Composition

Principes actifs
Ételcalcétide sous forme de chlorhydrate d'ételcalcétide.
Excipients
Chlorure de sodium, acide succinique, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
Chaque flacon de Parsabiv contient du sodium issu du chlorure de sodium et de l'hydroxyde de sodium:
Un flacon de Parsabiv 2,5 mg contient 2 mg de sodium, un flacon de Parsabiv 5 mg contient 4 mg de sodium et un flacon de Parsabiv 10 mg contient 8 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Parsabiv est indiqué dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) chez les patients adultes hémodialysés atteints d'insuffisance rénale chronique.

Posologie/Mode d’emploi

Parsabiv peut être utilisé dans le cadre d'un traitement incluant des chélateurs du phosphate et/ou des analogues de la vitamine D, selon les besoins (voir «Propriétés/Effets»).
La dose initiale recommandée d'ételcalcétide est de 5 mg administrée par injection en bolus 3 fois par semaine, systématiquement à la fin de la séance d'hémodialyse. La calcémie corrigée (Cac) doit être égale ou supérieure à la limite inférieure des valeurs normales avant l'administration de la première dose de Parsabiv, l'augmentation de la dose ou la reprise du traitement après interruption (voir également «Adaptations posologiques en fonction du taux de calcium sérique»).
Parsabiv ne doit pas être administré plus de 3 fois par semaine.
Si une séance d'hémodialyse programmée à intervalles réguliers n'a pas lieu, la dose non reçue par le patient ne doit pas être administrée. Parsabiv doit être administré lors de la séance d'hémodialyse suivante à la dose habituellement utilisée. Si l'administration des doses n'a pas lieu pendant plus de 2 semaines, Parsabiv doit être administré à la dose de 5 mg (ou de 2,5 mg s'il s'agissait de la dernière dose administrée au patient), puis ajusté jusqu'à l'obtention du taux de parathormone (PTH) souhaité.
Ajustement de la posologie/titration
Le traitement par Parsabiv doit être ajusté individuellement par titration à des doses comprises entre 2,5 mg et 15 mg. La dose peut être augmentée par paliers de 2,5 mg ou 5 mg, en respectant un intervalle d'au moins 4 semaines, jusqu'à une dose maximale de 15 mg, 3 fois par semaine, afin d'obtenir le taux cible de PTH souhaité.
Adaptations posologiques en fonction du taux de PTH
Le taux de PTH doit être mesuré 4 semaines après l'instauration du traitement par Parsabiv ou après chaque adaptation posologique, et tous les 1 à 3 mois environ pendant la phase d'entretien. Des adaptations posologiques peuvent s'avérer nécessaires à tout moment au cours du traitement, y compris pendant la phase d'entretien.
Si le taux de PTH est inférieur à 100 pg/ml (10,6 pmol/l), la dose doit être réduite ou le traitement temporairement interrompu. Si la réduction de la dose ne permet pas un retour à un taux de PTH > 100 pg/ml, le traitement doit être interrompu. Chez les patients pour lesquels le traitement a été interrompu, Parsabiv devra être réinstauré à une dose inférieure, sous réserve d'un taux de PTH > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) et d'une Cac avant dialyse ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Si la dernière dose administrée au patient était de 2,5 mg, le traitement par Parsabiv peut être réinstauré à la dose de 2,5 mg, sous réserve d'un taux de PTH > 300 pg/ml (31,8 pmol/l) et d'une Cac avant dialyse la plus récente ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Adaptations posologiques en fonction du taux de calcium sérique
La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine suivant l'instauration du traitement par Parsabiv ou suivant chaque adaptation posologique. Une fois la phase d'entretien établie pour un patient, la Cac doit être mesurée toutes les 4 semaines environ. Lors des études, la calcémie totale a été mesurée à l'aide d'automates Modular Roche. La limite inférieure des valeurs normales pour la Cac était de 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Les autres tests de laboratoire peuvent présenter des valeurs seuils différentes pour la limite inférieure des valeurs normales.
En cas de diminution cliniquement significative de la Cac en dessous de la limite inférieure des valeurs normales et/ou d'apparition de symptômes d'hypocalcémie, la prise en charge suivante est recommandée:

