Composition

Principes actifs
Atazanavir sous forme de sulfate.
Excipients
Contenu de la gélule: lactose monohydraté (67,2 mg (gélule de 150 mg), 89,6 mg (gélule de 200 mg) et 134,4 mg (gélule de 300 mg)), crospovidone de type A, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132). Atazanavir-Mepha 300 mg contient en outre de l'oxyde de fer rouge et jaune (E172).
Encre d'impression: gommes laques (E904), oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol (E1520), solution concentrée d'ammoniaque (E527).

Indications/Possibilités d’emploi

Atazanavir-Mepha est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, prétraités ou non par des agents antirétroviraux.
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez les adultes, aucun bénéfice clinique n'est attendu chez les patients ayant ≥4 mutations résistantes aux inhibiteurs de la protéase. Pour des informations concernant l'administration aux patients pédiatriques (6 à <18 ans): voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».
Le choix d'Atazanavir-Mepha chez des patients adultes et pédiatriques prétraités par des antirétroviraux devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs. Il n'y a pas de données sur l'efficacité chez les patients présentant une immunosuppression sévère (CD4<50 cellules/mm3).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle chez les adultes
La dose recommandée d'Atazanavir-Mepha est de 300 mg 1× par jour (1 gélule de 300 mg ou 2 gélules de 150 mg) associée (boosté) à 100 mg de ritonavir 1× par jour avec de la nourriture. Les gélules doivent être prises sans les mâcher. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir («boost»); voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes
Atazanavir-Mepha en association avec le ritonavir (boosté) constitue le traitement standard recommandé afin d'assurer l'atteinte de paramètres pharmacocinétiques et de taux de suppression virologique optimaux.
Le retrait du ritonavir de ce schéma thérapeutique est déconseillé. En cas de survenue d'une intolérance au ritonavir, en raison de laquelle le ritonavir ne peut plus être administré pour des raisons médicales, il peut être envisagé chez des sujets adultes à la dose de 400 mg administrée une fois par jour avec un repas, uniquement si toutes les conditions restreintes suivantes sont remplies:
·absence d'échec virologique antérieur
·charge virale en dessous de la limite de détection pendant les 6 derniers mois sous le schéma thérapeutique en cours
·les souches virales du VIH n'indiquent aucune mutation de résistance au schéma thérapeutique en cours.
L'utilisation d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir ne devrait pas être envisagée chez les sujets recevant du fumarate de ténofovir disoproxil en tant que traitement de fond ou d'autres médicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de l'atazanavir (voir «Interactions») ou en cas d'observance incertaine par le patient.
Atazanavir-Mepha administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chez les patientes enceintes car cela peut entraîner une exposition insuffisante, qui a un effet négatif sur l'infection maternelle et augmente le risque de transmission verticale.
Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions».
Sujets présentant une insuffisance hépatique: voir la rubrique «Patients avec insuffisance hépatique».
Patients avec insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie nécessaire (voir aussi «Pharmacocinétique»). Atazanavir-Mepha doit être utilisé avec prudence et une surveillance intensive de la fonction rénale est nécessaire. La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir n'est pas recommandée aux patients hémodialysés (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients avec insuffisance hépatique
Insuffisance hépatique sévère: L'atazanavir avec ou sans ritonavir est contre-indiqué dans le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance hépatique modérée: L'atazanavir avec ritonavir est contre-indiqué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée. L'atazanavir sans ritonavir peut être administré à la dose de 300 mg (voir aussi la rubrique «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique légère: Il n'y a pas de données cliniques sur les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'association Atazanavir-Mepha/ritonavir peut être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère en administrant la dose recommandée (300 mg d'Atazanavir-Mepha et 100 mg de ritonavir) et en surveillant les paramètres hépatiques (bilirubine, transaminases). Voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».
L'atazanavir sans ritonavir peut être administré à la dose de 400 mg (voir aussi la rubrique «Pharmacocinétique»).
Pédiatrie (6 à <18 ans)
La posologie des gélules Atazanavir-Mepha pour les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (voir tableau ci-dessous) et ne devrait pas excéder la posologie recommandée chez les adultes. Les gélules Atazanavir-Mepha doivent être associées au ritonavir et doivent être prises avec de la nourriture.

a Sur la base des données disponibles, on ne recommande pas l'utilisation de l'atazanavir en association avec le ritonavir à posologie basse chez les patients avec un poids corporel de <15 kg.
b Ritonavir, gélules ou sirop
c Ritonavir, sirop: pour les patients pédiatriques avec un poids corporel de 15 kg à <20 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules de ritonavir, la posologie sera au moins 80 mg, mais pas plus de 100 mg. Changement de forme galénique: voir le tableau de dosage.
Pédiatrie (<6 ans)
L'innocuité et l'efficacité de l'atazanavir chez les enfants âgés de 3 mois à 6 ans n'ont pas été établies; il n'existe donc aucune recommandation posologique. Les données disponibles sont présentées dans les rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets: Population pédiatrique» et «Pharmacocinétique: Cinétique chez des groupes de patients particuliers». Les enfants âgés de <3 mois ne devraient pas être traités par Atazanavir-Mepha, notamment du fait du risque d'ictère nucléaire.
Grossesse et période du post-partum (après la naissance)
L'utilisation d'Atazanavir-Mepha avec ritonavir durant la grossesse peut être envisagée si le bénéfice attendu dépasse les risques potentiels; la patiente doit être surveillée de manière appropriée.
Atazanavir-Mepha sans ritonavir ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
2éme et 3éme trimestres de la grossesse
Atazanavir-Mepha à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir n'atteint possiblement pas d'exposition suffisante à l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte tenu des données disponibles limitées et de la variabilité interindividuelle observée pendant la grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.
Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir est administré avec des médicaments connus pour réduire l'exposition à l'atazanavir (par exemple: ténofovir DF ou antagonistes des récepteurs H2).
·Si l'administration de ténofovir DF ou d'un antagoniste des récepteurs H2 s'avère nécessaire, une augmentation de la dose d'Atazanavir-Mepha à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une surveillance thérapeutique de la patiente peut être envisagée (voir aussi «Grossesse/Allaitement» et «Pharmacocinétique»).
·Il n'est pas recommandé d'utiliser Atazanavir-Mepha associé au ritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovir DF et un antagoniste des récepteurs H2.
Pendant la période du post-partum
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant le 2éme et le 3éme trimestre de la grossesse, l'exposition à l'atazanavir pourrait augmenter pendant les deux premiers mois qui suivent l'accouchement (voir aussi «Pharmacocinétique»). Par conséquent, les patientes en post-partum seront étroitement surveillées au regard des effets indésirables. Pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes qui ne sont pas enceintes, y compris les recommandations concernant l'administration concomitante de médicaments connus pour influencer l'exposition à l'atazanavir (voir aussi «Interactions»).
Pour des informations relatives à la co-administration d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et avec d'autres médicaments, voir rubrique «Interactions: Interactions entre Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et avec d'autres médicaments».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants du médicament (voir aussi «Composition»).
Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir est contre-indiqué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Atazanavir-Mepha avec ritonavir est contre-indiqué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Atazanavir-Mepha avec ou sans Ritonavir (sauf indication contraire) ne doit pas être associé aux médicaments suivants:
·Rifampicine;
·Préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum);
·Elbasvir / grazoprévir;
·Bétrixaban (non autorisé en Suisse);
·Dabigatran (lorsque l'atazanavir est associé au ritonavir);
·Glécaprévir/pibrentasvir.
Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir ne doit pas être administré en association avec des médicaments dont la clairance dépend primairement du CYP3A4 et dont la concentration plasmatique élevée pourrait provoquer des effets indésirables sévères et/ou des effets compromettant le pronostic vital.
L'utilisation d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir ne doit pas être associée aux substrats du CYP3A4 suivants:
·Midazolam (administré par voie orale) et triazolam;
·Dérivés de l'ergot de seigle (particulièrement: ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et méthylergométrine) (les dérivés de l'ergotamine mentionnés ici ne sont pas autorisés en Suisse);
·Amiodarone;
·Quinidine (non autorisée en Suisse);
·Flécaïnide et propafénone;
·Diltiazem et vérapamil;
·Bépridil (non autorisé en Suisse);
·Simvastatine et atorvastatine;
·Lovastatine (non autorisée en Suisse);
·Lomitapide (non autorisé en Suisse);
·Vardénafil;
·Alfuzosine;
·Sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire;
·Lurasidone;
·Quétiapine;
·Saquinavir;
·Cisapride (non autorisé en Suisse);
·Pimozide (non autorisé en Suisse).
Pour de plus amples informations sur ces médicaments contre-indiqués, voir la rubrique «Interactions: Interactions entre Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et d'autres médicaments».

