Composition

Principe actif: Etanerceptum.Excipients: Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Benepali seringue préremplie
Seringue préremplie contenant 50 mg/1 ml d’étanercept.Benepali Stylo prérempliStylo prérempli contenant 50 mg/1 ml d’étanercept.

Indications / Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde
Benepali est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active (chez l’adulte), lorsque le traitement antirhumatismal standard précédent par des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) était inadéquat. Benepali peut être utilisé avec le méthotrexate chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul était insuffisante.
En outre, Benepali est indiqué dans le traitement des formes sévères actives et évolutives de la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte n’ayant pas été précédemment traité par le méthotrexate. Dans cette population de patients, les examens radiologiques ont montré que Benepali avait ralenti la progression des dommages structuraux causés par la maladie.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate à un traitement antérieur avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie. Benepali améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.
Maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante)
Benepali est indiqué pour diminuer les signes et symptômes et améliorer les capacités fonctionnelles chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active sévère ne répondant pas au traitement conventionnel.
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère du patient adulte.

Posologie / Mode d’emploi

L’étanercept doit être prescrit uniquement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active et réfractaire, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante ou du psoriasis en plaques.
Benepali solution injectable en stylo prérempli est disponible en dose de 50 mg. Benepali solution injectable en seringue préremplie est disponible en dose de 50 mg.
Des instructions détaillées sur l'administration sont données dans la notice, à la rubrique «Mode d'emploi».
Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués par des procédés biologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
Adultes
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée est de 50 mg d’étanercept administrée une fois par semaine en injection sous-cutanée.
Un traitement antérieur par le méthotrexate, des glucocorticoïdes, des salicylés, des AINS ou des analgésiques peut être poursuivi pendant le traitement avec l’étanercept. Une coadministration avec d’autres ARMM que le méthotrexate n’a pas été étudiée. Des doses plus élevées d’étanercept n’ont pas été étudiées.
Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée est de 50 mg d’étanercept administrée une fois par semaine.
Psoriasis en plaques
Pour le psoriasis en plaques, la dose est de 50 mg d’étanercept par semaine jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines.
Une alternative consiste à administrer 50 mg 2 fois par semaine, au maximum jusqu’à 12 semaines, et suivi, si nécessaire, d’une dose de 50 mg une fois par semaine.
Chez les patients adultes, qui de l’avis du médecin, répondent bien à l’étanercept, mais qui après une courte période après l’arrêt, sont enclins à des récidives, un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être instauré (voir «Propriétés / Effets», «Efficacité clinique»).
Si la reprise du traitement par l’étanercept est indiquée chez les patients ayant répondu au traitement initial, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 50 mg une fois par semaine.
Enfants et adolescents
Benepali n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans. Benepali est disponible uniquement en seringue préremplie de 50 mg ou en stylo prérempli de 50 mg. Ces présentations ne sont pas indiquées pour les enfants et adolescents.
Patients âgés: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Insuffisants rénaux et hépatiques: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition. Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Benepali ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y compris des infections chroniques ou localisées.