* Calcium total mesuré à l'aide d'un automate Modular Roche. En cas de taux d'albumine < 4,0 g/dl: Cac (mg/dl) = Ca total (mg/dl) + (4 – albumine [g/dl])*0,8.
Relais de cinacalcet par Parsabiv
Le traitement par Parsabiv ne doit être instauré chez les patients qu'après un délai de 7 jours à compter de la dernière dose de cinacalcet et si la Cac est égale ou supérieure à la limite inférieure des valeurs normales (voir «Propriétés/Effets»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'ételcalcétide chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés
Les recommandations posologiques chez les sujets âgés sont identiques à celles chez l'adulte.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Parsabiv ne doit pas être dilué.
Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement afin de s'assurer de l'absence de particules et de colorations anormales avant administration.
Parsabiv est administré dans la ligne veineuse du circuit de dialyse en fin de séance d'hémodialyse pendant la phase de restitution ou par voie intraveineuse après la phase de restitution. En cas d'administration pendant la phase de restitution, au moins 150 ml de solution de restitution doivent être administrés après l'injection. Si la phase de restitution est terminée et que Parsabiv n'a pas été administré, l'administration peut être effectuée par voie intraveineuse et suivie d'un rinçage avec au moins 10 ml de solution injectable de NaCl.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Le traitement par Parsabiv ne doit pas être instauré si la Cac est en dessous de la limite inférieure des valeurs normales.