Mises en garde et précautions

Le traitement par Atazanavir-Mepha devrait être initié par un médecin expérimenté dans le traitement du VIH. Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité de suppression virale d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, il est nécessaire d'observer les précautions selon les recommandations thérapeutiques pertinentes.
La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec le ritonavir aux doses supérieures à 100 mg 1× par jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses augmentées de ritonavir pourrait altérer le profil de tolérance de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et par conséquent, n'est pas recommandée.
Patients avec pathologies coexistantes
Troubles de la fonction hépatique: L'atazanavir est principalement métabolisé par le foie. Une élévation des concentrations plasmatiques d'atazanavir a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
L'innocuité et l'efficacité d'Atazanavir-Mepha n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques significatifs. Les patients souffrant d'hépatite B ou C chronique et traités par une association d'antirétroviraux ont un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques sévères, potentiellement à évolution fatale. Lorsqu'un traitement concomitant anti-hépatite B ou C est nécessaire, se référer également à l'information professionnelle du médicament correspondant.
Les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) présentent une fréquence plus élevée de troubles hépatiques durant une association de traitement antirétroviral; ces patients devraient être surveillés de façon adéquate. S'il y a des signes d'aggravation de la pathologie hépatique, on envisagera l'interruption ou l'arrêt du traitement.
Insuffisance rénale: La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir n'est pas recommandée aux patients hémodialysés (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Maladie rénale chronique: chez les patients infectés par le VIH et qui ont été traités par l'atazanavir, avec ou sans ritonavir, des cas de maladie rénale chronique ont été signalés pendant la phase post-marketing. Atazanavir-Mepha doit être utilisé avec prudence et une surveillance intensive de la fonction rénale est nécessaire, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque d'une maladie rénale chronique.
Troubles de la conduction cardiaque: Chez les patients avec des troubles de la conduction cardiaque, c.-à-d. bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré ou d'un degré plus élevé ou bloc de branche complet («Complex Bundle Branch Block»), Atazanavir-Mepha devrait être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque. Au cours d'études cliniques, on a observé chez les patients traités par l'atazanavir des allongements asymptomatiques de l'intervalle PR liés à la dose. La prudence particulière est de rigueur lorsque Atazanavir-Mepha est associé aux médicaments qui pourraient allonger l'intervalle QTc (voir aussi «Contre-indications» et «Interactions: Interactions entre Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et d'autres médicaments») et chez les patients ayant des facteurs de risque (bradycardie, syndrome du QTc long congénital, troubles de la balance électrolytique; voir aussi «Données précliniques»).
Risque d'hémorragie: Chez les patients hémophiles de types A et B traités par des inhibiteurs de la protéase on a observé un risque élevé de saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses. Certains patients ont reçu du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement par les inhibiteurs de la protéase ou de le réinitier après que celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été supposée bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés d'une tendance accrue de saignements.
Remarque pour les patients avec intolérance au lactose: Les gélules contiennent du lactose: 67,2 mg (gélule de 150 mg), 89,6 mg (gélule de 200 mg) et 134,4 mg (gélule de 300 mg). Ces quantités minimes sont probablement insuffisantes pour provoquer les symptômes spécifiques d'une intolérance au lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Pédiatrie
Sécurité d'emploi: Des allongements asymptomatiques de l'intervalle PR ont été observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Des cas de bloc auriculo-ventriculaire asymptomatique du 1er ou du 2e degré ont été rapportés chez des patients pédiatriques (voir «Effets indésirables»). Des précautions doivent être prises avec des médicaments connus pour induire des allongements de l'intervalle PR. Chez les patients pédiatriques avec des troubles de la conduction cardiaque, c.-à.-d. bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré ou d'un degré plus élevé ou bloc de branche complet («Complex Bundle Branch Block»), Atazanavir-Mepha devrait être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque. Une surveillance de la fonction cardiaque est recommandée sur la base des données cliniques disponibles (p.ex. bradycardie).
Efficacité: Le traitement associant l'atazanavir et le ritonavir n'est pas efficace sur les souches virales avec plusieurs mutations de résistance. Aucun bénéfice de traitement n'est attendu chez les adultes ayant ≥4 mutations aux inhibiteurs de la protéase; cela est éventuellement déjà possible chez les enfants prétraités présentant moins de mutations aux inhibiteurs de la protéase (voir «Propriétés/Effets»).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez des patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions (p.ex. des rétinites à cytomégalovirus, des infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, des pneumonies à Pneumocystis carinii) ont été observées au cours des premiers semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et traité de façon adéquate si nécessaire.
Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Éruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées («rash») observées fréquemment lors du traitement par Atazanavir-Mepha (voir aussi «Effets indésirables») se caractérisent généralement par des lésions cutanées maculopapuleuses de nature faible à modérée, survenant au cours des 3 premières semaines après le début du traitement. Chez la plupart des patients, ces éruptions cutanées disparaissent en cours de 2 semaines lorsque le traitement par Atazanavir-Mepha est poursuivi.
Lors d'éruptions cutanées sévères, on arrêtera le traitement par Atazanavir-Mepha.
Des cas de syndrome de Stevens Johnson, d'érythème multiforme et d'éruptions cutanées toxiques, y compris de «rash» provoqué par des médicaments, d'éosinophilie et de symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés sous traitement par Atazanavir-Mepha.
Lipodystrophie et troubles métaboliques
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez des patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. On suppose une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels (p.ex. un âge plus avancé) et par des facteurs liés au traitement (p.ex. plus longue durée du traitement antirétroviral avec les troubles métaboliques qui lui sont associées). L'examen clinique devrait comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Voir aussi «Effets indésirables».
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé); cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou recevant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical au cas où ils observeraient des troubles et des douleurs au niveau des articulations, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Valeurs lipidiques/glycémie
On envisagera un contrôle des valeurs lipidiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques seront traités en fonction du tableau clinique.
Dans les études cliniques, l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir) a entraîné moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs. Cependant, la signifiance clinique de ces résultats n'est pas connue parce que des critères d'évaluation cardiovasculaires (morbidité et mortalité cardiovasculaires) n'ont pas été examinés.
Hyperglycémie
Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et d'exacerbation de diabète sucré existant ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la protéase. Chez quelques patients, l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées dont certaines ont nécessité un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète ou une hyperglycémie.
Acidose lactique
Dans les études cliniques effectuées avec l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir), des acidoses lactiques ont été observées (environ 1%) durant le traitement par association d'antirétroviraux. Les patients ayant souffert d'acidose lactique ont généralement présenté des facteurs de risque tels que traitement par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, obésité, etc. ou ont été des femmes. Les données concernant le développement d'une acidose lactique durant le traitement associant l'atazanavir et le ritonavir chez les patients prétraités sont encore limitées.
Lithiase rénale
On a rapporté des cas de lithiase rénale et/ou de cholélithiase chez des patients sous traitement par Atazanavir-Mepha (voir aussi «Effets indésirables»). Quelques patients ont été hospitalisés afin de recevoir un traitement thérapeutique additionnel alors que d'autres patients ont souffert de complications. Lors de signes ou de symptômes d'une lithiase rénale et/ou d'une cholélithiase, on envisagera l'interruption temporaire ou l'arrêt du traitement.
Hyperbilirubinémie/transaminases élevées
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP-glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant l'atazanavir. Chez les patients qui sont sous traitement par Atazanavir-Mepha et qui présentent des élévations des transaminases hépatiques et des élévations de la bilirubine, on devrait clarifier l'étiologie de ces valeurs hépatiques altérées. Au cas où les transaminases s'élèveraient fortement, il faudrait arrêter le traitement par Atazanavir-Mepha. Dans les études cliniques portées sur les patients naïfs de traitement, les hépatites nécessitant l'arrêt de la thérapie sont survenues dans moins de 1% des cas.
Si l'ictère ou l'ictère scléral est jugé intolérable par le patient, un traitement alternatif à Atazanavir-Mepha peut être envisagé. Une réduction de la dose d'Atazanavir-Mepha n'est pas recommandée parce que cela pourrait diminuer l'efficacité thérapeutique et mener au développement de résistance.
Grossesse/hyperbilirubinémie: voir «Grossesse, Allaitement».
Indinavir/hyperbilirubinémie: voir «Interactions».
Sujets adultes chez qui AUCUN traitement par Atazanavir-Mepha sans ritonavir ne doit être envisagé
Un schéma thérapeutique par Atazanavir-Mepha sans ritonavir (non boosté) ne doit pas être envisagé dans les situations suivantes:
·échec virologique antérieur
·observation d'une charge virale détectable pendant les 6 derniers mois sous le schéma thérapeutique en cours
·mutations de résistance associées au VIH connues au schéma thérapeutique en cours
·grossesse
·non-observance connue au traitement en ce qui concerne le traitement contre le VIH
·traitement pas certains médicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de l'atazanavir (voir aussi la rubrique «Interactions: Interactions entre l'atazanavir avec ou sans ritonavir et d'autres médicaments»).
Voir aussi la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes».

Interactions

Avant d'initier un traitement associé par Atazanavir-Mepha et le ritonavir, il est nécessaire de consulter l'information professionnelle du ritonavir.
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
L'atazanavir est métabolisé dans le foie principalement par le cytochrome 3A4; il inhibe le cytochrome 3A4 et exerce également une inhibition faible au niveau des cytochromes 1A2 et 2C9. De plus, l'atazanavir est un inhibiteur faible et un substrat faible de la glycoprotéine P.
Lorsqu'Atazanavir-Mepha et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir pourrait prédominer par rapport à l'atazanavir parce que le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 considérablement plus puissant que l'atazanavir.
Substrats du CYP3A4: L'association d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir aux substrats du CYP3A4 ayant un indice thérapeutique étroit et le potentiel de provoquer des effets indésirables sévères (y compris des concentrations plasmatiques élevées qui pourraient provoquer un allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointes) est contre-indiquée. Voir aussi «Contre-indications».
La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 pourrait élever les concentrations plasmatiques de l'autre produit et renforcer ou prolonger ses effets thérapeutiques ou indésirables.
Inducteurs du CYP3A4: La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir avec un inducteur du CYP3A4 pourrait réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et diminuer l'effet thérapeutique du produit, ce qui pourrait accélérer le développement de résistance ou mener à l'échec du traitement. Ce sont particulièrement la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital (voir aussi «Interactions entre Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et d'autres médicaments, paragraphe: Médicaments avec effet sur le SNC»), la primidone et le topiramate qui comptent parmi ces médicaments. On n'a pas effectué d'études pharmacocinétiques ou cliniques avec ces inducteurs du CYP3A4. La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir avec ces substances n'est pas recommandée.
Inhibiteurs du CYP3A4: La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec des inhibiteurs du CYP3A4 pourrait élever les concentrations plasmatiques de l'atazanavir.
Pour de plus amples informations sur les médicaments métabolisés par le CYP3A4: voir ci-dessous: «Interactions entre Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et d'autres médicaments».
Interactions entre Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et d'autres médicaments
Les interactions entre l'atazanavir avec ou sans ritonavir, et les agents antirétroviraux et d'autres médicaments sont mentionnées ci-dessous. Si disponibles, les paramètres pharmacocinétiques, c.-à-d. l'ASC (aire sous la courbe), la Cmax et la Cmin sont listées («↑» = élévation de …%; «↓» = diminution de … %; «↔» = aucune altération) et les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études mentionnées ont été conduites chez des adultes sains. À noter que de nombreuses études ont été faites en utilisant «unboosted» atazanavir (atazanavir sans le ritonavir). Ce schéma thérapeutique ne doit être administré que dans des situations spécifiques (voir aussi la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par Atazanavir-Mepha sans ritonavir est médicalement justifié, une attention particulière doit être portée aux interactions éventuelles (exposition réduite à l'atazanavir).
Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite chez la population pédiatrique.
ANTI-INFECTIEUX
Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs de la protéase
Ritonavir