Mises en garde et précautions

Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par l’étanercept, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne de l'étanercept est approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec l'étanercept (rubrique «Effets indésirables»). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par l’étanercept développant une nouvelle infection. Le traitement par l’étanercept doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou une septicémie. Un traitement par l’étanercept ne doit pas être instauré chez les patients atteints d'infections actives, y compris chroniques ou localisées. Il ne faut utiliser Enbrel que sous surveillance médicale soigneuse chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou ayant des affections prédisposant au risque infectieux, comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept.
Avant de débuter un traitement par l’étanercept, une recherche de tuberculose active ou inactive (latente) doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devraient être effectués chez tous les patients. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient gravement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par l’étanercept ne doit pas être initié. En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive (latente), le traitement antituberculeux doit être mis en œuvre avant d'initier l’étanercept. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par l’étanercept doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par l’étanercept.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été observée chez des patients précédemment infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris l'étanercept. Les patients à risque d’infection par le VHB doivent faire l’objet d’un dépistage des signes d’une infection à VHB précédente avant l’instauration d’un traitement par l’étanercept. Des précautions sont à prendre lors de l’administration de l’étanercept à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller les signes et symptômes d’une infection à VHB active. Si nécessaire, un traitement adapté devra être instauré.
Aggravation d'une hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant de l'étanercept.
Traitement concomitant avec l’étanercept et l’anakinra
L'administration concomitante de l'étanercept et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à l’étanercept lorsqu'il est administré seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent, l'association de l’étanercept et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
Insuffisance cardiaque congestive
Le médecin devra utiliser l’étanercept avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive. Des cas d'aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans facteurs favorisant identifiables, chez des patients sous étanercept ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1%) d'apparition de novo d'insuffisance cardiaque congestive, y compris chez des patients sans antécédents cardiovasculaires connus ont été également rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques évaluant l'étanercept dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive ont été interrompues prématurément du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données d'une de ces études suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive, chez les patients traités par l'étanercept.
Par ailleurs, une étude clinique avec l’infliximab (un anticorps monoclonal se liant au TNFα) a été arrêtée prématurément dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, en raison d’un taux de mortalité plus élevé observé chez les patients traités par l’infliximab. Par conséquent, l’étanercept doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration d'étanercept ont été fréquemment rapportées dans le cadre d’études cliniques. D’après l’expérience depuis la mise sur le marché, des réactions allergiques, y compris des cas d'angiœdème et d'urticaire ainsi que des réactions graves ont été rapportées.
En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par l’étanercept doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.
Immunosuppression
Il est possible que les traitements par les anti-TNF, y compris l'étanercept, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Divers cas de tumeurs malignes (y compris cancer du sein, du poumon, ainsi que lymphome) ont été rapportés après commercialisation. Dans une étude de 49 patients adultes atteints de PR traités par l'étanercept, on n’a observé aucun signe de diminution de l'hypersensibilité retardée, de réduction des taux d'immunoglobuline ou de changement dans les effectifs des populations de cellules effectrices. Les patients fortement exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par l’étanercept et un traitement prophylactique par immunoglobulines varicelle-zona doit être envisagé.
Dans les études contrôlées, il a été observé plus de cas de lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Par ailleurs, il existe un risque accru de développer un lymphome chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être écartée.
La sécurité et l’efficacité de l’étanercept chez les patients immunodéprimés ou atteints d’infections chroniques n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides (à l’exclusion des cancers cutanés) et troubles hématopoïétiques malins, leucémie
Des cas de lymphome ont été observés chez les patients traités par des anti-TNFα, y compris l’étanercept. Pendant les phases contrôlées d’études sur l’étanercept, 3 lymphomes ont été observés chez les 4'509 patients sous étanercept comparé à 0 lymphome chez les 2'040 patients témoins (la durée du traitement contrôlé était de 3 à 24 mois). Dans les périodes contrôlées et en ouvert des études cliniques sur l’étanercept, 9 lymphomes ont été observés chez 5'723 patients sur environ 11'201 patients-année de traitement. Cela correspond à trois fois le nombre attendu pour la population générale. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, en particulier dans la phase hautement active de la maladie, pourraient être exposés à un risque accru (pouvant être multiplié plusieurs fois) de développer des lymphomes.
Dans l’état actuel des connaissances, la possibilité d’un risque de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes solides ou hémapoïétiques chez les patients traités par des anti-TNF ne peut être écartée (voir «Effets indésirables, tumeurs malignes»).
Après commercialisation, des cas de leucémie aiguë ou chronique ont été rapportés chez des patients traités par des anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde et d’autres indications. Même sans traitement par anti-TNF, le risque de leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peut être plus élevé (environ 2 fois) comparé à la population générale.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (non-melanoma skin cancer, NMSC) ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont l'étanercept.
Le «rapport standardisé d’incidence» des mélanomes observés dans les études sur l’étanercept (rapport des cas de maladie observés par rapport à ceux attendus dans la population générale) était de 1.6 dans les études chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (IC: 0.5-3.8), de 3.2 chez les patients atteint de psoriasis (IC: 0.67-9.43) et de 2.1 chez tous les patients réunis (IC: 0.95-3.9).
Chez 3'306 patients adultes atteints de rhumatisme (PR, APs, SA), traités par l’étanercept dans des études cliniques contrôlées – correspondant à 2'669 patients-année sous traitement – le taux de cancer cutané non mélanomateux observé s’élevait à 0.41 événements par 100 patients-année contre 0.37 événements par 100 patients-année chez 1'521 patients dans le groupe témoin, ce qui correspond à 1'077 patients-année. Chez 1'245 patients adultes atteints de psoriasis traités par l’étanercept dans des études cliniques contrôlées correspondant à environ 283 patients-année sous traitement – le taux de cancer cutané non mélanomateux observé était de 3.54 événements par 100 patients-année comparé à 1.28 événements par 100 patients-année chez 720 patients dans le groupe témoin, ce qui correspond à 156 patients-année.
Depuis la commercialisation, des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités par l’étanercept. Des examens périodiques de la peau sont recommandés dans le cadre d’un traitement par l’étanercept. En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés contre placebo et substance active avec l’étanercept, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant l'étanercept par rapport au groupe témoin, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
VaccinationsLes vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par l’étanercept. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités par l'étanercept.
Les patients fortement exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter le traitement par l’étanercept; un traitement prophylactique par immunoglobulines varicelle-zona doit être envisagé chez ces patients.
Formation d’autoanticorps/maladies autoimmunes
Le traitement par l’étanercept est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir «Effets indésirables»).
Depuis la commercialisation, ont été rapportés de rares cas de patients, y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif, ayant développé des auto-anticorps associés à des éruptions, compatibles, sur le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde. En outre, des cas de syndrome lupique ont été rapportés.
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d'aplasies médullaires, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept. C’est pourquoi, l’étanercept doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dyscrasie sanguine. Tous les patients et les parents/le personnel soignant doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement et pâleur) chez les patients sous étanercept, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence; si une dyscrasie sanguine est confirmée, le traitement par l’étanercept doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept. Des cas de neuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (syndrome de Guillain Barré, polyneuropathies démyélinisantes, polyneuropathies chroniques inflammatoires démyélinisantes, neuropathies motrices multifocales, etc.), myélite transverse et névrite optique (voir «Effets indésirables»). Un lien de causalité avec le traitement par l’étanercept est toutefois incertain.
Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant d’administrer l’étanercept chez des patients ayant des antécédents de maladie démyélinisante périphérique ou centrale ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante périphérique ou centrale, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d'une maladie démyélinisante périphérique ou centrale.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par étanercept ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, l'étanercept n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par l'étanercept était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, l’étanercept ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique.. Les médecins doivent utiliser Enbrel avec précaution chez les patients souffrant également d'hépatite alcoolique modérée à sévère.
Effet sur l’élévation des enzymes hépatiques
Pour l’effet de l’étanercept avec ou sans méthotrexate sur les enzymes hépatiques, voir la rubrique «Effets indésirables».
Granulomatose de Wegener
Une étude contrôlée contre placebo, dans laquelle 89 patients adultes étaient traités par l'étanercept ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré que l'étanercept est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par l'étanercept que dans le groupe témoin. L’étanercept n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de l'étanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.
Traitement concomitant d’inhibiteurs de TNF-α avec l’abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et de l'étanercept au cours d'études cliniques a entraîné une augmentation de l'incidence des événements indésirables graves, y compris des infections graves. Cette association n'a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire; par conséquent, cette association n'est pas recommandée.

Interactions

Le méthotrexate n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de l’étanercept. Bien qu’improbable, un effet de l’étanercept sur la pharmacocinétique et la sécurité du méthotrexate ne peut être écarté. Dans les études cliniques, aucune interaction n'a été observée lors de l’administration concomitant d'étanercept avec des glucocorticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate.
Les interactions entre l’étanercept et d’autres principes actifs n’ont pas été étudiées dans des études cliniques ciblées.
Traitement concomitant par l’étanercept et la sulfasalazine
Des cas de leucopénie ont été rapportés lors de l’association de l’étanercept avec la sulfasalazine.
Dans une étude clinique, des patients adultes ont été traités par des doses stables de sulfasalazine auxquelles l'étanercept était ajouté. Les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution statistiquement significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par l'étanercept ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
Interactions avec la digoxine et la warfarine
Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’étanercept et de digoxine a donné lieu à une exposition à ces principes actifs légèrement réduite. Dans une étude pharmacocinétique avec une dose unique de warfarine et d’étanercept, il a été possible de démontrer qu'il n'y avait aucune influence réciproque de l'exposition à ces substances.
Traitement concomitant par l’étanercept et l’anakinra
Chez les patients adultes ayant reçu un traitement concomitant par l’anakinra et l’étanercept, un nombre plus élevé d’infections graves a été observé comparé aux patients qui ont été traités soit par l’étanercept seul soit par l’anakinra uniquement (données historiques).
De plus, dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients adultes ayant reçu un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par l'étanercept et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par l'étanercept seul (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»). L'association de l'étanercept et de l'anakinra n'a pas démontré de bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.