Mises en garde et précautions

Hypocalcémie
Le traitement par Parsabiv ne doit pas être instauré si la Cac est en dessous de la limite inférieure des valeurs normales (voir «Contre-indications»).
Une hypocalcémie peut se manifester par des paresthésies, des myalgies, des contractures musculaires et des convulsions.
L'ételcalcétide diminuant la calcémie, il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes d'hypocalcémie et de surveiller l'apparition d'une hypocalcémie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le taux de calcium sérique doit être mesuré avant l'instauration du traitement, dans la semaine suivant l'instauration ou l'adaptation posologique du traitement par Parsabiv, ainsi que toutes les 4 semaines au cours du traitement. En cas de diminution cliniquement significative de la Cac, des mesures visant à augmenter le taux de calcium sérique doivent être prises (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le risque d'une hypocalcémie est accru chez les patients traités de manière concomitante par d'autres médicaments qui diminuent également le calcium sérique. Chez ces patients, une surveillance étroite de la Cac s'impose.
Arythmie ventriculaire et allongement de l'intervalle QT secondaires à une hypocalcémie
Une diminution de la calcémie peut induire un allongement de l'intervalle QT, susceptible d'entraîner une arythmie ventriculaire (voir «Effets indésirables»). Une surveillance particulièrement étroite du taux de calcium sérique s'impose lors du traitement par Parsabiv chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite d'origine cardiaque ou toute autre affection prédisposant à l'allongement de l'intervalle QT et à des arythmies ventriculaires.
Aggravation d'une insuffisance cardiaque
Une diminution de la performance du myocarde, une hypotension et une insuffisance cardiaque congestive (ICC) peuvent être associées à une diminution significative du taux de calcium sérique. Lors du traitement par Parsabiv, le taux de calcium sérique doit être surveillé chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque (voir «Posologie/Mode d'emploi») pouvant être associée à des diminutions du taux de calcium sérique.
Convulsions
Une diminution significative du taux de calcium sérique est susceptible d'abaisser le seuil convulsif. Lors du traitement par Parsabiv, une surveillance étroite du taux de calcium sérique s'impose chez les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs.
Ostéopathie adynamique
Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de réduction chronique du taux de PTH en dessous de 100 pg/ml. En cas de diminution du taux de PTH en dessous de l'intervalle cible recommandé, la dose d'analogues de la vitamine D et/ou de Parsabiv doit être réduite ou le traitement interrompu. Après interruption, le traitement peut être repris à une dose inférieure afin de maintenir le taux de PTH dans l'intervalle cible (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, telles qu'éruptions cutanées, prurit, urticaire, ainsi que de rares réactions anaphylactiques ont été rapportées sous traitement par Parsabiv.
Immunogénicité
Au cours des études cliniques, la présence d'anticorps liants a été rapportée chez 7,1% des patients atteints d'HPTS et traités par Parsabiv pendant une durée allant jusqu'à 6 mois. 80,3% de ces patients présentaient des anticorps préexistants. Il n'y avait aucune indication qu'une modification du profil pharmacocinétique, de la réponse clinique ou du profil de sécurité a été associée à la présence d'anticorps anti-ételcalcétide préexistants ou d'anticorps nouvellement formés.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Il n'existe pas de risque connu d'interaction pharmacocinétique avec l'ételcalcétide.
In vitro, l'ételcalcétide n'a pas montré d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes du CYP450 et n'a pas été identifié comme étant lui-même un substrat du métabolisme par les enzymes du CYP450. In vitro, l'ételcalcétide n'a pas été identifié comme étant un substrat des transporteurs protéiques d'influx ou d'efflux; et l'ételcalcétide n'a pas montré d'effet inhibiteur sur les transporteurs protéiques communs.
L'administration concomitante de Parsabiv avec d'autres médicaments connus pour diminuer la calcémie peut entraîner un risque accru d'hypocalcémie. Le cinacalcet ne doit pas être administré chez les patients traités par Parsabiv.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'ételcalcétide chez la femme enceinte. Même si les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction, au cours de la grossesse, Parsabiv ne doit être utilisé qu'en cas de nécessité absolue (voir «Données précliniques»).
Allaitement
On ne sait pas si l'ételcalcétide est présent dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez les rats ont montré une excrétion de l'ételcalcétide dans le lait (voir «Données précliniques»).
Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Parsabiv doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de l'ételcalcétide sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Parsabiv n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, certaines manifestations potentielles d'hypocalcémie peuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Les effets indésirables très fréquemment rapportés avec Parsabiv sont: diminution du taux de calcium sanguin (63,8%), contractures musculaires (11,5%), diarrhées (10,7%), nausées (10,7%) et vomissements (13,3%). Ces effets étaient de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été principalement des taux de calcium sanguin bas, des nausées et des vomissements.
Les effets indésirables, qui ont été observés lors d'études cliniques et en surveillance du marché sous traitement par Parsabiv, sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont classifiées comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); inconnu (basé majoritairement sur des signalements spontanés en surveillance du marché, il n'est pas possible d'estimer la fréquence exacte).
Affections du système immunitaire
Inconnus: réactions d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie; voir également «Mises en garde et précautions»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: calcium sanguin diminué (63,8%).