* Dans une analyse combinée, l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 33) a été comparé à l'atazanavir 400 mg sans le ritonavir (n = 28). Le mécanisme d'interaction entre l'atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.
Co-administration avec le ritonavir: Le ritonavir 100 mg une fois par jour agit en potentialisant la pharmacocinétique («boost») de l'atazanavir.
Indinavir (non autorisé en Suisse)
L'indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT.
La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et de l'indinavir n'a pas été étudiée.
Co-administration avec l'indinavir: non recommandée.
Saquinavir (non autorisé en Suisse)
En co-administration avec Atazanavir-Mepha, l'exposition du saquinavir est élevée en raison de l'inhibition du CYP3A4, qui peut entraîner des arythmies menaçant le prognostic vital.
Co-administration avec le saquinavir: contre-indiquée!
Autres inhibiteurs de la protéase
La co-administration d'Atazanavir-Mepha/ritonavir avec d'autres inhibiteurs de la protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une élévation de l'exposition des autres inhibiteurs de la protéase.
Co-administration avec d'autres inhibiteurs de la protéase: non recommandée.
Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Stavudine (non autorisée en Suisse), lamivudine et zidovudine
Des études d'interaction avec la stavudine, la lamivudine et la zidovudine ont été effectuées avec l'atazanavir sans le ritonavir. Sur la base des données issues de ces études et considérant qu'un effet significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI n'est pas attendu, l'administration simultanée de ces substances et d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés.
Abacavir
Parce qu'Atazanavir-Mepha n'induit pas la glucuronidation, on ne s'attend pas à une altération des taux plasmatiques de l'abacavir.
Didanosine gélules (non autorisée en Suisse)

Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé lors de la co-administration avec les gélules didanosine, mais l'administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de la didanosine.
Co-administration avec les gélules didanosine (Videx EC): Il est recommandé de prendre les gélules didanosine à jeun et de prendre Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir avec un repas.
Fumarate de ténofovir disoproxil

* Dans une analyse combinée de différentes études cliniques, l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a été comparé avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 33).

* Dans une étude clinique portée sur des sujets sains, le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg en co-administration avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 12) a été comparé avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg en monothérapie (n = 14).
Des concentrations supérieures du ténofovir DF pourraient renforcer les effets indésirables associés au ténofovir DF (y compris des troubles de la fonction rénale).
Le mécanisme d'interaction entre l'atazanavir et le ténofovir DF n'est pas connu.
Co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil (DF): Il est recommandé de co-administrer Atazanavir-Mepha 300 mg/ritonavir 100 mg avec le ténofovir DF 300 mg (tous les médicaments en une prise unique et avec de la nourriture). Les patients seront étroitement surveillés pour des effets indésirables associés au ténofovir DF, y compris des troubles de la fonction rénale.
La co-administration de ténofovir DF et d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir n'est pas recommandée.
Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Éfavirenz

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (une prise par jour, le soir, sans l'éfavirenz).
Cette diminution de la Cmin de l'atazanavir peut diminuer l'efficacité de celui-ci.
Le mécanisme d'interaction entre l'éfavirenz et l'atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.
** sur la base d'une comparaison historique
Co-administration avec l'éfavirenz: La co-administration d'éfavirenz et d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir n'est pas recommandée.
Névirapine

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, sans la névirapine. Cette diminution de la Cmin de l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de celui-ci.
Le mécanisme d'interaction entre la névirapine et l'atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.
Co-administration avec la névirapine: La co-administration de névirapine et d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir

Le mécanisme consiste en une inhibition de l'UGT1A1.
Co-administration avec le raltégravir: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir.
Médicaments antiviraux à action directe contre l'hépatite C
Bocéprévir (non autorisé en Suisse)

Co-administration avec le bocéprévir: La co-administration du bocéprévir et d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir n'est pas recommandée.
Elbasvir/grazoprévir
En raison d'une élévation significative des concentrations plasmatiques de grazoprévir, il peut exister un risque plus important d'augmentation des valeurs d'ALAT.
Co-administration avec elbasvir/grazoprévir: la co-administration d'elbasvir/grazoprévir et d'Atazanavir-Mepha est contre-indiquée.
Glécaprévir/Pibrentasvir
La co-administration d'atazanavir et de glécaprévir/pibrentasvir entraîne un risque plus important d'augmentation des valeurs d'ALAT en raison d'une élévation des concentrations plasmatiques de glécaprévir et de pibrentasvir.

Co-administration avec glécaprévir/pibrentasvir: la co-administration de glécaprévir/pibrentasvir et d'Atazanavir-Mepha est contre-indiquée.
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprévir
La co-administration de l'association sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir à dose fixe avec l'atazanavir a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de voxilaprévir en raison de l'inhibition de l'OATP1B, de la Pgp et du CYP3A.

Co-administration avec sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir: non recommandée.
Antibiotiques
Clarithromycine

Par rapport à Atazanavir-Mepha seul, on a observé un allongement de l'intervalle QTc maximum (15,6 msec en moyenne).
En co-administration avec Atazanavir-Mepha, une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH-clarithromycine.
Le mécanisme d'interaction entre la clarithromycine et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.
Co-administration avec la clarithromycine: Aucune recommandation concernant une réduction de la posologie ne peut être faite. La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et la clarithromycine se fera avec prudence.
Antimycosiques
Kétoconazole, itraconazole
La co-administration d'Atazanavir-Mepha 400 mg avec le kétoconazole 200 mg (1× par jour) n'a pas significativement influencé les concentrations de l'atazanavir.
Le kétoconazole et l'itraconazole sont des inhibiteurs puissants et des substrats du CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec d'autres inhibiteurs de la protéase «boostés» et le kétoconazole (l'ASC du kétoconazole ayant été multipliée par un facteur 3), une élévation des concentrations du kétoconazole ou de l'itraconazole est attendue lorsque ceux-ci sont co-administrés avec Atazanavir-Mepha/ritonavir.
Co-administration avec le kétoconazole ou l'itraconazole: La co-administration du kétoconazole ou l'itraconazole et Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir doit se faire avec prudence. Des doses augmentées (>200 mg par jour) du kétoconazole ou de l'itraconazole ne sont pas recommandées.
Voriconazole

Co-administration du voriconazole et d'Atazanavir-Mepha avec ritonavir: Cette association médicamenteuse n'est pas recommandée, sauf si le rapport bénéfice/risque justifie l'administration du voriconazole. Au cas où le voriconazole serait associé à Atazanavir-Mepha/ritonavir, il faudrait étroitement surveiller les patients pour des effets indésirables et une affection de l'efficacité du voriconazole ou de l'atazanavir.
Il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques du voriconazole.
Co-administration du voriconazole et d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir: la co-administration du voriconazole et d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir peut affecter les concentrations d'atazanavir; il n'existe cependant aucune donnée disponible.
Fluconazole
Les concentrations de l'atazanavir et du fluconazole n'ont pas été significativement influencées lorsqu'Atazanavir-Mepha 300 mg/ritonavir 100 mg (1× par jour) a été co-administré avec le fluconazole 200 mg (1× par jour).
Co-administration avec le fluconazole: Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et le fluconazole.
Agents antimycobactériens
Rifabutine

* Comparé à la rifabutine 150 mg 1× par jour en monothérapie. ASC totale de la rifabutine et de 25-O-désacétylrifabutine: ↑119% (↑78%; ↑169%).
** Comparé aux données historiques (sujets sains sous traitement par atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg 1× par jour).
Co-administration avec la rifabutine et Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir:
·La dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3× par semaine à des jours fixes. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l'uvéite, est nécessaire du fait de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine.
·Une réduction posologique de la rifabutine à 150 mg 2× par semaine à des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg 3× par semaine.
·Dans une étude (n = 33) il a été observé chez 10 patients sous traitement par Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg 1× par jour et par rifabutine 150 mg 2× par semaine (n = 18) des altérations hématologiques significatives, particulièrement sous la forme d'une diminution du nombre des neutrophiles. Dans l'ensemble, il a été observé, entre les jours 7 et 11, une tendance vers une diminution du nombre des neutrophiles. L'étude a été arrêtée chez les patients en raison d'effets indésirables, surtout en raison de pyrexie ou d'une diminution du nombre des neutrophiles. Il convient de noter que la posologie de 150 mg 2× par semaine ne permet éventuellement pas d'exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l'échec du traitement.
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et a entraîné une diminution de 72% de l'ASC d'atazanavir; cela pourrait résulter en un échec virologique et un développement de résistance. Lors de la compensation de l'exposition diminuée par une augmentation de la posologie d'Atazanavir-Mepha ou d'autres inhibiteurs de la protéase associés au ritonavir, on a fréquemment rapporté des réactions hépatiques.
Co-administration avec la rifampicine: la co-administration avec la rifampicine et Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
ANTIACIDES
Antagonistes des récepteurs H2
Famotidine, SANS ténofovir DF (la famotidine n'est pas autorisée en Suisse)