Grossesse / Allaitement

Aucune étude n’a été menée avec l’étanercept chez la femme enceinte.
À l’aide d’un registre de grossesse sur l’étanercept, les taux de malformations congénitales sévères chez les nourrissons nés vivants de mères atteintes de maladies rhumatismales et de psoriasis qui avaient été traitées par l’étanercept pendant le premier trimestre (n=319) ont été comparés à ceux de mères qui n’avaient pas été traitées par l’étanercept pendant la grossesse (n=144). L’odds ratio global ajusté pour les malformations congénitales sévères était de 2.77 (IC à 95% 1.04-7.35), et de 2.49 (IC à 95% 0.92-6.68) lorsque les lésions chromosomiales ou les dommages génétiques connus avaient été exclus. Les résultats n’ont indiqué aucune augmentation des taux de légères malformations congénitales et aucun profil de malformations sévères ou légères. En outre, aucune augmentation des taux de troubles de croissance intra-utérine ou post-natales ou de développement postnatal retardé n’a été observée.
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'étanercept. Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'étanercept, ni sur les effets de l'étanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
L’étanercept ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Il convient d’informer les femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse pendant un traitement par l’étanercept.
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'étanercept était excrété dans le lait maternel. Du fait que les immunoglobulines, comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il convient d’arrêter soit l’allaitement soit le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Des études en ouvert en double aveugle ont étudié l’administration de l’étanercept chez 2'680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les résultats provenaient de 2 études contrôlées contre placebo (349 patients traités par étanercept et 152 par placebo) et deux études contrôlées contre traitement actif : une étude contrôlée contre traitement actif, dans laquelle l’étanercept a été comparé au méthotrexate (415 patients traités par l’étanercept et 217 par le méthotrexate) et une autre étude contrôlée contre traitement actif, dans laquelle l’étanercept (223 patients), le méthotrexate (228 patients) et l’étanercept en association avec le méthotrexate (231 patients) ont été comparés. La proportion de patients qui a arrêté le traitement en raison d’effets indésirables était identique pour les groupes traités par l’étanercept ou par le placebo. Dans la première étude contrôlée contre traitement actif, le taux d’abandon pour le méthotrexate (10%) était significativement plus élevé que pour l’étanercept (5%). Dans la deuxième étude contrôlée contre traitement actif, le taux d’abandon après un traitement de deux ans en raison d’effets indésirables était similaire dans les trois groupes de traitement étanercept (16%), méthotrexate (21%) et étanercept en association avec le méthotrexate (17%). Par ailleurs, l’étanercept a été étudié dans deux essais contrôlés contre placebo ainsi que dans une étude de suivi en ouvert chez 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique.
508 patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été traités par l’étanercept dans quatre études en double aveugle, contrôlées contre placebo.
L’étanercept a été étudié dans le cadre de 5 études en double aveugle contrôlées contre placebo chez 1'492 patients atteints de psoriasis en plaques pendant un maximum de 6 mois. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans le cadre d’études contrôlées contre placebo, l’incidence des événements indésirables sévères était d’environ 1.4% sur 1'341 patients traités par l’étanercept, comparé à 1.4% chez 766 patients traités par le placebo.
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des études cliniques chez l'adulte et des données rapportées depuis la commercialisation.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : «très fréquents» (≥ 1/10), «fréquents» (˂1/10, ≥ 1/100), «peu fréquents» (˂1/100, ≥ 1/1’000), «rares» (˂ 1/1’000, ≥ 1/10’000), «très rares» (˂ 1/10’000), «inconnus» la fréquence ne pouvait pas être estimée sur la base des données d’études cliniques.
*Renvoie à «Informations complémentaires» ci-dessous.
Infections et infestations
Très fréquents: infections (29%) (y compris infections des voies respiratoires supérieures, bronchites, cystites, infections cutanées)*.
Peu fréquents: infections graves (y compris pneumonie, cellulite, arthrite septique, septicémie et infection parasitaire)*.
Rares: tuberculose, infections opportunistes (y compris infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques, virales et à légionnelle).
Inconnus: Listeria, réactivation de l’hépatite-B.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Peu fréquents: cancer cutané non mélanomateux*.
Rares: lymphome, mélanome*.
Inconnus: leucémie, carcinome à cellules de Merkel (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquents: thrombocytopénie.
Rares: anémie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie*.
Très rares: aplasie médullaire*.
Certains cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions d’emploi»).
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions allergiques (voir «Affections de la peau et du tissu sous-cutané»), formation d’autoanticorps*.
Peu fréquents: vascularite systémique (y compris vascularite positive aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles).
Rares: réactions allergiques/anaphylactiques graves (y compris angiœdème, bronchospasme), sarcoïdose.
Inconnus: syndrome d'activation macrophagique*, aggravation des symptômes de dermatomyosite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Inconnus: hypoglycémie chez des patients recevant un traitement antidiabétique (voir «Mises en garde et précautions d’emploi»).
Affections du système nerveux
Rares: convulsions, cas de démyélinisation du SNC pouvant évoquer une sclérose en plaques ou un tableau de démyélinisation localisée tels qu'une névrite optique ou une myélite transverse.
Très rares: épisodes de démyélinisation périphérique, y compris syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, polyneuropathie démyélinisante et neuropathie motrice multifocale (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).
Affections oculaires
Peu fréquents: uvéite, sclérite.
Affections cardiaquesRares: insuffisance cardiaque congestive (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquents: maladie interstitielle du poumon (y compris pneumopathie et fibrose pulmonaire).
Affections hépatobiliairesPeu fréquents: élévation des enzymes hépatiques.
Rares: hépatite auto-immune.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit.
Peu fréquent: angiœdème, urticaire, éruption cutanée, éruption psoriasiforme, psoriasis (y compris une première atteinte ou aggravation et atteinte pustuleuse, principalement palmo-plantaire).
Rares: vascularite cutanée (y compris vascularite leucocytoclastique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.
Très rares: Nécrolyse épidermique toxique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rares: lupus érythémateux cutané subaigu, lupus érythémateux discoïde, syndrome lupique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions au site d'injection (37%) (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*
Fréquents: fièvre*.
* voir sous «Informations complémentaires».
Informations complémentaires
Réactions au site d’injection
L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients atteints d'affections rhumatismales traités par l'étanercept comparativement au placebo (36% vs 9%). Toutes les réactions au site d’injection (érythème et/ou démangeaisons, douleurs ou œdème) sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement; ensuite, l’incidence a diminué. Elles ont réapparu en moyenne 4 jours plus tard. La majorité des réactions au site d'injection dans les groupes traités par l'étanercept n'a nécessité aucun traitement. La majorité des patients traités ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions «de rappel» au site d’injection, caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent, accompagnée de réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Dans les études contrôlées chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13.6% des patients traités par l'étanercept ont développé des réactions au site d'injection comparé à 3.4% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections
Dans les études cliniques, les infections des voies respiratoires supérieures (rhumes) et les sinusites étaient les infections les plus fréquentes chez les patients ayant été traités par étanercept ou placebo. Dans les études contrôlées contre placebo, l’incidence des infections des voies respiratoires supérieures était de 17% dans le groupe sous placebo, et de 22% dans le groupe sous étanercept. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïdes ayant participé aux études contrôlées contre placebo, cela représentait 0.68 événement par patient-année dans le groupe sous placebo et 0.82 événement par patientannée dans le groupe sous étanercept, en tenant compte de la durée d’observation plus longue des patients sous étanercept. Dans les études contrôlées contre placebo, aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables n’a été observée pour l’étanercept (1.3% pour le placebo, 0.9% pour l’étanercept). Des infections graves sont survenues chez 6.3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par l'étanercept jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l'étude contrôlée contre traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par l'étanercept seul, soit par le méthotrexate seul, soit par l'étanercept associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l'association de l'étanercept au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d'infections.
