Effets indésirables

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus souvent décrits et imputés au traitement par névirapine ont été des cas d'éruption cutanée (voir ci-dessous), de nausées, de fatigue, de fièvre, de céphalées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, de myalgies et d'élévation des paramètres hépatiques.
L'expérience acquise depuis la mise sur le marché montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, les cas graves d'hépatite/insuffisance hépatique et les réactions d'hypersensibilité (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et insuffisance rénale aiguë).
Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir également «Mises en garde et précautions»).
Peau et tissu sous-cutané
Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Celles-ci ont été observées lors des études cliniques contrôlées chez 13,6 % des patients ayant reçu de la névirapine en association à d'autres antirétroviraux. Lors de ces études cliniques, des éruptions cutanées ont été constatées chez 24 % des patients traités par névirapine contre 15 % dans les groupes témoins. Des éruptions cutanées graves ou menaçant le pronostic vital sont survenues chez 1,7 % des patients traités par névirapine et 0,2 % dans les groupes témoins.
Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculo-papuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des réactions allergiques telles que réaction anaphylactique, angioœdème et urticaire ont été rapportées. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de manifestation d'hypersensibilité caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi qu'une ou plusieurs manifestations suivantes: modifications de la formule sanguine (éosinophilie, granulocytopénie) ou atteintes viscérales (hépatite, atteinte rénale). Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et des réactions d'hypersensibilité fatals ont été rapportés.
La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement et ont parfois nécessité une hospitalisation et, dans un cas, une prise en charge chirurgicale.
Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients n'ayant jamais été sous traitement antirétroviral (naïfs d'ARV) ont reçu une posologie initiale de névirapine 200 mg une fois par jour pendant 14 jours (n = 1068). Ils ont ensuite été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg deux fois par jour, soit névirapine 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond.
Les données sur la sécurité du traitement ont pris en compte toutes les visites des patients jusqu'au jour où le dernier patient a terminé la 144e semaine de l'étude. Les données sur la sécurité issues de la phase ouverte après la semaine 144 (à laquelle des patients des deux groupes de traitement ont pu être admis à la fin de la phase aveugle) sont également comprises.
Une éruption cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital associée au traitement par névirapine est survenue chez 1,4 % des patients pendant la phase d'initiation par névirapine. Pendant la phase de randomisation, une éruption cutanée sévère est survenue chez 1,4 % ou 0,2 % des patients traités par névirapine comprimés et névirapine comprimés à libération prolongée. Aucune éruption cutanée engageant le pronostic vital (degré 4) mise en rapport avec le traitement par névirapine ne s'est produite pendant la phase de randomisation.
Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours de cette étude; à l'exception d'un cas, ils sont tous survenus dans les 30 premiers jours du traitement par névirapine.
Au cours de l'étude 1100.1526 (TRANxITION), des patients traités par névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés pour recevoir soit névirapine comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour (n = 295), soit poursuivre le même schéma que précédemment par névirapine comprimés (n = 148). Lors de cette étude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n'a été observée dans aucun des groupes.
Foie et voies biliaires
Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment avec névirapine comprimés sont des augmentations des paramètres hépatiques (ASAT, ALAT, gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines), dès la première semaine de traitement dans certains cas. Il s'agit dans la plupart des cas d'élévations asymptomatiques des gamma-GT. Des cas d'hépatite (isolée ou en association à des éruptions cutanées et/ou des symptômes généraux supplémentaires), d'ictère et des cas d'hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante, ont également été rapportés. Au cours d'une étude clinique, le risque de manifestation hépatique était pratiquement doublé chez les patients traités avec névirapine comprimés pendant un an par rapport au groupe témoin.
Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ont reçu une dose initiale de névirapine comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours, avant d'être randomisés pour recevoir soit névirapine comprimés 200 mg deux fois par jour, soit névirapine comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. Un critère d'inclusion était un taux de CD4 inférieur à 250 cellules/mm3 (femmes) ou inférieur à 400 cellules/mm3 (hommes). L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 0,5 % au cours de la phase d'initiation. Après la phase d'initiation, l'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 2,4 % chez les patients sous névirapine comprimés, et de 1,6 % sous névirapine comprimés à libération prolongée. L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était comparable chez les hommes et chez les femmes.
Les valeurs élevées d'ASAT ou ALAT et/ou une hépatite B et/ou C séropositive étaient associées à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques (patients traités avec névirapine comprimés ou par placebo). Le risque de manifestation hépatique était de moins de 2 % chez les patients séronégatifs pour l'hépatite B et/ou C après un an de traitement par névirapine comprimés. Une surveillance étroite pendant les 18 premières semaines de traitement, puis régulière, est fortement recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas d'élévation des paramètres hépatiques: voir les recommandations précises dans «Mises en garde et précautions».
De rares cas de syndromes de défaillance hépatique et/ou rénale, d'anémie, neutropénie ou arthralgie ont été rapportés. Des cas isolés d'agranulocytose ont été observés. Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10 000), très rare (<1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: granulocytopénie.
Occasionnels: anémie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Occasionnels: réaction anaphylactique.
Rares: réaction au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: hépatite (y compris atteintes hépatiques sévères et menaçant le pronostic vital).
Occasionnels: ictère.
Rares: hépatite fulminante (avec issue fatale possible).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (12,51 %).
Occasionnels: urticaire, angioœdème, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (avec issue fatale possible).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnels: arthralgie, myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, fièvre.
Investigations
Fréquents: élévation des paramètres hépatiques (alaninaminotransférase; aspartate aminotransférase, gamma-glutamyltransférase).
Occasionnels: élévation de la tension artérielle, diminution du taux de phosphore dans le sang.
Les événements suivants ont été observés lors de l'association avec d'autres agents antirétroviraux: hypertriglycéridémie, thrombocytopénie, pancréatite et neuropathie périphérique. La causalité avec le traitement par névirapine est inconnue.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence est inconnue (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.