Co-administration avec un antagoniste des récepteurs H2 SANS le ténofovir DF: Si Atazanavir-Mepha 300 mg/ritonavir 100 mg est co-administré avec un antagoniste des récepteurs H2, une dose équivalente à 20 mg de famotidine 2× par jour ne sera pas dépassée. Lorsqu'une dose supérieure de l'antagoniste des récepteurs H2 est nécessaire (p.ex. 40 mg de famotidine 2× par jour ou équivalent), on pourra envisager une augmentation de la dose d'Atazanavir-Mepha à 400 mg avec 100 mg de ritonavir. La co-administration de la famotidine et d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir n'est pas recommandée.
Famotidine, AVEC ténofovir DF (la famotidine n'est pas autorisée en Suisse)

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg et au fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (tous les médicaments en une prise unique par jour, avec de la nourriture). Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg SANS co-administration avec le ténofovir DF, il est attendu une diminution supplémentaire d'environ 20% des concentrations de l'atazanavir.
Le mécanisme d'interaction consiste en une diminution de la solubilité de l'atazanavir, parce que le pH intra-gastrique est augmenté lorsqu'un antagoniste des récepteurs H2 est administré.
Co-administration avec un antagoniste des récepteurs H2 AVEC le ténofovir DF: Si l'association d'Atazanavir-Mepha/ritonavir est co-administrée avec un antagoniste des récepteurs H2 et le ténofovir DF, une augmentation de la dose d'Atazanavir-Mepha à 400 mg avec 100 mg de ritonavir est recommandée. Ne pas dépasser une dose équivalente de 40 mg de famotidine 2× par jour.
La co-administration de famotidine et d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de la pompe à protons (PPI)
La co-administration d'Atazanavir-Mepha 400 mg ou d'Atazanavir-Mepha 300 mg/ritonavir 100 mg (1× par jour) avec l'oméprazole 40 mg (1× par jour) a substantiellement diminué les concentrations plasmatiques de l'atazanavir; cela pourrait résulter en une perte de l'efficacité thérapeutique et un développement de résistance.
Co-administration d'Atazanavir-Mepha et ritonavir avec l'oméprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons:
Non recommandée. Si une telle co-administration est jugée indispensable, il est recommandé de procéder comme suit: les patients infectés par le VIH, lorsqu'ils ne présentent aucun signe de susceptibilité diminuée à l'atazanavir, seront étroitement surveillés et traités par une dose augmentée d'Atazanavir-Mepha (Atazanavir-Mepha 400 mg/ritonavir 100 mg) 1× par jour en co-administration avec l'oméprazole à une dose maximale de 20 mg 1× par jour (ou un autre inhibiteur de la pompe à protons à une dose comparable). L'administration de l'oméprazole à une dose supérieure à 20 mg par jour (ou d'un autre inhibiteur de la pompe à protons à une dose comparable) n'est pas recommandée.
Co-administration d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir avec l'oméprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons: Non recommandée.
Antiacides et médicaments tamponnés
La co-administration d'Atazanavir-Mepha/ritonavir et des antiacides (y compris les médicaments tamponnés) peut entraîner, en raison d'une augmentation du pH gastrique, une diminution des concentrations plasmatiques de l'atazanavir.
Co-administration avec des antiacides ou des médicaments tamponnés: Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir devrait être administré 2 h avant ou 1 h après ces médicaments.
ANTICOAGULANTS
Antagonistes de la vitamine K
Phenoprocoumone, warfarine (non autorisée en Suisse)
La co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir pourrait entraîner des hémorragies sévères et/ou même des hémorragies mettant la vie du patient en danger (mais cela n'a pas été étudié). Il est recommandé de surveiller attentivement l'INR («International Normalized Ratio»), particulièrement au début du traitement.
Anticoagulants oraux directs (AOD)
Dabigatran
L'utilisation simultanée d'atazanavir et de ritonavir, un inhibiteur de la P-gp (P-glycoprotéine), avec le dabigatran entraîne une exposition accrue au dabigatran, ce qui augmente le risque d'hémorragie.
Co-administration d'atazanavir sans ritonavir et dabigatran: La prudence est de mise si la co-administration de dabigatran et d'atazanavir est nécessaire. Une surveillance étroite est recommandée. Il convient de respecter l'information professionnelle du dabigatran.
Co-administration d'atazanavir avec ritonavir et dabigatran: La co-administration de dabigatran et d'atazanavir avec du ritonavir est contre-indiquée.
Bétrixaban (non autorisé en Suisse)
L'utilisation simultanée d'atazanavir et de ritonavir, un inhibiteur de la P-pg, avec le bétrixaban peut entraîner une exposition accrue au bétrixaban, ce qui peut augmenter le risque d'hémorragie.
Co-administration d'atazanavir avec et sans ritonavir et bétrixaban: contre-indiquée!
Edoxaban
L'utilisation simultanée d'atazanavir et de ritonavir, un inhibiteur de P-pg, avec l'édoxaban peut entraîner une exposition accrue à l'édoxaban, ce qui peut augmenter le risque d'hémorragie.
Co-administration d'atazanavir sans ritonavir et édoxaban: La prudence est de mise si la co-administration d'édoxaban et d'atazanavir est nécessaire. Dans certaines circonstances, un ajustement posologique d'édoxaban peut s'avérer nécessaire; il convient de respecter l'information professionnlle de l'édoxaban.
Co-administration d'atazanavir avec le ritonavir et l'édoxaban: non recommandée.
Rivaroxaban
L'utilisation simultanée d'atazanavir et de ritonavir, un puissant inhibiteur des CYP3A4/P-gp, et de rivaroxaban peut entraîner une exposition accrue au rivaroxaban, ce qui peut augmenter le risque d'hémorragie.
Co-administration d'atazanavir avec et sans ritonavir et rivaroxaban: non recommandée.
Apixaban
L'utilisation simultanée d'atazanavir et de ritonavir, un puissant inhibiteur des CYP3A4/P-pg, peut entraîner une exposition accrue à l'apixaban, ce qui peut augmenter le risque d'hémorragie.
Co-administration d'atazanavir avec et sans ritonavir et apixaban: Une surveillance étroite est recommandée. Il convient de respecter l'information professionnelle de l'apixaban.
AGENTS ANTINÉOPLASIQUES ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Agents antinéoplasiques
Irinotécan
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, ce qui peut mener à une toxicité accrue de l'irinotécan.
Co-administration avec l'irinotécan: La co-administration de l'irinotécan et d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir n'est pas recommandée.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
La co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances, en raison d'une inhibition du CYP3A4. Il n'y a pas de données cliniques sur la co-administration d'Atazanavir-Mepha/ritonavir avec des immunosuppresseurs.
Co-administration avec la ciclosporine, le tacrolimus ou le sirolimus: On recommande la surveillance fréquente des concentrations plasmatiques de ces médicaments jusqu'à ce que leurs taux plasmatiques soient stabilisés.
MÉDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarythmiques
Amiodarone
La co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de l'amiodarone. L'amiodarone a un indice thérapeutique étroit; des concentrations élevées pourraient provoquer un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes. Le mécanisme d'interaction entre l'amiodarone et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A.
Co-administration avec l'amiodarone: contre-indiquée!
Quinidine (non autorisée en Suisse)
Lorsqu'elle est utilisée simultanément avec atazanavir, les concentrations de quinidine peuvent être élevées en raison de l'inhibition du CYP3A4.
Co-administration de quinidine et d'atazanavir avec et sans ritonavir: contre-indiquée parce que la quinidine a une marge thérapeutique étroite et que des concentrations plasmatiques élevées peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes.
Lidocaïne systémique
La co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de la lidocaïne au cas où cette substance serait administrée par voie systémique. Le mécanisme d'interaction entre la lidocaïne systémique et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A.
Co-administration avec la lidocaïne systémique: La prudence est de rigueur lorsqu'on envisage une co-administration de ces substances; la surveillance des taux plasmatiques de la lidocaïne est recommandée.
Flécaïnide, propafénone
La flécaïnide et la propafénone sont particulièrement des substrats du cytochrome 2D6 qui pourraient allonger l'intervalle QTc. Le métabolisme de ces substances est inhibé par le ritonavir.
Co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ritonavir et la flécaïnide ou la propafénone: contre-indiquée!
On ne s'attend à aucune interaction cliniquement significative entre Atazanavir-Mepha et les substrats du CYP2D6 en cas d'administration d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir.
Antagonistes calciques
Diltiazem