Dans les études contrôlées contre placebo sur la polyarthrite psoriasique, il n'y a pas eu de différence au niveau des taux d'infection parmi les patients traités avec l'étanercept et ceux traités. Par ailleurs, aucune infection sévère n’est survenue dans ces études chez les patients traités par l’étanercept.
Au cours d’études contrôlées contre placebo sur la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique et le psoriasis en plaques, aucune différence en termes de taux d’infection n’a été observée entre les patients traités par l’étanercept et le placebo.
Au cours des études en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).
Au cours des études en double aveugle et en ouvert sur le psoriasis en plaques d’une durée allant jusqu’à 15 mois, des infections sévères ont été rapportées chez les patients traités par l’étanercept, telles que cellulite, gastroentérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite et abcès.
Des effets indésirables sévères y compris des cas de septicémie et de décès associés à l’étanercept ont été rapportés après la commercialisation. Certains sont survenus quelques semaines après le début du traitement par l’étanercept chez des patients ayant des facteurs prédisposants (p. ex. diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents infections actifs ou chroniques) (voir «Mises en garde et précautions d’emploi»). Les données d’une étude clinique sur la septicémie qui n’incluaient pas de manière spécifique des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ont indiqué qu’un traitement par l’étanercept peut accroître la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec l'étanercept, y compris des infections fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0.09% chez les 15'402 sujets ayant reçu l'étanercept. Le taux d'événements rapporté à l'exposition s’élevait à 0.06 événement pour 100 patients-année.
Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).
Réactivation de l’hépatite B: Comme c’est le cas pour d’autres immunosuppresseurs, une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été rapportée chez des patients porteurs chroniques de ce virus (p. ex. positifs pour les antigènes de surface) traités par des anti-TNF (y compris l’étanercept). Un lien de causalité direct avec l’étanercept n’a pas été établi. Les patients soupçonnés d’être infectés par le VHB doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection à VHB antérieure avant d’initier un traitement par un anti-TNF. Chez les patients identifiés comme des porteurs chroniques (p. ex. positifs pour les antigènes de surface), il faudra surveiller les signes et symptômes d’une infection active à VHB pendant la durée du traitement et pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
Tumeurs malignes
L'apparition de 129 nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4'114 patients atteints de PR traités par l'étanercept dans des études cliniques pendant un maximum de 6 ans, incluant 231 patients traités par l'étanercept associé au méthotrexate dans l'étude contrôlée contre traitement actif d'une durée de deux ans. Les pourcentages et incidences observés étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des essais cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l'étanercept sur une durée d’environ 2 ans.
Dans les études cliniques menées pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par l'étanercept. Dans un groupe de 2'711 patients atteints de psoriasis en plaques traités par l'étanercept sur une durée maximale de 2.5 ans dans les études en ouvert en double aveugle, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
18 lymphomes ont été rapportés dans un groupe de 7'416 patients atteints polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et de psoriasis traités par l’étanercept dans le cadre d’essais cliniques.
Diverses tumeurs malignes, en particulier lymphome, ont été également rapportées depuis la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).
Élévation des enzymes hépatiquesÉtudes supplémentaires sur l’étanerceptAu cours des périodes en double aveugle des études cliniques contrôlées menées sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'étanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0.54% (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des études cliniques contrôlées qui autorisaient un traitement concomitant par l'étanercept et le méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des enzymes hépatiques a été de 4.18% (frèquence: fréquent).
Études sur Benepali
Dans l’étude comparative SB4-G31-RA de phase III, menée chez des patients atteints de PR moyenne à sévère recevant concomitamment du MTX, des taux de transaminases sériques plus élevés (ALT ≥ 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observés chez 16 patients traités par Benepali [5.4%], comparativement aux 10 patients traités par l’étanerceptle produit de référence [3.4%].
Autoanticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps antinucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps antinucléaires (AAN) (≥ 1:40) était plus élevé chez les patients traités par l'étanercept (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Le développement de nouveaux anticorps anti-ADN bicaténaire était également supérieur d’après le dosage radio-immunologique (15% des patients traités par l'étanercept contre 4% des patients traités par placebo) et le dosage par immunofluorescence sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par l'étanercept contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par l'étanercept ayant développé des anticorps anticardiolipines était similairement plus élevée comparativement aux patients traités par placebo.
L'impact à long terme d'un traitement par l'étanercept sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif) ayant développé d'autres auto-anticorps associés à des éruptions associées sur le plan clinique et après biopsie, à un lupus cutané subaigu ou à un lupus discoïde ont été rapportés depuis la commercialisation. En outre, des cas de syndrome lupique ont été rapportés.
Anticorps contre l’étanercept
Des anticorps ont été détectés dans le sérum de patients traités par l'étanercept. Ces anticorps ont généralement été nonneutralisants et transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets indésirables.
Études sur l’étanercept
Chez les patients traités par des doses autorisées d’étanercept dans des études cliniques allant jusqu’à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps antiétanercept étaient approximativement de 6% chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 7.5% chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, 2% chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 7% chez les patients atteints de psoriasis (de 9.7% chez les enfants et adolescents atteints de psoriasis), et de 4.8% chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre l’étanercept dans des études à long terme (allant jusqu’à 3.5 ans), a augmenté avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme sur le psoriasis, dans laquelle des patients avaient reçu une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant une période plus longue de 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation s’élevait jusqu’à approximativement 9% des patients.
Maladie interstitielle du poumon
Au cours de la surveillance postcommercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
Analyses de laboratoire
Sur la base des résultats des études cliniques, aucun examen de laboratoire n'est normalement nécessaire en complément de la surveillance médicale attentive des patients.
Parmi les patients atteints de PR traités dans des études cliniques contrôlées, des effets indésirables graves sont survenus chez 4% des 349 patients traités par l’étanercept, comparé à 5% des 152 patients traités par placebo. Dans la première étude contrôlée contre traitement actif, des effets indésirables graves sont survenus chez 6% des 415 patients traités par l’étanercept comparé à 8% des 217 patients traités par le méthotrexate. Dans la deuxième étude contrôlée contre traitement actif, le pourcentage des événements indésirables graves après un traitement de deux ans dans les trois groupes de traitement était similaire, 16% pour l’étanercept, 15% pour le méthotrexate, et 17% pour l’étanercept associé au méthotrexate.
Chez les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans le cadre d’études contrôlées contre placebo, l’incidence des effets indésirables chez les 933 patients traités par l’étanercept était de 1% comparativement à 1% chez les 414 patients ayant reçu le placebo.
Traitement concomitant avec l’étanercept et l’anakinra
Dans les études cliniques où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par l'étanercept et l'anakinra, une proportion plus élevée d'infections graves a été observée par rapport à l'étanercept seul et 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1'000/mm3). Tandis qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une inflammation du tissu cellulaire sous-cutané qui a guéri après hospitalisation (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).