Fréquents: hypocalcémie (voir ci-dessous «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»), hyperkaliémie, hypophosphatémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalée, paresthésies, hypoesthésie.
Peu fréquents: convulsions (suite à une hypocalcémie).
Affections cardiaques
Fréquents: aggravation d'une insuffisance cardiaque, allongement de l'intervalle QT.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: vomissements (13,3%), nausées (10,7%), diarrhée (10,7%).
Affections cutanées
Inconnus: dermatose bulleuse
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquents: contractures musculaires (11,5%).
Fréquents: myalgies.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Hypocalcémie
La plupart des cas d'hypocalcémie symptomatique ou de diminution asymptomatique du taux de calcium sérique étaient d'intensité légère ou modérée. D'après les données consolidées des études contrôlées contre placebo, une proportion supérieure de patients du groupe Parsabiv par rapport aux patients du groupe placebo a présenté au moins une valeur de Cac < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv; 3,1% placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv; 5,5% placebo) et < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv; 19,4% placebo). Lors de ces études, 1% des patients du groupe Parsabiv et 0% des patients du groupe placebo ont arrêté le traitement en raison d'un taux de calcium sérique bas. Pour plus d'informations concernant les manifestations potentielles d'une hypocalcémie et la surveillance du taux de calcium sérique, se reporter respectivement aux rubriques «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi».
Allongement de l'intervalle QTc secondaire à une hypocalcémie
D'après les données consolidées des études contrôlées contre placebo, une proportion supérieure de patients du groupe Parsabiv par rapport au groupe placebo a présenté une augmentation maximale de l'intervalle QTcF de > 60 ms par rapport aux valeurs initiales (1,2% Parsabiv; 0% placebo). L'incidence des intervalles QTcF maximaux > 500 ms chez les patients après inclusion et en pré-dialyse a été respectivement de 4,8% sous Parsabiv et de 1,9% sous placebo.
Aggravation d'une insuffisance cardiaque
D'après les données consolidées des études contrôlées contre placebo, l'incidence des cas d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation a été de 2,2% dans le groupe de traitement Parsabiv contre 1,2% dans le groupe placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose d'aucune expérience clinique sur le surdosage du Parsabiv.
Au cours des études cliniques, des doses uniques allant jusqu'à 60 mg et des doses répétées allant jusqu'à 22,5 mg 3 fois par semaine, administrées en fin de dialyse, ont été utilisées chez des patients hémodialysés en toute sécurité. Un surdosage de l'ételcalcétide peut entraîner une hypocalcémie avec ou sans symptômes cliniques et peut nécessiter un traitement. En cas de surdosage, la calcémie doit être contrôlée, l'apparition chez les patients de symptômes d'hypocalcémie doit être surveillée (voir «Mises en garde et précautions») et des mesures appropriées doivent être instaurées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'ételcalcétide est certes éliminé par dialyse mais une hémodialyse n'a pas été étudiée en tant que traitement d'un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: H05BX04
Groupe pharmacothérapeutique: médicaments de l'équilibre calcique, agents anti-parathyroïdiens.
Mécanisme d'action
Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. L'ételcalcétide, peptide de synthèse, est un agent calcimimétique qui induit une diminution de la sécrétion de PTH en se liant au récepteur sensible au calcium et en l'activant. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium et de phosphate.
Pharmacodynamique
Suivant une administration unique par voie intraveineuse d'un bolus de 5 mg d'ételcalcétide, le taux de PTH a diminué rapidement dans les 30 minutes et a été réduit au maximum pendant 1 heure avant de revenir à la valeur initiale. L'ampleur et la durée de la diminution du taux de PTH ont augmenté avec l'augmentation de la dose. La réduction du taux de PTH était corrélée à la concentration plasmatique d'ételcalcétide chez les patients hémodialysés. L'effet de diminution du taux de PTH a été maintenu sur une période de 6 mois de traitement lorsque l'ételcalcétide était administré par bolus intraveineux 3 fois par semaine.
Efficacité clinique
Etudes contrôlées contre placebo
Deux études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 6 mois ont été menées chez des patients IRC hémodialysés 3 fois par semaine atteints d'HPTS (n = 1 023). La dose initiale de Parsabiv ou de placebo était de 5 mg 3 fois par semaine en fin d'hémodialyse, puis la dose était ajustée toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 17 et jusqu'à une dose maximale de 15 mg 3 fois par semaine afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤300 pg/ml. La valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de Parsabiv au cours de la période d'évaluation de l'efficacité (PEE, période définie comme les semaines 20 à 27 incluses) a été de 20,4 mg (6,8 mg par administration). Les patients présentant un taux de PTH plus bas au recrutement ont habituellement nécessité des doses plus faibles (valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de 15,0 mg, 21,4 mg et 27,1 mg respectivement chez les patients avec un taux de PTH au recrutement < 600 pg/ml, 600 à ≤1 000 pg/ml et > 1 000 pg/ml). Les patients ont été maintenus à une concentration en calcium du dialysat ≥2,25 meq/l.
Dans chacune des deux études, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant, au cours de la PEE, une diminution du taux de PTH > 30% par rapport aux valeurs initiales. Les critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients avec un taux moyen de PTH ≤300 pg/ml au cours de la PEE, ainsi que la variation en pourcentage des valeurs initiales du taux de PTH, de la Cac, du phosphate et du produit phosphocalcique (Ca x P) au cours de la PEE.