Aucun effet significatif sur les concentrations de l'atazanavir n'a été rapporté. On a observé un allongement de l'intervalle PR maximal comparé à l'atazanavir en monothérapie.
Le mécanisme d'interaction entre le diltiazem et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4. À noter que le diltiazem, le désacétyl-diltiazem (métabolite actif principal) et l'atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Des interactions pharmacocinétiques (taux élevés du diltiazem et du désacétyl-diltiazem) ou des effets pharmacodynamiques négatifs avec un allongement significatif de l'intervalle PR (bloc auriculo-ventriculaire) ne sont pas exclus.
Co-administration avec le diltiazem: contre-indiquée!
Vérapamil
Les concentrations sériques du vérapamil peuvent être élevées par Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir, en raison d'une inhibition du CYP3A4.
À noter que le vérapamil et l'atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Des interactions pharmacocinétiques (taux élevés du vérapamil) ou des effets pharmacodynamiques négatifs avec un allongement significatif de l'intervalle PR (bloc auriculo-ventriculaire) ne sont pas exclus.
Co-administration avec le vérapamil: la co-administration du vérapamil et d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
Bépridil (non autorisé en Suisse)
Atazanavir avec ritonavir peut élever la concentration sérique de bépridil en raison de l'inhibition du CYP3A4, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables graves et/ou compromettre le pronostic vital.
Co-administration de bépridil et atazanavir avec et sans ritonavir: contre-indiqué!
Autres antagonistes calciques
Les concentrations sériques d'autres antagonistes calciques (p. ex., la félodipine, la nifédipine, la nicardipine (non autorisée en Suisse)) peuvent être élevées en cas d'utilisation concomitante avec ou sans ritonavir.
Bêtabloquants
Chez les sujets en bonne santé, la co-administration de l'aténolol (50 mg 2× par jour) avec Atazanavir-Mepha (400 mg 1× par jour) n'a démontré aucune élévation cliniquement significative de la disponibilité de l'aténolol et aucune influence de la cinétique de l'atazanavir. Les bêtabloquants dont le métabolisme dépend du cytochrome P450 (p.ex. bisoprolol, substrat du CYP2D6 et du CYP3A4) ou qui inhibent la glycoprotéine P (p.ex. carvédilol) n'ont pas été étudiés. Des interactions pharmacocinétiques avec ces substances et des effets pharmacodynamiques (allongement de l'intervalle PR, év. bloc auriculo-ventriculaire) ne peuvent être exclus.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE 5)
Sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
L'innocuité et l'efficacité du sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire) en association avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir n'ont pas été établies. Il existe un risque accru d'effets indésirables associés au sildénafil (p.ex. hypotension, troubles de la vision, priapisme, syncope).
Co-administration avec le sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire) et Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir: contre-indiquée!
Antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ERA)
Bosentan
Le bosentan est métabolisé principalement par le CYP3A4; en plus, il est un inducteur du CYP3A4.
Co-administration avec le bosentan aux patients sous traitement par Atazanavir-Mepha/ritonavir: Chez les patients qui ont reçu Atazanavir-Mepha/ritonavir depuis au moins 10 jours, la dose initiale du bosentan devrait être de 62,5 mg 1× par jour ou tous les deux jours, selon la tolérance du médicament par le patient.
Co-administration avec Atazanavir-Mepha/ritonavir aux patients sous traitement par le bosentan: Le traitement par le bosentan devrait être arrêté au moins 36 heures avant que la thérapie par Atazanavir-Mepha/ritonavir soit initiée. Après l'instauration du traitement par Atazanavir-Mepha/ritonavir, on attend au moins 10 jours avant de reprendre le bosentan, avec une dose initiale de 62,5 mg 1× par jour ou tous les deux jours, selon la tolérance du médicament par le patient.
Co-administration d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir avec bosentan: Non recommandée.
CORTICOSTÉROÏDES
Glucocorticoïdes
Propionate de fluticasone
Dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de gélules a été administré à la posologie de 100 mg (2× par jour) en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie intranasale (4× par jour) durant 7 jours, les taux plasmatiques du propionate de fluticasone se sont élevés significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (90%, intervalle de confiance: 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé.
Des effets systémiques liés à la corticothérapie (y compris un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne) ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie intranasale. De tels effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP4503A (p.ex. le budésonide).
Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas connus.
Le mécanisme d'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4.
Co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et le propionate de fluticasone ou autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4: non recommandée, sauf si le bénéfice potentiel dépasse le risque d'effets indésirables systémiques d'une corticothérapie. Lorsqu'on envisage une telle co-administration, on considère une réduction de la posologie du glucocorticoïde avec surveillance étroite des effets locaux et systémiques ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. la béclométasone). Lors de l'arrêt du glucocorticoïde, on envisagera la diminution progressive de la posologie sur une période plus longue.
MÉDICAMENTS CONTRE LES DYSFONCTIONS ÉRECTILES
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE 5)
La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 pour le traitement des dysfonctions érectiles, tels que le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil, pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances et ainsi prolonger ou renforcer leurs effets thérapeutiques ou indésirables.
Co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et le sildénafil ou le tadalafil: Une telle association médicamenteuse devrait être utilisée avec prudence. On recommande donc une diminution des posologies du sildénafil et du tadalafil:
·Sildénafil: 25 mg tous les 48 h
·Tadalafil: 10 mg tous les 72 h
Le patient sera informé du risque d'apparition plus fréquente d'effets indésirables associés au sildénafil ou au tadalafil (p. ex.hypotension, troubles de la vision, priapisme, syncope) et sera surveillé de façon appropriée.
Co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et le vardénafil: contre-indiquée!
MÉDICAMENTS AVEC EFFET SUR LE SNC
Antidépresseurs
Antidépresseurs tricycliques
La co-administration d'Atazanavir-Mepha avec ces substances, en raison d'une disponibilité élevée de ces substances, pourrait provoquer des effets indésirables sévères et/ou même des effets qui pourraient mettre la vie du patient en danger. La co-administration de ces substances n'a pas été étudiée.
Co-administration avec des antidépresseurs tricycliques: Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de ces substances et on restera attentif aux signes d'une toxicité cardiaque (contrôles ECG), lorsqu'ils sont administrés en association avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir.
Trazodone
La co-administration de la trazodone avec Atazanavir-Mepha (avec ou sans le ritonavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques de la trazodone. Après l'administration de la trazodone en association avec le ritonavir, on a observé les effets suivants: nausées, obnubilation, hypotension et syncope.
Co-administration avec la trazodone: L'association de la trazodone à un inhibiteur du CYP3A4 tel qu'Atazanavir-Mepha (avec ou sans ritonavir) se fera avec prudence, et on envisagera l'administration d'une dose diminuée de la trazodone.
Produits contenant du millepertuis
Les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et ainsi affecter l'efficacité thérapeutique et mener au développement de résistance.
Co-administration avec des produits contenant du millepertuis: La co-administration des produits contenant du millepertuis et d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
Antipsychotiques
Quétiapine
En raison de l'inhibition du CYP3A4 par Atazanavir-Mepha, une élévation de la concentration de quétiapine est attendue. La co-administration de quétiapine avec l'atazanavir est contre-indiquée car Atazanavir-Mepha peut augmenter la toxicité de la quétiapine.
Une augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma.
Lurasidone
Atazanavir-Mepha peut faire augmenter les taux plasmatiques de lurasidone en raison de l'inhibition de CYP3A4. L'administration concomitante de lurasidone et d'Atazanavir-Mepha avec le ritonavir peut augmenter la toxicité liée à la lurasidone et entraîner des événements indésirables graves et/ou menaçant le pronostic vital.
Co-administration avec la lurasidone: L'utilisation de lurasidone et d'Atazanavir-Mepha avec le ritonavir est contre-indiquée. Si la co-administration de lurasidone et d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir est nécessaire, la posologie de lurasidone doit être réduite. L'information professionnelle de la lurasidone doit être consultée concernant l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4.
Pimozide (non autorisé en Suisse)
Atazanavir augmente la concentration sérique de pimozide en raison de l'inhibition du CYP3A4, ce qui peut entraîner des réactions graves et/ou menaçant le pronostic vital, comme l'arythmie cardiaque.
Co-administration avec le pimozide: La co-administration de pimozide et d'atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
Sédatifs: Benzodiazépines
Midazolam, triazolam
Le midazolam et le triazolam sont très largement métabolisés par le CYP3A4. La co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir peut entraîner une élévation importante de la concentration de ces benzodiazépines. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite sur la co-administration d'Atazanavir-Mepha avec des benzodiazépines. Sur la base de données obtenues avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque celui-ci est administré par voie orale. En ce qui concerne le midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de la protéase, les données disponibles suggèrent une élévation de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam.
Co-administration avec le triazolam ou avec le midazolam, voie orale: La co-administration du triazolam ou avec le midazolam, voie orale et d'Atazanavir-Mepha est contre-indiquée.
Co-administration avec le midazolam, voie parentérale: L'administration du midazolam par voie parentérale avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir se fera avec prudence et sera réservée aux unités de soins intensifs ou aux services adéquats similaires capables d'assurer une surveillance étroite et disposant de ressources thérapeutiques nécessaires en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de la posologie du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d'une dose de midazolam sera administrée.
Antiépiléptiques
Carbamazépine
L'administration concomitante de la carbamazépine avec Atazanavir-Mepha sans le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir. Le ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la carbamazépine.
Co-administration avec la carbamazépine: Chez les patients qui reçoivent une dose stable de carbamazépine au début du traitement par Atazanavir-Mepha/ritonavir, une réduction de la posologie de la carbamazépine pourrait être nécessaire. La co-administration de la carbamazépine et d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir n'est pas recommandée.
Phénytoïne, phénobarbital
L'administration concomitante de la phénytoïne ou du phénobarbital avec Atazanavir-Mepha sans le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir. Le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de la phénytoïne et du phénobarbital.
Co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital: Lorsqu'Atazanavir-Mepha et le ritonavir sont utilisés avec la phénytoïne ou le phénobarbital, une adaptation de la posologie de la phénytoïne ou du phénobarbital pourrait être nécessaire. La co-administration de la phénytoïne ou le phénobarbital et d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir n'est pas recommandée.
Lamotrigine:
L'administration concomitante de la lamotrigine et d'Atazanavir-Mepha avec le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de la lamotrigine. Par contre, lors d'une co-administration d'Atazanavir-Mepha sans le ritonavir en peut s'attendre aucune ou une faible diminution des concentrations plasmatiques de la lamotrigine.
L'effet de l'atazanavir avec ou sans ritonavir sur l'exposition à la lamotrigine a été évalué uniquement chez des volontaires de sexe masculin sains. Des interactions indirectes sont possibles en cas d'administration concomitante d'autres médicaments.
Co-administration avec la lamotrigine: Lorsqu'Atazanavir-Mepha/ritonavir est utilisé avec la lamotrigine, une adaptation de la posologie de la lamotrigine pourrait être nécessaire.
Un ajustement posologique de la lamotrigine n'est généralement pas nécessaire en cas de co-administration d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir.
Opioïdes
Buprénorphine