Surdosage

L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de l’étanercept ou de toxicité vis-à-vis d’un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines d'une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond à une aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez les patients traités à la dose recommandée de 25 mg. Aucune dose limite toxique n’a également pas été observée chez les patients atteints de PR pendant les études cliniques. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose en intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de PR s'est auto-administré par erreur 62 mg d'étanercept en sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans présenter d'effets indésirables. Il n'existe aucun antidote connu à l'étanercept.

Propriétés / Effets

Code ATC: L04AB01
L'étanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. L'étanercept est produit par la méthode des recombinants d'ADN (génie génétique) et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). L'étanercept est un dimère d'une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l'IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnières, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l'IgG1. L'étanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire est d'environ 150 kilodaltons. L’activité est déterminée en mesurant la capacité de l’étanercept à neutraliser l’inhibition de la croissance des cellules A375 induite par le TNFα. L'activité spécifique de l'étanercept est de 1.7 × 106 unités/mg.
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Dans les plaques de psoriasis, l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau.
L'étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules: les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels que l'étanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. En outre, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.
L’étanercept peut également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en aval sur l’inflammation (p.ex. les cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le TNF.
Efficacité clinique
Le programme de développement clinique visant à prouver la comparabilité clinique de Benepali et de l’étanercept-le produit de référence, a été mené avec des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique «Études cliniques sur l’efficacité et la sécurité de Benepali» à la fin de cette section).
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées et de deux études supplémentaires en ouvert chez l’adulte (V et VI) atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, de quatre études chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante ainsi que de quatre études en ouvert chez l’adulte atteint de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité et la sécurité de l’étanercept ont été étudiées chez 2'680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active.
La sécurité et l’efficacité de l’étanercept ont été étudiées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et dans deux études supplémentaires (V et VI).
La première étude a évalué 234 patients atteints de PR active, âgées d’au moins 18 ans, dont le traitement par au moins et au plus quatre antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM, tels que hydroxycloroquine, or injectable ou par voie orale, méthotrexate, azathioprine, D-pénicillamine, sulfasalazine) avait échoué et qui présentaient au moins 12 articulations douloureuses, au moins 10 articulations enflées, et soit une VS ≥ 28 mm/h, une concentration de CRP ˃ 2.0 mg/dl soit une raideur matinale pendant au moins 45 minutes. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'étanercept ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère d’évaluation principal était l’obtention d’une réponse ACR 20 après 3 mois. Conformément à la définition, une réponse ACR 20 est obtenue lorsqu’un patient obtient une amélioration de 20% du nombre de ses articulations douloureuses et du nombre de ses articulations enflées, plus une amélioration d’au moins 20% dans au moins trois des cinq critères suivants : (1) évaluation de la douleur par les patients, (2) appréciation globale par les patients, (3) évaluation globale par le médecin, (4) auto-évaluation de la limitation fonctionnelle par les patients et (5) réaction de phase aiguë (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies conformément aux mêmes critères comme une amélioration de 50% ou de 70%.
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par l'étanercept par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20: étanercept 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois; ACR 50: étanercept 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois; p< 0.01 étanercept contre placebo à tous les moments de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15% des patients recevant l'étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo.
Parmi les patients recevant l'étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaine(s) après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. L'étanercept était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par l'étanercept comparés aux témoins à 3 et 6 mois.
Après l'arrêt de l'étanercept, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par l'étanercept après des arrêts allant jusqu'à 24 mois a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant l'étanercept sans interruption de traitement. Des réponses durables ont été observées chez des patients recevant l'étanercept sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études d’extension en ouvert.
L'efficacité de l'étanercept a été comparée avec le méthotrexate par voie orale dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère d'évaluation principal, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Les critères d’inclusion étaient plus de 12 articulations sensibles à la pression, plus de 10 articulations enflées, et une vitesse de sédimentation supérieure à 28 mm/h, une concentration sérique de la protéine C-réactive supérieure à 2.0 mg/dl ou une rigidité matinale supérieure à 45 minutes. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7.5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'étude et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec l'étanercept 25 mg, l'amélioration clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des études précédentes, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. Le délai d’action était plus court avec l’étanercept 25 mg comparé au méthotrexate. À l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1.4 à 1.5. Le traitement par l'étanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (score de HAQ < 0.5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants: le score d'érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'étanercept a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. Dans l’étude de 24 mois, l'étanercept à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour le STS et les scores d'érosion. Les résultats radiographiques sont présentés dans la figure ci-dessous.
Progression radiographique: comparaison étanercept vs méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté <3 ans