Les caractéristiques démographiques et initiales étaient similaires entre les deux groupes de chaque étude. L'âge moyen des patients inclus dans les deux études consolidées était de 58,2 ans (intervalle 21 à 93 ans). Les concentrations initiales moyennes (ET) de PTH dans les 2 études consolidées étaient respectivement de 846,9 (21,8) pg/ml et de 835,9 (21,0) pg/ml dans les groupes Parsabiv et placebo, avec un taux de PTH initial > 1 000 pg/ml chez environ 21% des sujets recrutés dans les deux études consolidées. La durée moyenne de l'hémodialyse avant inclusion était de 5,4 ans et 68% des patients recevaient des analogues de la vitamine D à l'inclusion, avec 83% recevant des chélateurs du phosphate.
Les deux études ont démontré que Parsabiv diminuait le taux de PTH tout en abaissant le taux de calcium, le taux de phosphate et le Ca x P. Les résultats obtenus pour l'ensemble des critères d'évaluation principaux et secondaires ont été statistiquement significatifs et les résultats ont été cohérents dans les deux études. Dans l'étude 1, la proportion de patients atteignant une diminution du taux de PTH > 30% au cours de la PEE par rapport à la valeur initiale était significativement plus élevée dans le groupe Parsabiv que dans le groupe placebo (74,0% Parsabiv vs 8,3% placebo; rapport de cotes [RC] [intervalle de confiance (IC) à 95%] 32,46 [18,71; 56,31]; p < 0,001). Dans l'étude 2, la proportion de patients atteignant une diminution du taux de PTH > 30% au cours de la PEE par rapport à la valeur initiale était significativement plus élevée dans le groupe Parsabiv que dans le groupe placebo (75,3% Parsabiv vs 9,6% placebo; RC [IC à 95%] 30,80 [18,18; 52,17]; p < 0,001).
Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients dans le groupe Parsabiv que dans le groupe placebo a atteint un taux de PTH moyen ≤300 pg/ml (49,6% vs 5,1% et 53,3% vs 4,6%) au cours de la PEE. Dans le groupe Parsabiv, au cours de la PEE, le pourcentage moyen de diminution du taux de PTH, de la Cac, du taux de phosphate et de la Cac x P était de 55%, 7%, 8% et 14% dans l'étude 1 et de 57%, 7%, 10% et 16% dans l'étude 2.
Parsabiv a diminué le taux de PTH indépendamment du taux de PTH initial, de la durée de la dialyse et du fait que les patients recevaient ou non auparavant des analogues de la vitamine D.
Parsabiv a été associé à des diminutions des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalines spécifiques de l'os et télopeptide C-terminal du collagène de type I) et du facteur 23 de croissance des fibroblastes (critères exploratoires) à la fin de l'étude (semaine 27) par rapport au placebo.
Etude contrôlée contre comparateur actif
Une étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, d'une durée de 6 mois, comparant l'efficacité et la sécurité de Parsabiv avec celles du cinacalcet a été menée chez 683 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Le schéma posologique de Parsabiv était similaire à celui des études contrôlées contre placebo (dose initiale de 5 mg ajustée toutes les 4 semaines par paliers de 2,5 mg à 5 mg jusqu'à un maximum de 15 mg 3 fois par semaine). Le cinacalcet a été administré à la dose initiale de 30 mg par jour, puis ajusté toutes les 4 semaines jusqu'à une dose maximale de 180 mg par jour conformément à l'information professionnelle du cinacalcet. Au cours de la PEE, la valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne était de 15,0 mg (5,0 mg par administration) pour Parsabiv et de 360,0 mg (51,4 mg par administration) pour le cinacalcet. Le critère d'évaluation principal était la non-infériorité de la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE (semaines 20 à 27), une diminution du taux moyen de PTH > 30% par rapport aux valeurs initiales. Les principaux critères d'évaluation secondaires, testés en analyse séquentielle de supériorité, étaient la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE, une diminution du taux moyen de PTH > 50% et > 30% par rapport aux valeurs initiales et le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines. Les concentrations moyennes (ET) initiales de PTH étaient respectivement de 1 092,12 (33,8) pg/ml et 1 138,71 (38,2) pg/ml dans les groupes Parsabiv et cinacalcet. Les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques initiales étaient similaires à celles des études contrôlées contre placebo.
Parsabiv a été non inférieur au cinacalcet pour le critère d'évaluation principal et supérieur au cinacalcet pour les critères d'évaluation secondaires de la proportion de patients obtenant une diminution > 30% du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (68,2% Parsabiv versus 57,7% cinacalcet; p = 0,004) et de la proportion de patients obtenant une diminution > 50% du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (52,4% Parsabiv versus 40,2% cinacalcet; p = 0,001). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes concernant le critère secondaire évaluant le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines.
Etude de changement de traitement
Les résultats d'une étude évaluant les variations de la Cac lors du passage d'un traitement par cinacalcet à un traitement par Parsabiv ont montré que le traitement par Parsabiv, à la dose initiale de 5 mg, peut être instauré en toute sécurité 7 jours après l'arrêt du cinacalcet, sous réserve d'une Cac ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Etude d'extension en ouvert
Une étude d'extension, à bras unique, de 52 semaines, en plus des études contrôlées contre placebo et de changement de traitement décrites ci-dessus, a été menée afin de déterminer la sécurité et l'efficacité à long terme de Parsabiv chez 891 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Tous les patients ont reçu Parsabiv à la dose initiale de 5 mg 3 fois par semaine. La dose de Parsabiv pouvait être ajustée aux semaines 5, 9, 17, 25, 33, 41 et 49 jusqu'à une dose maximale de 15 mg afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤300 pg/ml tout en maintenant les concentrations de Cac.
A la fin des 52 semaines, aucune nouvelle donnée de sécurité n'a été observée et le maintien de l'efficacité de Parsabiv a été mis en évidence.