Le mécanisme d'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de l'UGT 1A1.
Les concentrations de l'atazanavir n'ont pas été influencées de manière significative (en cas d'administration de ritonavir).
Co-administration avec la buprénorphine: Lors de la co-administration de la buprénorphine et Atazanavir-Mepha avec ritonavir le patient sera surveillé pour des effets sédatifs et cognitifs. Une diminution de la dose de buprénorphine peut être envisagée. La co-administration de la buprénorphine et d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir n'est pas recommandée.
Méthadone
Après l'administration de la méthadone (dose de maintien stable) en co-administration avec l'atazanavir (400 mg 1× par jour), aucun effet significatif sur les concentrations de la méthadone n'a été observé. Une faible dose de ritonavir (100 mg 2× par jour) n'a pas non plus entraîné des effets significatifs sur les concentrations de la méthadone. En conséquence, il n'est pas attendu d'interaction si la méthadone est co-administrée avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir.
Co-administration avec la méthadone: La co-administration de la méthadone et Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir ne nécessite aucune adaptation de la posologie.
CONTRACEPTIFS
Contraceptifs hormonaux
Co-administration d'Atazanavir-Mepha et ritonavir avec des contraceptifs hormonaux
éthinylestradiol (norgestimate)

La concentration de l'éthinylestradiol a été élevée, à cause d'une inhibition à la fois de l'UGT et du CYP3A4 induite par l'atazanavir, lorsqu'Atazanavir-Mepha a été administré seul. L'effet combiné d'atazanavir/ritonavir a été une diminution des concentrations de l'éthinylestradiol liée à l'effet inducteur du ritonavir.
L'élévation des taux du norgestimate peut mener aux effets indésirables associés aux progestagènes (p.ex. résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné, «spotting») ce qui pourrait affecter l'observance («compliance»).
Si un contraceptif oral est co-administré avec Atazanavir-Mepha/ritonavir, on fera attention à ce que le contraceptif contienne au moins 30 µg d'éthinylestradiol. De plus, la patiente sera avertie d'observer strictement le schéma posologique contraceptif. La co-administration d'Atazanavir-Mepha/ritonavir avec d'autres contraceptifs hormonaux (y compris les timbres transdermiques, les anneaux contraceptifs, les contraceptifs par voie d'injection) ou avec un contraceptif oral contenant un progestagène autre que le norgestimate n'a pas été étudiée; de telles associations médicamenteuses sont à éviter. Par conséquent, une méthode alternative fiable de contraception sera utilisée.
Co-administration d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir avec des contraceptifs hormonaux:
Éthinylestradiol (Noréthistérone)

L'augmentation de l'exposition à la noréthistérone peut induire des effets indésirables associés aux progestatifs (p.ex. résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné et hémorragies utérines secondaires), et, en conséquence, affecter l'observance.
Si un contraceptif oral est administré avec Atazanavir-Mepha sans ritonavir, il est recommandé de s'assurer que le contraceptif ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinylestradiol.
La co-administration d'Atazanavir-Mepha sans ritonavir avec d'autres contraceptifs hormonaux (y compris le patch transdermique, l'anneau vaginal contraceptif, les contraceptifs injectables) ou avec un contraceptif oral, qui contient un autre progestatif que la noréthistérone, n'a pas été étudiée et doit dès lors être évitée.
HYPOLIPIDÉMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase
Simvastatine, atorvastatine, lovastatine (non autorisée en Suisse)
La simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine sont principalement métabolisées par le CYP3A4 et la co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir pourrait mener à une élévation importante des concentrations plasmatiques, avec un risque accru de myopathie (y compris rhabdomyolyse).
Le bénéfice cardiovasculaire d'un traitement hypolipémiant en cas d'hyperlipidémie provoquée par un inhibiteur de la protéase n'a pas été prouvé par des critères d'évaluation cardiovasculaires (morbidité, mortalité).
Co-administration avec un inhibiteur de l'HMG CoA réductase: La co-administration avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir et la simvastatine, l'atorvastatine ou la lovastatine est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer un inhibiteur de l'HMG CoA réductase qui n'est pas métabolisé par le CYP3A (p.ex. pravastatine ou fluvastatine).
Autres médicaments modifiant les lipides
Lomitapide (non autorisé en Suisse)
Le mécanisme d'interaction est l'inhibition du CYP3A4 par atazanavir et/ou le ritonavir. Il existe un risque potentiel d'augmentation significative des niveaux de transaminases et d'hépatotoxicité associé à des concentrations plasmatiques élevées de lomitapide.
Co-administration avec du lomitapide: La co-administration du lomitapide et d'atazanavir avec ou sans ritonvavir est contre-indiquée.
MÉDICAMENTS UTILISÉS EN UROLOGIE
Antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques
Alfuzosine
La co-administration de l'alfuzosine avec Atazanavir-Mepha, avec ou sans le ritonavir, peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et induire une hypotension.
Co-administration avec l'alfuzosine: La co-administration d'alfuzosine et d'Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
ANTIASTHMATIQUES
Bêta-sympathomimétiques
Salmétérol
La co-administration du salmétérol avec Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir ou avec des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 peut entraîner un risque accru d'effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol (y compris allongement de l'intervalle QT, palpitations et tachycardie sinusale).
Co-administration avec le salmétérol et Atazanavir-Mepha avec ou sans ritonavir: non recommandée.
MÉDICAMENTS FAVORISANT LA MOTILITÉ GASTRO-INTESTINALE
Cisapride (non autorisé en Suisse)
Atazanavir augmente la concentration sérique du cisapride en raison de l'inhibition du CYP3A4, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves et/ou menacer le pronostic vital.
Co-administration avec le cisapride: La co-administration de cisapride et d'atazanavir avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
MÉDICAMENTS CONTRE LA GOUTTE
Colchicine (non approuvée en Suisse)
En cas d'utilisation concomitante avec atazanavir, l'exposition à la colchicine peut être augmentée. La colchicine est un substrat du CYP3A4.
Co-administration avec la colchicine: En cas d'utilisation simultanée d'atazanavir avec ou sans ritonavir, un ajustement posologique de la colchicine peut s'avérer nécessaire. La co-administration doit être évitée si la fonction rénale ou hépatique est altérée. L'information professionnelle sur la colchicine doit être respectée en ce qui concerne l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données disponibles concernant l'utilisation de l'atazanavir durant la grossesse (300 à 1000 patientes) n'ont révélé aucun signe de malformations, de fœtotoxicité ou de toxicité néonatale.
Les résultats précliniques n'ont pas mis en évidence de toxicité ou d'effets sur la reproduction et la fertilité (voir aussi «Données précliniques»).
On ignore si Atazanavir-Mepha avec ritonavir peut aggraver une hyperbilirubinémie durant la grossesse ou entraîner un ictère nucléaire chez les nouveau-nés ou les petits enfants (données cliniques: voir «Propriétés/Effets»).
Nouveau-nés
Dans une étude clinique, 3 nourrissons sur 20 (15%) nés de femmes traitées par l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg et 4 nourrissons sur 20 (20%) nés de femmes traitées par l'atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté chez les nouveau-nés. Voir aussi les résultats de l'étude dans «Propriétés/Effets: Grossesse/Nouveau-nés».
L'utilisation d'Atazanavir-Mepha avec ritonavir durant la grossesse peut être envisagée si le bénéfice attendu dépasse les risques potentiels (voir les instructions posologiques dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»); la patiente doit être surveillée de manière adéquate.
Allaitement
La présence d'atazanavir dans le lait maternel humain a été prouvée. Aucune donnée n'est disponible sur les effets de l'atazanavir sur la production du lait maternel. Les études réalisées chez les femelles du rat ont montré que l'atazanavir est excrété dans le lait. Parce qu'on ne peut pas exclure le passage du VIH dans le lait maternel, les mères infectées par ce virus ne devraient pas allaiter afin d'éviter une transmission du virus à l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune donnée ne suggère qu'Atazanavir-Mepha affecte les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des sensations de vertige ont été observées durant le traitement par l'atazanavir.

