquente chez les femmes (voir le chapitre «Mises en garde et précautions»).
Les données disponibles sont insuffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité, tel qu'observé chez les femmes ayant subi un prétraitement antirétroviral, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1<50 copies/ml) et un taux de CD4+ >250 cellules/mm3 au début du traitement par névirapine, s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient quantitativement sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.
Allaitement
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par Nevirapin-Mepha.
Fertilité
On ne dispose pas de données concernant la fertilité chez l'être humain.
Des études de toxicité sur la reproduction ont montré une altération de la fertilité chez le rat (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Les patients doivent toutefois être informés que des effets indésirables comme une fatigue peuvent survenir pendant le traitement avec Nevirapin-Mepha. La prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Les activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines doivent être évitées en cas de fatigue.

Effets indésirables

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus souvent décrits et imputés au traitement par névirapine ont été des cas d'éruption cutanée (voir ci-dessous), de nausées, de fatigue, de fièvre, de céphalées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, de myalgies et d'élévation des paramètres hépatiques.
L'expérience acquise depuis la mise sur le marché montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, les cas graves d'hépatite/insuffisance hépatique et les réactions d'hypersensibilité (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et insuffisance rénale aiguë).
Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir également «Mises en garde et précautions»).
Peau et tissu sous-cutané
Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Celles-ci ont été observées lors des études cliniques contrôlées chez 13,6 % des patients ayant reçu de la névirapine en association à d'autres antirétroviraux. Lors de ces études cliniques, des éruptions cutanées ont été constatées chez 24 % des patients traités par névirapine contre 15 % dans les groupes témoins. Des éruptions cutanées graves ou menaçant le pronostic vital sont survenues chez 1,7 % des patients traités par névirapine et 0,2 % dans les groupes témoins.
Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculo-papuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des réactions allergiques telles que réaction anaphylactique, angioœdème et urticaire ont été rapportées. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de manifestation d'hypersensibilité caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi qu'une ou plusieurs manifestations suivantes: modifications de la formule sanguine (éosinophilie, granulocytopénie) ou atteintes viscérales (hépatite, atteinte rénale). Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et des réactions d'hypersensibilité fatals ont été rapportés.
La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement et ont parfois nécessité une hospitalisation et, dans un cas, une prise en charge chirurgicale.
Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients n'ayant jamais été sous traitement antirétroviral (naïfs d'ARV) ont reçu une posologie initiale de névirapine 200 mg une fois par jour pendant 14 jours (n = 1068). Ils ont ensuite été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg deux fois par jour, soit névirapine 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond.
Les données sur la sécurité du traitement ont pris en compte toutes les visites des patients jusqu'au jour où le dernier patient a terminé la 144e semaine de l'étude. Les données sur la sécurité issues de la phase ouverte après la semaine 144 (à laquelle des patients des deux groupes de traitement ont pu être admis à la fin de la phase aveugle) sont également comprises.
Une éruption cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital associée au traitement par névirapine est survenue chez 1,4 % des patients pendant la phase d'initiation par névirapine. Pendant la phase de randomisation, une éruption cutanée sévère est survenue chez 1,4 % ou 0,2 % des patients traités par névirapine comprimés et névirapine comprimés à libération prolongée. Aucune éruption cutanée engageant le pronostic vital (degré 4) mise en rapport avec le traitement par névirapine ne s'est produite pendant la phase de randomisation.
Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours de cette étude; à l'exception d'un cas, ils sont tous survenus dans les 30 premiers jours du traitement par névirapine.
Au cours de l'étude 1100.1526 (TRANxITION), des patients traités par névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés pour recevoir soit névirapine comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour (n = 295), soit poursuivre le même schéma que précédemment par névirapine comprimés (n = 148). Lors de cette étude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n'a été observée dans aucun des groupes.
Foie et voies biliaires
Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment avec névirapine comprimés sont des augmentations des paramètres hépatiques (ASAT, ALAT, gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines), dès la première semaine de traitement dans certains cas. Il s'agit dans la plupart des cas d'élévations asymptomatiques des gamma-GT. Des cas d'hépatite (isolée ou en association à des éruptions cutanées et/ou des symptômes généraux supplémentaires), d'ictère et des cas d'hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante, ont également été rapportés. Au cours d'une étude clinique, le risque de manifestation hépatique était pratiquement doublé chez les patients traités avec névirapine comprimés pendant un an par rapport au groupe témoin.
Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ont reçu une dose initiale de névirapine comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours, avant d'être randomisés pour recevoir soit névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour, soit névirapine comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. Un critère d'inclusion était un taux de CD4 inférieur à 250 cellules/mm3 (femmes) ou inférieur à 400 cellules/mm3 (hommes). L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 0,5 % au cours de la phase d'initiation. Après la phase d'initiation, l'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 2,4 % chez les patients sous névirapine comprimés, et de 1,6 % sous névirapine comprimés à libération prolongée. L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était comparable chez les hommes et chez les femmes.
Les valeurs élevées d'ASAT ou ALAT et/ou une hépatite B et/ou C séropositive étaient associées à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques (patients traités avec névirapine comprimés ou par placebo). Le risque de manifestation hépatique était de moins de 2 % chez les patients séronégatifs pour l'hépatite B et/ou C après un an de traitement par névirapine comprimés. Une surveillance étroite pendant les 18 premières semaines de traitement, puis régulière, est fortement recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas d'élévation des paramètres hépatiques: voir les recommandations précises dans «Mises en garde et précautions».
De rares cas de syndromes de défaillance hépatique et/ou rénale, d'anémie, neutropénie ou arthralgie ont été rapportés. Des cas isolés d'agranulocytose ont été observés. Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10 000), très rare (<1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: granulocytopénie.
Occasionnels: anémie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Occasionnels: réaction anaphylactique.
Rares: réaction au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: hépatite (y compris atteintes hépatiques sévères et menaçant le pronostic vital).
Occasionnels: ictère.
Rares: hépatite fulminante (avec issue fatale possible).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (12,51 %).
Occasionnels: urticaire, angioœdème, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (avec issue fatale possible).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnels: arthralgie, myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, fièvre.
Investigations
Fréquents: élévation des paramètres hépatiques (alaninaminotransférase; aspartate aminotransférase, gamma-glutamyltransférase).
Occasionnels: élévation de la tension artérielle, diminution du taux de phosphore dans le sang.
Les événements suivants ont été observés lors de l'association avec d'autres agents antirétroviraux: hypertriglycéridémie, thrombocytopénie, pancréatite et neuropathie périphérique. La causalité avec le traitement par névirapine est inconnue.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence est inconnue (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun antidote n'est connu en cas de surdosage de Nevirapin-Mepha. Des cas de surdosage des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu'à 15 jours ont été rapportés avec névirapine. Des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids ont été observés. Tous les symptômes ont régressé à l'arrêt du traitement.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AG01
Mécanisme d'action
La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine se lie directement à la transcriptase inverse (TI) au niveau du site catalytique de l'enzyme et bloque les activités des polymérases ARN et ADN-dépendantes. La névirapine n'entre pas en compétition avec la matrice génétique d'ARN ou les nucléosides triphosphates (aucune inhibition compétitive). La névirapine n'inhibe pas la transcriptase inverse du VIH-2 et les ADN-polymérases des eucaryotes (par exemple ADN-polymérases humaines α, β, γ ou δ).
Pharmacodynamique
Au cours d'études cliniques, la névirapine a été associé à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol, associé à une réduction du risque cardio-vasculaire dans la population générale. Cependant, en l'absence d'études spécifiques menées sur le rôle éventuel de la névirapine dans la modification du risque cardio-vasculaire chez les patients infectés par le VIH, l'impact clinique de ces résultats n'est pas connu. Le choix des antirétroviraux doit être principalement guidé par leur efficacité antivirale.
Efficacité clinique
Études cliniques
L'efficacité clinique de névirapine comprimés à libération prolongée est fondée sur les données à 24 semaines d'une étude ouverte randomisée en cours portant sur des patients chez lesquels le traitement par névirapine comprimés (une dose biquotidienne) avait été converti en névirapine comprimés à libération prolongée (une dose uniquotidienne) (TRANxITION – étude 1100.1526).