Pharmacocinétique

Absorption
Dans le cas de l'administration intraveineuse de l'ételcalcétide chez des patients dialysés trois fois par semaine systématiquement à la fin de la séance d'hémodialyse, l'état d'équilibre était presque atteint au bout de 4 semaines, avec une accumulation observée d'un facteur 2-3. La pharmacocinétique de l'ételcalcétide est linéaire et ne varie pas en fonction du temps après administration par voie intraveineuse d'une dose unique (5 à 60 mg) ou de doses répétées (2,5 à 20 mg) chez des patients IRC hémodialysés avec une HPTS.
Distribution
Dans le modèle pharmacocinétique de population, le volume de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 796 l. L'ételcalcétide est principalement lié à l'albumine plasmatique par une liaison covalente réversible. La liaison non covalente de l'ételcalcétide aux protéines plasmatiques est faible avec un ratio de fraction non liée de 0,53. Le rapport sang/plasma des concentrations de [14C]-ételcalcétide est de 0,6 environ.
Métabolisme
L'ételcalcétide n'est pas métabolisé par les enzymes du CYP450. L'ételcalcétide est biotransformé dans le sang par une réaction d'échange réversible entre thiols endogènes et disulfure formant principalement un composé conjugué avec l'albumine sérique. L'exposition plasmatique des produits biotransformés a été 5 fois plus élevée environ que celle de l'ételcalcétide et l'évolution de leur concentration dans le temps est parallèle à celle de l'ételcalcétide. Le produit biotransformé principal (lié à l'albumine) a montré une activité minimale in vitro.
Élimination
L'administration par voie intraveineuse 3 fois par semaine en fin de séance d'hémodialyse a donné lieu à une demi-vie effective de 3 à 5 jours. L'ételcalcétide est rapidement éliminé chez les patients présentant une fonction rénale normale, tandis que chez les patients atteints d'IRC nécessitant une hémodialyse, l'ételcalcétide a été éliminé principalement par hémodialyse. L'ételcalcétide a été éliminé de manière efficace avec une clairance d'hémodialyse de 7,66 l/heure. Après l'administration d'une dose unique d'ételcalcétide radiomarqué chez des patients IRC hémodialysés avec une HPTS, environ 60% du [14C]-ételcalcétide administré ont été retrouvés dans le dialysat et environ 7% dans les urines et les fèces selon des données combinées recueillies sur une période de 175 jours. La variabilité interindividuelle de la clairance est de l'ordre de 70% dans la population de patients.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Le profil pharmacocinétique de l'ételcalcétide a été établi chez des patients IRC hémodialysés. L'ételcalcétide est destiné à être utilisé chez les patients IRC hémodialysés.
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Enfants et adolescents
Le profil pharmacocinétique de l'ételcalcétide a été étudié exclusivement chez des adultes.
Poids corporel, sexe, âge, origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique en fonction du poids corporel, du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique n'a été observée chez les patients adultes étudiés.