Effets indésirables

Adultes
La plupart des effets indésirables survenus au cours des études cliniques effectuées chez les adultes avec l'atazanavir étaient les effets connus en cas d'infections par le VIH ou les effets survenant en général sous le traitement du VIH. Dans les études effectuées, la prise de plusieurs médicaments était autorisée. Il est donc difficile de distinguer les effets dus à l'atazanavir de ceux liés à une autre médication ou à l'infection par le VIH.
Lipodystrophie et troubles métaboliques
Les traitements par association d'antirétroviraux s'accompagnent, chez quelques patients infectés par le VIH, d'une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau dorsocervical (cou de buffle). Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des troubles métaboliques tels que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulino-résistance, hyperglycémie et hyperlactatémie. Voir aussi «Mises en garde et précautions».
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez des patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Éruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées («rash») surviennent généralement au cours des 3 premières semaines après le début du traitement par Atazanavir-Mepha et se caractérisent par des lésions cutanées maculopapuleuses de nature faible à modérée. Des cas de syndrome de Stevens Johnson, d'érythème multiforme et d'éruptions cutanées toxiques, y compris de «rash» provoqué par des médicaments, d'éosinophilie et de symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés sous traitement par Atazanavir-Mepha. Voir aussi «Mises en garde et précautions».
Profil d'effets indésirables de l'atazanavir (études cliniques)
L'innocuité et la tolérance de l'atazanavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées au cours d'essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant l'atazanavir 400 mg 1× par jour (1151 patients; durée médiane de 52 semaines; durée maximale de 152 semaines) ou l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg 1× par jour (655 patients; durée médiane de 96 semaines; durée maximale de 108 semaines).
Les effets indésirables étaient consistants entre les patients recevant l'atazanavir 400 mg 1× par jour et ceux recevant l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1× par jour, à l'exception de l'ictère et des taux élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients traités par atazanavir/ritonavir.
Parmi les patients recevant l'atazanavir 400 mg 1× par jour ou l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1× par jour, les seuls effets indésirables (toute sévérité, lien possible avec le traitement incluant l'atazanavir et un ou plusieurs INTI) très fréquemment rapportés étaient: nausées (20%), ictère (13%) et diarrhée (10%).
Chez les patients recevant l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg, la fréquence des ictères était de 19%. Dans la plupart des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables suivants d'intensité modérée à sévère ayant au moins un lien de causalité possible avec le traitement contenant de l'atazanavir et un ou plusieurs INTI sont mentionnés ci-dessous.
La fréquence des effets indésirables indiqués est définie selon les critères suivants: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: lipodystrophie.
Occasionnels: anorexie, augmentation de l'appétit, perte ou prise de poids.
Affections psychiatriques
Occasionnels: anxiété, dépression, troubles du sommeil, insomnie, rêves anormaux, désorientation.
Affections du système nerveux
Fréquents: maux de tête.
Occasionnels: amnésie, vertige, somnolence, neuropathie périphérique, dysgueusie.
Affections oculaires
Fréquents: ictère scléral.
Affections cardiaques
Occasionnels: syncope.
Rares: œdème, palpitation.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypertension.
Affections respiratoires, thorciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissement.
Occasionnels: flatulence, gastrite, pancréatite, aphtes buccaux, sécheresse buccale, distension abdominale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: ictère.
Occasionnels: hépatite.
Rares: hépatosplénomégalie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash.
Occasionnels: alopécie, prurit, urticaire.
Rares: eczéma, vasodilatation, rash (vésico-bulleux).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgie, atrophie musculaire, myalgie.
Rares: myopathie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: hématurie, néphrolithiase, pollakiurie, protéinurie, néphrite interstitielle, maladie rénale chronique.
Rares: douleurs rénales.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, asthénie.
Occasionnels: douleur de poitrine, malaise, pyrexie, troubles de la marche.
Valeurs de laboratoire
Altérations des valeurs de laboratoire les plus fréquemment rapportées chez les patients sous traitement par l'atazanavir et un ou plusieurs INTI: élévation de la bilirubine totale signalée primairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée] (87% de grade 1 à 4) et de la bilirubine totale (37% de grade 3 à 4 et 6% de grade 4), respectivement.
Parmi les patients prétraités par des antirétroviraux, 53% avaient une élévation de la bilirubine totale de grade 3 à 4 sous traitement par l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1× par jour (durée médiane de 95 semaines); voir aussi «Mises en garde et précautions».
Parmi les patients naïfs de traitement antirétroviral qui ont reçu l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1× par jour (durée médiane de 96 semaines), 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de grade 3 à 4.
D'autres valeurs de laboratoire cliniques qui ont été nettement altérées (grade 3 ou 4) chez ≥2% des patients sous traitement par l'atazanavir et un ou plusieurs INTI: élévations de la créatine kinase (7%) et des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (5%), élévation des ASAT/SGOT (3%) et hyperlipasémie (3%). 2% des patients traités par l'atazanavir ont présenté des élévations concomitantes des ALAT/ASAT (grade 3 à 4) et de la bilirubine totale (grade 3 à 4).
Groupes de patients particuliers
Patients co-infectés par l'hépatite B ou C: 177 patients parmi les 1151 sujets recevant de l'atazanavir 400 mg 1× par jour et 97 patients parmi les 655 sujets recevant de l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1× par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés par l'hépatite étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques («baseline») par rapport aux patients sans hépatite virale chronique. La fréquence des hépatites ou l'augmentation des transaminases durant le traitement des patients co-infectés était comparable entre l'atazanavir et les traitements comparateurs. Aucune différence de la fréquence des hyperbilirubinémies n'a été observée entre les patients infectés et les patients non infectés par une hépatite. Voir «Mises en garde et précautions».
Pédiatrie: Dans les études cliniques, des patients pédiatriques (3 mois à <18 ans) ont été traités par l'atazanavir pendant une durée moyenne de 115 semaines. Le profil de sécurité dans ces études était comparable à celui observé chez les adultes. Des cas de bloc auriculo-ventriculaire asymptomatique du 1er degré (23%) et du 2e degré (1%) ont été rapportés chez les patients pédiatriques. La valeur de laboratoire la plus fréquemment altérée chez les patients pédiatriques sous le traitement par l'atazanavir était une élévation de la bilirubine totale (≥2,6× la limite supérieure de la normale, grade 3 à 4) observée chez 45% des patients.
Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à 11 ans ont été traités par l'atazanavir en poudre, pendant une durée de traitement moyenne de 80 semaines. Aucun cas de décès n'a été signalé. Dans l'ensemble, le profil de sécurité dans ces études était comparable à celui observé au cours des études pédiatriques et d'adultes précédentes. Les valeurs biologiques les plus fréquemment altérées chez les patients pédiatriques sous atazanavir en poudre étaient des concentrations élevées de bilirubine totale (≥2,6× la limite supérieure de la normale, grade 3 à 4; 16%) et d'amylase (grade 3 à 4; 33%), généralement d'origine non pancréatique. Dans ces études, l'augmentation de l'ALAT est rapportée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes.
Post-marketing
En surveillance postmarketing, on a rapporté les effets suivants: bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou du 3e degré, allongement de l'intervalle du QTc, torsades de pointes, hyperglycémie, diabète sucré, lithiase rénale, néphrite interstitielle, maladie rénale chronique, dysfonction biliaire (y compris cholélithiase, cholécystite et cholestase) et angio-œdème. Parce qu'il s'agit là des déclarations spontanées, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence. Toutefois, ces réactions avaient un certain degré de gravité, une certaine incidence et/ou un lien de causalité.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience d'un surdosage aigu d'atazanavir est limitée. Des doses uniques jusqu'à 1200 mg ont été administrées aux volontaires sains sans provoquer des effets indésirables.
Chez un patient infecté par le VIH qui a pris un seul surdosage de 29,2 g d'atazanavir (73 fois la dose recommandée de 400 mg), on a observé un bloc bifasciculaire branchial asymptomatique et un allongement de l'intervalle PR. Ces événements étaient spontanément réversibles.
Aux doses augmentées qui ont pour conséquence une exposition importante au médicament peuvent survenir: ictère dû à une hyperbilirubinémie indirecte non conjuguée (sans altérations des valeurs hépatiques) ou un allongement de l'intervalle PR. Voir aussi «Mises en garde et précautions: Hyperbilirubinémie» et «Effets indésirables: Valeurs de laboratoire».
Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par l'atazanavir. Le traitement d'un surdosage comprend des mesures de soutien (y compris la surveillance des fonctions vitales, de l'ECG et de l'état clinique du patient). Le cas échéant, l'élimination d'atazanavir non-absorbé pourrait se faire par vomissements provoqués ou par lavage gastrique. Du charbon actif pourrait également aider à l'élimination de substance non absorbée. L'atazanavir étant en grande partie métabolisé par le foie et se liant fortement aux protéines, le bénéfice d'une dialyse semble être limité.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AE, inhibiteur de la protéase du VIH
Mécanisme d'action
L'atazanavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1 de la classe des azapeptides. La substance bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1 et empêche ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Effets sur l'ECG
Les effets de l'atazanavir sur l'ECG ont été étudiés dans une étude pharmacologique clinique (AI 424-076) chez 72 sujets sains. À la posologie de 400 mg d'atazanavir, on a observé une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 3 battements par minute (bpm) et à la posologie de 800 mg d'atazanavir une augmentation moyenne de 8 battements par minute. Pour l'évaluation des modifications de l'intervalle QTc provoquées par des médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque, on préfère la formule selon Fridericia par rapport à la formule selon Bazett.
Selon la formule Fridericia: Après l'administration des doses de 400 mg et de 800 mg d'atazanavir, on n'a observé aucun allongement de l'intervalle QTc (soit corrigé par l'effet placebo, soit dépendant de la concentration). Aucun volontaire sain n'a présenté une modification de l'intervalle QTc >60 msec ou du QTc >500 msec.
Selon la formule Bazett: Il y a évidence d'un léger effet (dépendant de la concentration) de l'atazanavir sur l'intervalle QTc. La modification moyenne de l'intervalle QTc a été inférieure au placebo à la posologie de 400 mg d'atazanavir et supérieure au placebo à la posologie de 800 mg d'atazanavir. Aucun sujet n'a présenté un intervalle QTc >500 msec.
Sous traitement par placebo, une personne avait une modification de l'intervalle QTc >60 msec tandis que 3 volontaires avaient une modification >60 msec après une dose de 800 mg d'atazanavir. Ces modifications de l'intervalle QTc étaient accompagnées d'une augmentation de la fréquence cardiaque.
Les résultats de cette étude sont limités parce que la population comprenait des volontaires sains dont 25% des femmes avec un âge moyen de 30 ans. Chez 1793 patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral, les modifications du QTc étaient similaires pour l'atazanavir et les comparateurs.
Chez des volontaires sains sous traitement par l'atazanavir on a observé un allongement significatif de l'intervalle PR qui était dépendant de la concentration et de la dose administrée. La modification maximale moyenne (± écart-type) de l'intervalle PR par rapport à la valeur initiale de la dose précédente était de 24 (±15) msec après la prise orale de 400 mg d'atazanavir (n = 65) et de 60 (±25) msec après la prise orale de 800 mg d'atazanavir (n = 66) en comparaison à 13 (±11) msec sous traitement par placebo (n = 67).
Un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (intervalle PR >200 msec) survenait chez 1% (n = 1 de 67) des patients traités par placebo, chez 14% (n = 9 de 65) des patients traités par 400 mg d'atazanavir et chez 59% (n = 39 de 66) patients traités par 800 mg d'atazanavir.
Après une dose de 800 mg d'atazanavir, un volontaire présentait un intervalle PR de 295 msec. Un autre sujet avait un intervalle PR de 328 msec après une prise de 800 mg d'atazanavir: élévation >2 fois par rapport à la valeur initiale («baseline»).
Les allongements des intervalles PR dans cette étude étaient asymptomatiques.
En ce qui concerne le potentiel d'une interaction pharmacodynamique entre l'atazanavir et d'autres médicaments qui allongent l'intervalle PR, il n'y a que des données limitées chez l'homme.
Activité antivirale in vitro
L'atazanavir a démontré une activité anti-VIH-1 (toutes les souches testées) et une activité anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Résistance chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les études cliniques réalisées chez des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par l'atazanavir sans le ritonavir («unboosted»), la substitution I50L, parfois en association avec une mutation A71V, a été la mutation caractéristique d'une résistance à l'atazanavir.
Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29× sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres inhibiteurs de la protéase. Dans les études cliniques réalisées chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par l'atazanavir associé au ritonavir («boosted»), la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux inhibiteurs de la protéase («baseline»).
La substitution N88S n'a que rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement par l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir). Cette substitution peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand elle apparaît avec d'autres substitutions de la protéase.
Dans les études cliniques, la N88S seul n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'influence permanente sur l'efficacité clinique.