Passage de névirapine comprimés à névirapine comprimés à libération prolongée
TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 évaluant la sécurité et l'efficacité antirétrovirale du passage de névirapine comprimés à névirapine comprimés à libération prolongée. Au cours de cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une association antirétrovirale contenant névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour et présentant une charge virale de VIH-1< 50 copies/ml ont été répartis selon une randomisation de 2:1 soit dans le groupe recevant névirapine comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, soit dans le groupe recevant névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour. Environ la moitié des patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond; les autres patients ont été traités par sulfate d'abacavir + lamivudine ou par zidovudine + lamivudine. Avant l'inclusion dans l'étude 1100.1526, environ la moitié des patients avaient déjà été exposés à névirapine comprimés pendant un minimum de 3 ans.
24 semaines après la randomisation dans l'étude TRANxITION, la charge virale de VIH-1 était restée inférieure à 50 copies/ml chez 92,6 % des patients recevant névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour et 93,6 % des patients recevant névirapine comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour.
Sensibilité in vitro
L'activité antivirale in vitro de la névirapine a été mesurée sur différentes lignées cellulaires: dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Au cours d'études plus récentes sur des lymphocytes humains provenant de sang de cordon ombilical et de cellules embryonnaires rénales, les valeurs des concentrations inhibitrices à 50 % (CI50) étaient comprises entre 14 et 302 nM pour des isolats obtenus en laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1. La névirapine montrait une activité antivirale in vitro contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF (valeur CI50 médiane de 63 nM). La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou du VIH-2.
La névirapine en association avec l'éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine a montré une activité additive à synergique en association contre le VIH-1 avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les INTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine. L'activité anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée in vitro par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.
Résistance
Des isolats du VIH présentant une sensibilité réduite de 100 à 250 fois à la névirapine sont apparus in vitro. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations aux positions Y181C et/ou V106A du gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine in vitro n'était pas modifié lorsque la névirapine était utilisée en association avec plusieurs autres INNTIs. Chez des patients, le phénotype ainsi que le génotype des isolats du VIH se modifient en l'espace de 1 à 12 semaines sous traitement par la névirapine seule ou associée à la zidovudine. Après une monothérapie d'une semaine avec névirapine comprimés, les isolats de 3 patients sur 3 présentaient une diminution de la sensibilité in vitro à la névirapine. Au moins une mutation de la transcriptase inverse aux positions d'acides aminés 103, 106, 108, 181, 188 et 190 a été détectée chez certains patients, dès la fin de la 2e semaine après le début du traitement. Jusqu'à la 8e semaine de monothérapie par la névirapine, tous les isolats du VIH présentaient une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapine in vitro par rapport aux valeurs initiales, et au moins un d'entre eux présentait des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine (80 % présentaient des isolats montrant une mutation à la position 181).
L'analyse génotypique des isolats provenant de patients non prétraités présentant un échec virologique (n = 71), et recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines (étude 2NN) a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des mutations associées à une résistance aux INNTIs suivantes: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
L'analyse génotypique a été réalisée sur des isolats de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant abandonné l'étude VERxVE (1100.1486) en raison d'un échec virologique (rebond, réponse partielle) ou d'un événement indésirable ou ayant présenté une augmentation transitoire de la charge virale en cours d'étude. L'analyse de ces échantillons de patients traités par névirapine comprimés deux fois par jour ou névirapine comprimés à libération prolongée une fois par jour associé à du ténofovir et de l'emtricitabine a indiqué que les isolats de 50 patients contenaient les mutations de résistance attendues dans le cadre d'un schéma thérapeutique utilisant de la névirapine. Sur ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l'éfavirenz, et 39 une résistance à l'étravirine (la mutation de résistance Y181C étant la plus fréquente). Aucune différence imputable au type de préparation administrée (comprimés à libération immédiate deux fois par jour ou comprimés à libération prolongée une fois par jour) n'a été révélée.
Deux nouvelles substitutions ont été observées sur des codons précédemment associés à la résistance à la névirapine: un patient avec la mutation Y181I dans le groupe sous névirapine comprimés à libération prolongée, et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe sous névirapine comprimés; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.