*p < 0.05
Dans une autre étude contrôlée contre traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7.5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou étanercept associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond (ARMM), autre que le méthotrexate.
Les patients traités par l'étanercept associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS (Disease Activity Score) et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparé à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Résultats d'efficacité clinique à 12 mois: comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients avec une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté de 6 mois à 20 ans

a: Les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-répondeurs.
b: Les valeurs du DAS sont des moyennes.
c: La rémission est définie par un DAS < 1.6.
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux:
†: p< 0.05 pour les comparaisons des groupes étanercept + méthotrexate vs méthotrexate.
Φ: p< 0.05 pour les comparaisons des groupes étanercept + méthotrexate vs étanercept.
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe étanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
Évolution radiographique: comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (résultats à 12 mois).

Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparativement à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec l'étanercept en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0.5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe étanercept associé au méthotrexate, comparativement à l'étanercept seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36%; p < 0.05). La différence entre étanercept seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0.05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.
La tolérance et l'efficacité de l'étanercept à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 420 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques de l'étanercept ont été similaires à la 8ème semaine en ce qui concerne les signes et symptômes de la PR.
À la 16ème semaine de traitement, les deux schémas posologiques n’étaient plus équivalents, avec une tendance non significative en faveur de l’administration plus fréquente de l’étanercept.
Une injection unique d’étanercept 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
L’étude V a évalué 89 patients remplissant les mêmes critères d’inclusion que dans la première étude menée, sauf que les patients de l’étude V avaient reçu en outre pendant au moins 6 mois du méthotrexate à une dose stable (12.5 à 25 mg/semaine) pendant au moins 4 semaines et présentaient au moins 6 articulations douloureuses. Les patients ont reçu, outre leur dose stable de méthotrexate pendant 6 mois consécutifs, une dose de 25 mg d’étanercept ou de placebo deux fois par semaine par voie sous-cutanée.
L’étude finale VI a évalué 559 patients qui remplissaient des critères d’inclusion similaires à ceux des études précédentes. Les patients furent traités pendant un maximum de 6 mois par quatre schémas posologiques d’étanercept (10 mg une fois par semaine, 10 mg deux fois par semaine, 25 mg une fois par semaine ou 25 mg deux fois par semaine).
Les résultats des études contrôlées V et VI ont été indiqués en pourcentage d’amélioration de la PR conformément aux critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR). Dans l’étude V, le critère d’évaluation principal était l’obtention d’une réponse ACR 20 après 6 mois. Conformément à la définition, une réponse ACR 20 est obtenue lorsqu’un patient obtient une amélioration de 20% du nombre de ses articulations douloureuses et du nombre de ses articulations enflées, plus 20% d’amélioration au minimum dans au moins trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par les patients, (2) évaluation globale par les patients, (3) évaluation globale par le médecin, (4) auto-évaluation de la limitation fonctionnelle par les patients et (5) réaction de phase aiguë (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies conformément aux mêmes critères comme une amélioration de 50% ou de 70%.
Dans l’étude VI, le critère d’évaluation principal était le pourcentage d’amélioration des articulations douloureuses et enflées après 3 mois.
Après 3 et 6 mois dans les études V et VI, la réponse était meilleure chez les patients traités par l’étanercept.
Dans l’étude V, environ 15% des patients ayant reçu l’étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant l'étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaine(s) après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité de l'étanercept a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif (au moins 3 articulations enflées et au moins 3 articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes: (1) atteinte interphalangienne distale (AID); (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis); (3) arthropathie destructrice; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le diamètre devait être d’au moins 2 cm.
Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par méthotrexate (stable depuis au moins 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante de 25 mg/semaine maximum. Des doses de 25 mg d'étanercept (basé sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois. À la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d'extension en ouvert à long terme pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages de patients avec uneamélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
Réponses des patients atteints de rhumatisme psoriasique dans les études contrôlées contre placebo

a: 25 mg d'étanercept sous-cutané deux fois par semaine
b : p<0.001, comparé au placebo.
c : p<0.01, comparé au placebo.
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l'étanercept, les réponses cliniques étaient visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement. L'étanercept a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l'activité de la maladie (p < 0.001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à chaque moment d'évaluation à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap était significativement amélioré à tous les moments d'évaluation chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l'étanercept par rapport au groupe placebo (p< 0.001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le score total de Sharp (STS) modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous:
Évolution moyenne annualisée (ES) du score total de Sharp depuis l'inclusion

a: p=0.0001, comparé au placebo.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par l'étanercept pendant la phase en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
Dans le rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, les preuves d'efficacité de l'étanercept sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.
Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une fois par semaine chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique reposent sur des résultats provenant d'une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité de l'étanercept dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans quatre études randomisées, en double aveugle, chez 401 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, qui ont comparé l'administration deux fois par semaine d'étanercept 25 mg avec le placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par l'étanercept. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique (EVA) ≥ 30 pour la durée et l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA ≥ 30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants: évaluation globale par le patient, moyenne des valeurs EVA pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale, moyenne des 10 questions de l'Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg d'étanercept (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois.
Le critère principal d'efficacité consistait en une amélioration de 20% conformément aux critères de réponse de l’évaluation de la spondylarthrite ankylosante (ASAS 20). Comparé au placebo, le traitement avec l'étanercept a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement (voir tableau ci-dessous).
Réponses des patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans une étude contrôlée contre placebo