Données précliniques

L'effet pharmacologique attendu de la diminution des taux sanguins de PTH et de calcium a été observé lors d'études chez l'animal aux niveaux d'exposition clinique. Des diminutions du taux de calcium sérique associées à des tremblements, des convulsions et des manifestations liées au stress ont été observées aux niveaux d'exposition clinique. Tous ces effets ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
L'ételcalcétide a montré un effet mutagène sur certaines souches de bactérie (Ames) sans toutefois révéler d'effet génotoxique lors des essais de génotoxicité in vitro et in vivo chez le mammifère; l'ételcalcétide est par conséquent considéré non génotoxique chez l'Homme. Au cours des études de carcinogénicité chez la souris et le rat, aucune tumeur associée à l'ételcalcétide n'a été observée à des niveaux d'exposition jusqu'à 0,4 fois supérieurs aux niveaux d'exposition clinique.
Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n'a été observé lors de l'administration de l'ételcalcétide chez le rat à des niveaux d'exposition jusqu'à 1,8 fois supérieurs au niveau d'exposition clinique.
Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé chez les rats et les lapins après exposition à des doses allant jusqu'à 1,8 à 4,3 fois les niveaux d'exposition clinique au cours de l'organogénèse.
Dans l'étude de développement prénatal et postnatal chez les rats, avec des expositions 1,8 fois supérieures aux niveaux d'exposition clinique, une augmentation minime de la mortalité périnatale du petit a été observée ainsi qu'un retardement de la mise bas et une diminution transitoire de la croissance postnatale associée à une toxicité due à l'hypocalcémie, des tremblements et des diminutions du poids corporel et de la consommation d'aliments chez la mère.
Les études chez les rats ont mis en évidence une excrétion du [14C]ételcalcétide dans le lait à une concentration similaire à la concentration plasmatique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Il n'existe aucune incompatibilité connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Après la sortie du réfrigérateur:
·Parsabiv est stable pendant une durée maximale de 7 jours consécutifs lorsqu'il est conservé dans l'emballage d'origine. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
·S'il est retiré de l'emballage d'origine, Parsabiv est stable pendant une durée maximale de 4 heures à condition d'être conservé à l'abri de la lumière directe du soleil.
Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Solution limpide incolore.
A usage unique.
Les restes de médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66338 (Swissmedic)

Présentation

Parsabiv 2,5 mg solution injectable: 6 flacons. [B]
Parsabiv 5 mg solution injectable: 6 flacons. [B]
Parsabiv 10 mg solution injectable: 6 flacons. [B]

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch
Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Avril 2021
Version #011220