Résistance croisée
L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTIs a été observée in vitro. Les données concernant les résistances croisées entre l'INNTI névirapine et des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse sont très limitées. Des études in vitro ont montré que des isolats résistants à la zidovudine issus de 4 patients sont restés sensibles à la névirapine; des isolats résistants à la névirapine issus de 6 patients se sont montrés sensibles à la zidovudine et à la didanosine. Une résistance croisée entre la névirapine et des inhibiteurs de la protéase du VIH est peu probable, car différentes enzymes sont concernées.
La résistance croisée entre les INNTIs actuellement disponibles est clairement établie. Certaines données sur la résistance génotypique indiquent que chez la plupart des patients résistants aux INNTIs, les souches virales concernées présentent une résistance croisée aux autres INNTIs. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de recommander une administration séquentielle des INNTIs.
La névirapine ne doit ni être administrée comme seule substance dans le traitement du VIH ni ajoutée seule à un traitement en échec. Comme pour tous les autres INNTIs, Nevirapin-Mepha utilisé en monothérapie peut rapidement conduire à une résistance virale. La possibilité de résistances croisées doit être considérée lors du choix d'un nouvel agent antirétroviral pour le traitement en association avec Nevirapin-Mepha. Lors de l'arrêt d'un traitement antirétroviral en association comprenant Nevirapin-Mepha, la longue demi-vie de la névirapine doit être prise en compte. Si des agents antirétroviraux à courte demi-vie et utilisés en association sont également interrompus en même temps, les faibles concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plus et ainsi conduire à des résistances virales.

Pharmacocinétique

Absorption
Nevirapin-Mepha comprimés à libération prolongée
La névirapine est facilement absorbée après administration orale (> 90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue d'un comprimé à 50 mg était de 93 ± 9 % (moyenne ± écart-type) et celle d'une solution buvable de 91 ± 8 % après administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale de 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 μM) 4 heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine semblent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. La concentration plasmatique minimale moyenne de la névirapine à l'état d'équilibre était de 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) lors de traitements par 400 mg/jour chez 242 patients.
Influence de l'alimentation et des antacides sur l'absorption
Après administration de névirapine 200 mg à 24 adultes sains (12 femmes et 12 hommes) soit avec un petit-déjeuner riche en lipides (857 kcal, 50 g de lipides, 53 % des calories d'origine lipidique) soit avec un antacide (hydroxyde de magnésium ou carbonate de calcium), l'importance de l'absorption de la névirapine (ASC) était semblable à celle déterminée à jeun, avec un tmax allongé. Chez des patients infectés par le VIH-1 (n = 6), l'exposition systémique à la névirapine à l'état d'équilibre (ASC) n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de didanosine, dont la formulation comporte un tampon alcalin. La névirapine peut être administrée avec ou en dehors des repas, avec un antacide ou didanosine.
La pharmacocinétique de névirapine comprimés à libération prolongée a été étudiée au cours d'une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) auprès de 24 patients infectés par le VIH-1 dont le traitement au long cours par névirapine comprimés a été converti en névirapine comprimés à libération prolongée. L'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine, mesurées après 19 jours d'administration à jeun de névirapine comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, étaient respectivement d'environ 80 % et 90 % de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lors de l'administration de névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour. La moyenne géométrique de la Cmin,ss de la névirapine était de 2770 ng/ml. Lorsque névirapine comprimés à libération prolongée était pris avec un repas riche en matières grasses, l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine étaient d'environ 94 % et 98 % respectivement de l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss mesurées après l'administration de névirapine comprimés. Les différences observées dans la pharmacocinétique de la névirapine après l'administration de névirapine comprimés à libération prolongée à jeun et après un repas ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Nevirapin-Mepha comprimés à libération prolongée peut être pris avec ou sans nourriture.
Distribution
La névirapine est lipophile et est essentiellement non ionisée à pH physiologique. Après administration intraveineuse chez des adultes sains, le volume apparent de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Le taux de liaison de la névirapine aux protéines du plasma est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) était de 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est surtout métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450 (CYP3A>CYP2B6) dans le foie, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Ceux-ci subissent ensuite une glucurono-conjugaison.