a : p< 0.001, comparé au placebo.
b : p=0.002, comparé au placebo.
Par ailleurs, une amélioration significativement plus importante d’autres paramètres d’évaluation de l’activité de la maladie a été observée chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Comparé au placebo, l’étanercept a démontré une amélioration significativement plus importante de tous les paramètres des critères de classification ASAS (évaluation globale par les patients, douleurs dorsales globales et nocturnes, BASFI et inflammation), protéine C réactive et vitesse de sédimentation, évaluation globale par le médecin ainsi que mobilisation de la colonne vertébrale (test de Schober, ampliation thoracique, distance nuque-mur).
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu l'étanercept, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des traitements concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours d’études cliniques d'effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la tolérance et l'efficacité de l'étanercept 50 mg (deux injections sous-cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus l'étanercept 25 mg administré deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d'efficacité des deux schémas posologiques (50 mg une fois par semaine et 25 mg deux fois par semaine) ont été similaires.
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
La sécurité et l’efficacité de l’étanercept ont été déterminées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo.
Les personnes atteintes de psoriasis «en échec» dans la population, sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA, Patient Global Assessment (évaluation globale par le patient) insatisfaisante), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité de l'étanercept par rapport aux autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études comparant directement l'étanercept aux autres traitements systémiques. À la place, l'efficacité et la tolérance de l'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo. Le critère d'efficacité principal dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75% du score PASI) à 12 semaines.
L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. 112 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'étanercept (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines consécutives.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI (Area and Severity Index) d’au moins 10 au moment de la sélection. L'étanercept a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l'une des trois doses d'étanercept décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe sous placebo ont commencé le traitement en aveugle par l'étanercept (25 mg deux fois par semaine); les patients dans les groupes de traitement actif ont continué le traitement jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
L'étude 3 a évalué 583 patients. Les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose sous-cutanée de 25 mg ou 50 mg d'étanercept, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines. Puis tous les patients ont reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 1 et 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines consécutives; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par l'étanercept avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0.0001). À 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par l'étanercept avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les principaux résultats des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.
Réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2, 3 et 4

*: p≤ 0.0001, comparé au placebo.
a: Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir l'étanercept 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b: Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient l'étanercept, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues durant les 24 semaines de traitement.
L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L'apparition d'un rebond (PASI ≥ 150% de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été observés chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par l'étanercept chez les patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l'étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et dont la dose d'étanercept avait été réduite à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12 ont maintenu une réponse PASI 75 jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'étude 4, le groupe traité par l'étanercept avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0.0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71%.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles l'étanercept avait été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'instauration du traitement qui pourrait conduire les médecins à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur l’expérience thérapeutique individuelle du patient.
Études cliniques sur l’efficacité et la sécurité de Benepali
Polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité, la sécurité/tolérance, la PK et l’immunogénicité de Benepali comparé à l’étanercept-la préparation de référence, ont été évaluées dans une étude d’équivalence de phase III (étude SB4-G31-RA) randomisée contrôlée en double aveugle. Des patients atteints de PR active qui, avant la randomisation, n’avaient pas répondu suffisamment à un traitement par le MTX d’au moins 6 mois ont été recrutés dans l’étude.
Dans l’étude SB4-G31-RA de phase III, 596 patients âgés de 18 à 75 ans avec une maladie active moyenne à sévère malgré un traitement par MTX ont été évalués. Les patients avaient été randomisés dans un rapport de 1:1 dans le bras de traitement par Benepali 50 mg (n = 299) ou par l’étanercept-la préparation de référence 50 mg (n = 297) Les médicaments ont été administrés en injection sous-cutanée une fois par semaine. En outre, chaque patient a reçu le MTX en une dose stable de 10-25 mg/semaine à compter de la Semaine 4 avant la sélection jusqu’à la visite de fin de traitement (Semaine 52). Pendant l’administration de MTX dans l’étude, les patients devaient prendre 5-10 mg d’acide folique par semaine. Les patients ont participé à l’étude pendant 56 semaines après le recrutement et la randomisation, phase de suivi incluse, soit 52 semaines de traitement actif et 4 semaines de suivi pour la sécurité.
L’objectif principal visait à prouver que Benepali et l’étanerceptle produit de référence, sont équivalents à la Semaine 24 en termes de ACR 20, le critère de réponse à 20% conformément à la définition de l’American College of Rheumatology. Pour pouvoir établir une équivalence entre les bras de traitement, l’intervalle de confiance bilatéral à 95% pour la différence des taux de réponse ACR 20 entre les bras de traitement devait se situer dans des limites d’équivalence prédéfinies [–15%, 15%]. Le deuxième objectif était l’évaluation de l’efficacité à l’aide des critères d’évaluation de l’efficacité à part l’ACR 20 ainsi que l’évaluation de la sécurité/tolérance, la PK et l’immunogénicité de Benepali comparativement à la préparation de référence.
Les taux de réponse ACR 20 pour Benepali et l’étanercept-la préparation de référence étaient équivalents à la Semaine 24 dans la population per protocole 1 (PPS1). La proportion de patients qui avaient obtenu une réponse ACR 20 dans la PPS1 s’élevait à 78.1% (193/247) ou 80.5% (190/236) dans le bras de traitement sous Benepali et celui sous l’étanercept-la préparation de référence (différence entre les traitements ajustée -2.37% [IC à 95%: -9.54%, -4.80%]). Dans l’analyse en intention de traiter (ITT) à 24 semaines, qui incluait tous les patients admis dans l’étude SB4-G31-RA de phase III, ce résultat a été confirmé avec 73,6% (220/299) pour Benepali contre 71,7% (213/297) pour l’étanercept-la préparation de référence (différence entre les traitements ajustée à l’analyse des non-répondeurs 1.66% [IC à 95% -5.50% - 8.82%]).
Analyse du taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 (étude SB4-G31-RA de phase III)

ACR 20 = Critères pour une réponse à 20% selon la définition de l’American College of Rheumatology
IC = intervalle de confiance; N = nombre de patients dans la population
n’ = nombre de patients avec une évaluation; n = nombre de répondeurs
a: Population per protocole 1 (PPS1) = la PPS1 comprenait tous les patients de l’échantillon complet d’analyse, qui avaient terminé la Semaine 24 et dont l’observance du traitement (début de l’étude jusqu’à la Semaine 24) se situait entre 80-120%, et qui ne compromettaient pas l’évaluation de l’efficacité tant en termes du nombre attendu d’injections de Benepali/d’étanerceptpréparation de référence qu’en termes de la quantité attendue de doses de MTX sans déviations importantes au protocole (PD: protocol deviations). La PPS1 était le groupe d’analyse principal.
b: Échantillon complet d’analyse (Full-Analysis-Set (FAS)) = le FAS comprenait tous les patients randomisés à la visite de randomisation. Conformément au principe de l’intention de traiter, les patients ont été analysés selon le traitement qui leur avait été attribué lors de la randomisation.
Les pourcentages s’appuyent sur le nombre de participants à l’étude dans la population per protocole 1 ou dans l’échantillon complet d’analyse.
c: L’équivalence thérapeutique des deux bras de traitement était établie si l’intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95% de la différence des 2 proportions se situait entièrement dans des marges d’équivalence prédéfinies de [−15%, 15%].
À la suite de la phase en double aveugle randomisée de 52 semaines (étude SB4-G31-RA), l’efficacité à long terme, la sécurité/tolérance et l’immunogénicité de Benepali chez les patients atteints de PR qui avaient été précédemment traités par Benepali ou par l’étanercept-la préparation de référence ont été évaluées. Dans la phase d’extension en ouvert (Semaine 52 à Semaine 104), 126 patients au total du bras de traitement par Benepali ont continué à recevoir Benepali (Benepali/Benepali) et 119 patients du bras de traitement sous la préparation de référence sont passés à Benepali (étanerceptpréparation de référence/Benepali).
La période comprenait 48 semaines de traitement actif (Benepali 50 mg une fois par semaine en injection s.c.) et 4 semaines de suivi pour la sécurité.
Les taux de réponse conformément aux critères ACR entre les bras de traitement Benepali/Benepali et étanercept-préparation de référence/Benepali étaient comparables de la Semaine 52 à la Semaine 100. Lors de la comparaison entre la phase randomisée en double aveugle et la phase d’extension en ouvert, aucune modification pertinente d’autres paramètres d’évaluation de l’efficacité n’a été observée.

Pharmacocinétique

Absorption
L'étanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état d’équilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après l'administration unique en sous-cutanée de 25 mg d'étanercept, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1.65 ± 0.66 µg/ml, l'aire sous la courbe étant de 235 ± 96.6 µg x h/ml. La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une évaluation particulière, mais il n'y a aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des posologies proposées.
Distribution
La courbe de concentration de l'étanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central de l'étanercept est de 7.6 l, alors que le volume de distribution à l'équilibre est de 10.4 l.
À l’état d’équilibre, les caractéristiques des concentrations sériques moyennes chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient une Cmax de 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, une Cmin de 1.2 mg/l vs 1.4 mg/l, et une aire sous la courbe partielle (ASC) de 297 mg x h/l vs 316 mg x h/l pour la dose de 50 mg d'étanercept une fois par semaine (n = 21) vs 25 mg d'étanercept deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'étanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml d’étanercept.
Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l'étanercept à l'état d’équilibre ont été de 466 µg x h/ml et de 474 µg x h/ml respectivement pour l'étanercept 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour l'étanercept 25 mg deux fois par semaine (n = 148).
Élimination
L'étanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d'environ 0.066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0.11 l/h).
La pharmacocinétique de l'étanercept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques est similaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Bien que l'on détecte une élimination de la radioactivité dans les urines après l'administration d'étanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d'étanercept n'a été observée chez les patients atteints de troubles rénaux ou hépatiques aigus. La présence d’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie. Aucune différence pharmacocinétique n’a été observée entre hommes et femmes.
Association thérapeutique avec le méthotrexate
Le méthotrexate n’a aucune influence sur la pharmacocinétique de l’étanercept. Bien qu’improbable, un effet de l’étanercept sur la pharmacocinétique et la sécurité du méthotrexate ne peut être écarté.
Patients âgés
L’impact du grand âge sur les concentrations sériques d’étanercept a été étudié dans le cadre d’études pharmacocinétiques de populations. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.
Données pharmacocinétiques de Benepali comparé à l’étanercept-la préparation de référence
Dans une étude croisée 2x2 randomisée et en simple aveugle (SB4-G11-NHV; étude pivot de la PK), Benepali et l’étanercept-la préparation de référence étaient bioéquivalents chez les volontaires sains.

Données précliniques

Les études de toxicité de l'étanercept n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-à-vis d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, l'étanercept a été considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité et les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales n'ont pas pu être réalisées avec l'étanercept à cause du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs.
L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg de poids corporel en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg de poids corporel en injection unique par voie intraveineuse.
Après l’administration de doses sous-cutanées deux fois par semaine (15 mg/kg de poids corporel) pendant 4 à 26 semaines consécutives, qui correspond à une aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités à la dose recommandée de 25 mg, aucune dose limite toxique de l’étanercept ou de toxicité vis-à-vis d’une organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence.
Études comparables sur la toxicité de Benepali
Des études ont été menées avec Benepali sans que des données de sécurité supplémentaires particulières ne soient obtenues.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Benepali ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Tenir hors de la portée des enfants.
La solution injectable de Benepali en seringue préremplie ou en stylo prérempli peut être conservée pendant une seule période de temps allant jusqu’à 4 semaines à température ambiante (à une température ne dépassant pas 25°C). La solution injectable de Benepali en seringue préremplie ou en stylo prérempli qui n’a pas été utilisée dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur et la conservation entre 15–25°C, doit être éliminée et ne doit pas être remise au réfrigérateur.
Il convient de conseiller à la patiente/au patient de noter sur la boîte la date à laquelle elle/il a retiré Benepali du réfrigérateur et la date après laquelle Benepali ne doit plus être utilisé. Un emplacement est prévu à cet effet sur la boîte.
Conserver le médicament dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Solution injectable en seringue préremplie
Avant l’injection, la seringue préremplie doit atteindre la température ambiante. C’est pourquoi, il convient de la retirer du refrigérateur environ 30 minutes auparavant. Le protège aiguille ne doit pas être retiré entretemps.
La solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches. Elle ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou contient des grumeaux, flocons ou d’autres particules que celles décrites.
Solution injectable en stylo prérempli
Avant l’injection, le stylo prérempli doit atteindre la température ambiante. C’est pourquoi, il convient de le retirer du réfrigérateur environ 30 minutes auparavant. Entretemps, le protège aiguille ne doit pas être retiré. Il convient de vérifier la solution par la fenêtre d’inspection; elle doit être limpide à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches. Elle ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou contient des grumeaux, flocons ou d’autres particules que celles décrites.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé.

Numéro d’autorisation

66323, 66325 (Swissmedic).

Présentation

Solution injectable en seringue préremplie:
Benepali seringue préremplie 50 mg/1.0 ml: présentations en 2 ou 4 seringues préremplies. [B]
Solution injectable en stylo prérempli:
Benepali stylo prérempli mg/1.0 ml: présentations en 2 ou 4 stylos préremplis.[B]

Titulaire de l’autorisation

Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne

Mise à jour de l’information

Septembre 2018