Elimination
Après administration d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine, 91,4 ± 10,5 % de la dose radiomarquée ont été récupérés. Il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale) sous forme de dérivés glucuroconjugués. L'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'élimination de la substance mère inchangée (< 3 %).
La névirapine est un inducteur du CYP3A. Cette auto-induction résulte également en une diminution de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée (200 à 400 mg/jour).
Occasionnellement, les excipients des comprimés prolongée de Nevirapin-Mepha sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés: les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semblent pas dépendre de l'âge (de 18 à 68 ans). Il n'existe cependant pas d'étude précise chez des patients de plus de 55 ans.
Enfants: le métabolisme de la névirapine est plus rapide chez l'enfant que chez l'adulte.
Sexe: dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'indice de masse corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.
Troubles de la fonction rénale: Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de névirapine ont été comparées chez 23 sujets présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcreat < 80 ml/min), modérée (30 ≤ CLcreat < 50 ml/min), ou sévère CLcreat < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CLcreat > 80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période d'exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle de 200 mg de névirapine après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une CLcreat ≥20 ml/min, un ajustement posologique de la névirapine n'est pas nécessaire.
Troubles de la fonction hépatique: Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade léger (n = 17; score Ishak 1-2), modéré (n = 20; score Ishak 3-4), ou sévère (n = 9; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient). Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant névirapine 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements sanguins pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié. Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de névirapine chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n = 6; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir «Mises en garde et précautions»).
Sexe
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique de névirapine comprimés à libération prolongée a été évaluée au cours de l'étude 1100.1486. Dans les deux groupes (névirapine comprimés à libération prolongée et névirapine comprimés), les femmes avaient tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 % à 30 %).
Origine ethnique
Au cours de l'étude 1100.1486, les concentrations résiduelles des patients à la peau noire (n = 80/groupe) étaient d'environ 30 % supérieures à celles des patients de type caucasien (250 à 325 patients/groupe) dans les deux groupes (névirapine comprimés et névirapine comprimés à libération prolongée, posologie de 400 mg/jour dans chaque groupe, durée du traitement: 48 semaines).
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Nevirapin-Mepha comprimés à libération prolongée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale ou une insuffisance hépatique.

Données précliniques

Des études de toxicité ont montré une toxicité cutanée et lymphopoïétique chez deux espèces (rat et chien). Chez le rat, des indices suggèrent que les lésions cutanées observées peuvent être mises en relation avec la formation de complexes dans les organes cibles dus à la toxicité des métabolites de la névirapine et ainsi induire des réactions immunotoxiques (idiosyncrasie). Des études précliniques complémentaires ne sont toutefois pas disponibles. Une observation précise des mesures visant à diminuer les risques, mentionnées dans le paragraphe «Mises en garde et précautions», est par conséquent essentielle et le bénéfice potentiel de l'utilisation de la névirapine doit être évalué en fonction des risques évoqués.
Des études de carcinogénicité ont montré que la névirapine augmentait l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat (aux doses jusqu'à 35 mg/kg/jour) et la souris (aux doses jusqu'à 750 mg/kg/jour). Ces manifestations sont très vraisemblablement liées au potentiel inducteur puissant de la névirapine sur les enzymes hépatiques et non à un mécanisme génotoxique. La névirapine n'a montré aucun signe d'effet mutagène au cours d'études de mutagénicité, ou clastogène dans de nombreuses études in vivo et in vitro.
Des études de fertilité ont montré une réduction de la fertilité (lésions des testicules). La réversibilité a été supposée, mais non démontrée. L'importance clinique n'a pas été établie.
Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat à des doses provoquant une exposition systémique similaire (basée sur les valeurs d'ASC) à celle des doses recommandées pour la névirapine. Lors de l'administration de doses 50 % supérieures aux doses thérapeutiques administrées à l'homme, une diminution du poids de naissance des fœtus a été observée. Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate (25 mg/kg per os) et la lapine (100 mg/kg per os) en gestation.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine et au-dessus de 30°C.
Ne pas congeler et ne pas conserver au réfrigérateur.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66318 (Swissmedic).

Présentation

Emballage à 30 comprimés à libération prolongée [A]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Novembre 2022.
Numéro de version interne: 4.1