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés, classés comme échecs virologiques (ARN-VIH ≥400 copies/ml)
La substitution M184I/V a émergé chez 5 sur 26 des patients en échec virologique sous atazanavir/ritonavir et chez 7 sur 26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Résistance chez les patients adultes avec prétraitement antirétroviral
Chez les patients avec prétraitement antirétroviral, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats (provenant de 3 études) de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit l'atazanavir, soit l'atazanavir/ritonavir, soit l'atazanavir/saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit l'atazanavir, soit l'atazanavir/ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs de traitement.

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés, classes comme échecs virologiques (ARN-VIH ≥400 copies/ml).
b 10 patients avec résistance phénotypique («baseline») à l'atazanavir/ritonavir («fold change»>5,2). La sensibilité dans les cultures cellulaires par rapport à la référence de type sauvage a été mesurée en utilisant un test de résistance (PhenosenseTM).
Aucune des nouvelles substitutions mentionnées dans le tableau n'est spécifique à l'atazanavir; il pourrait éventuellement s'agir d'une ré-émergence de résistances anciennes à l'atazanavir/ritonavir chez les patients prétraités dans l'étude AI 424-045.
La résistance chez les patients avec prétraitement antirétroviral se développe principalement par l'accumulation des mutations de résistance primaires et secondaires mentionnées, qui sont associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude AI 424-138 est une étude randomisée, en ouvert (883 patients naïfs de traitement antirétroviral) comparant l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg (1× par jour) au lopinavir/ritonavir 400/100 mg (2× par jour), chacun des schémas posologiques en association avec une dose fixe de ténofovir DF/emtricitabine (300/200 mg comprimés 1× par jour).
L'efficacité de l'atazanavir/ritonavir s'est montrée similaire (non inférieure) à celle de lopinavir/ritonavir, sur la base de la proportion de patients avec une ARN-VIH <50 copies/ml après 48 semaines. L'analyse des données sur 96 semaines de traitement a démontré une durabilité de l'activité antirétrovirale; voir tableau ci-dessous.
Résultats de l'étude AI 424-138a:

a La valeur initiale moyenne («baseline») des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (fourchette: 2 à 810 cellules/mm3) et les taux plasmatiques moyennes de l'ARN-VIH-1 étaient de 4,94 log10 copies/ml (fourchette: 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b Atazanavir/ritonavir associé au ténofovir DF/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1× par jour).
c Lopinavir/ritonavir associé au ténofovir DF/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1× par jour).
d Analyse en intention de traiter («intent to treat»): données manquantes = échecs.
e Analyse par protocole («per protocol analysis»): excluant les arrêts de traitement et les déviations majeures au protocole.
f Nombre de patients évaluables
Les données disponibles concernant le profil des lipides figurent dans le tableau suivant: altération moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»).

1 LOCF («last observation carried forward»): Les valeurs mesurées après l'administration d'un agent hypolipémiant n'ont pas été incluses dans ces analyses.
2 à jeun
3 p <0,0001; atazanavir/ritonavir par rapport au lopinavir/ritonavir.
Patients adultes avec prétraitement antirétroviral
L'étude AI 424-045 est une étude randomisée et multicentrique, comparant l'atazanavir (300 mg 1× par jour) associé au ritonavir (100 mg 1× par jour) à l'atazanavir (400 mg 1× par jour) associé au saquinavir (gélules en gélatine molle, 1200 mg 1× par jour) et au lopinavir/ritonavir (association à dose fixe de 400/100 mg, 2× par jour), chacun en association avec le ténofovir et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez 347 patients (358 randomisés) en échec virologique après au moins deux prétraitements à base de «HAART» (inhibiteurs de la protéase, INTI et INNTI). La durée moyenne du prétraitement était de 138 semaines pour les inhibiteurs de la protéase, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. 34% des patients recevaient comme prétraitement un inhibiteur de la protéase et 60% recevaient un INNTI («baseline»). 15 (13%) sur 120 patients dans le bras de traitement atazanavir/ritonavir et 17 (14%) sur 123 patients dans le bras lopinavir/ritonavir avaient au moins 4 des substitutions aux inhibiteurs de la protéase parmi les suivantes: L10, M46, I54, V82, I84 et L90.
32% des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de 2 substitutions aux INTI.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la différence («time-averaged difference») des taux d'ARN-VIH sur 48 heures par rapport aux valeurs initiales («baseline»); voir tableau ci-dessous.
Résultats de l'étude AI 424-045 après 48a et 96 semaines:

a La valeur initiale moyenne («baseline») des taux de CD4 était de 337 cellules/mm3 (fourchette: 14 à 1'543 cellules/mm3) et les taux plasmatiques moyennes de l'ARN-VIH («baseline») étaient de 4,4 log10 copies/ml (fourchette: 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b Atazanavir/ritonavir associé au ténofovir DF/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1× par jour).
c Lopinavir/ritonavir associé au ténofovir DF/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1× par jour).
d intervalle de confiance
e nombre de patients évaluables
f Analyse en intention de traiter («intent to treat»): données manquantes = échecs. Les répondeurs sous lopinavir/ritonavir ayant terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse. La proportion de patients avec un taux d'ARN-VIH <400 copies/ml était respectivement de 53% et de 43% pour atazanavir/ritonavir et de 54% et de 46% pour lopinavir/ritonavir à la semaine 48 et à la semaine 96.
g Les substitutions sélectionnées («baseline») incluent toute mutation au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 et L90 (0-2, 3, 4 ou plus).
Après 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales («baseline») pour atazanavir/ritonavir et lopinavir/ritonavir étaient comparables (non inférieures).
L'analyse LOCF («last observation carried forward») révélait des résultats consistants («time-averaged difference» = 0,11 et IC 97,5% [-0,15; 0,36]).
Selon l'analyse «as treated» (excluant les valeurs manquantes) les pourcentages des patients avec un taux d'ARN-VIH <400 copies/ml (<50 copies/ml) dans le bras atazanavir/ritonavir et le bras lopinavir/ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56% (46%).
Après 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH pour atazanavir/ritonavir et lopinavir/ritonavir ont répondu aux critères de non infériorité selon l'analyse des cas observés.
Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF («last observation carried forward»). Selon l'analyse «as treated» (excluant les valeurs manquantes), les pourcentages des patients avec un taux d'ARN-VIH <400 copies/ml (<50 copies/ml) dans le bras atazanavir/ritonavir et le bras lopinavir/ritonavir étaient respectivement de 84% (72%) et de 82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.
L'efficacité de l'atazanavir/saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir/ritonavir.
Les données disponibles concernant le profil des lipides figurent dans le tableau suivant: altération moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»):

1 Les valeurs mesurées après l'administration d'un agent hypolipémiant n'ont pas été incluses dans ces analyses.
2 à jeun
Données cliniques concernant le retrait du ritonavir du schéma thérapeutique par l'atazanavir en association avec le ritonavir
Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative (AI 424-136) faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30 semaines par un traitement à base d'atazanavir 300 mg en association avec le ritonavir 100 mg une fois par jour (boosté) et deux INTI, le traitement par l'atazanavir à 400 mg une fois par jour sans ritonavir (non boosté) et deux INTI, administré pendant une phase d'entretien de 48 semaines (n = 87) a montré une efficacité antivirale comparable à celle de l'atazanavir avec ritonavir et deux INTI (n = 85) chez des sujets infectés par le VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-VIH <50 copies/ml: 78% des sujets sous atazanavir 400 mg sans ritonavir et deux INTI comparativement à 75% sous traitement par l'atazanavir avec ritonavir et deux INTI.
Onze sujets (13%) dans le bras traité par l'atazanavir non boosté et 6 sujets (7%) dans le bras traité par l'atazanavir boosté ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras atazanavir non boosté et deux dans le bras atazanavir boosté avaient un ARN-VIH>500 copies/ml durant la phase d'entretien. Aucun patient dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhibiteurs de protéase. La mutation M184V de la transcriptase inverse qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez deux sujets dans le bras atazanavir non boosté et un sujet dans le bras atazanavir boosté.
Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras atazanavir boosté). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non boosté comparé au bras atazanavir boosté (respectivement 18 et 28 sujets).
Sous atazanavir 400 mg sans ritonavir, l'exposition à l'atazanavir, déterminée par la Cmin, était 90% inférieure à celle sous atazanavir avec ritonavir 300/100 mg.
Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Population pédiatrique
L'évaluation de la pharmacocinétique, de l'innocuité, de la tolérance et de l'efficacité de l'atazanavir est basée sur les données issues d'une étude clinique multicentrique (PACTG 1020 A) menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par des antirétroviraux) ont reçu l'atazanavir 1× par jour (sous forme de gélules ou de poudre), avec ou sans le ritonavir, en association avec deux INTI.
Les données cliniques obtenues de cette étude sont inappropriées pour recommander l'utilisation de l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir) chez les enfants âgés de <6 ans.
Les données d'efficacité observées chez 41 patients pédiatriques (6 ans à <18 ans) ayant reçu l'atazanavir associé au ritonavir sont présentées dans le tableau ci-dessous. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral, la valeur initiale («baseline») moyenne du taux de CD4 était de 344 cellules/mm3 (fourchette: 2 à 800 cellules/mm3) et la valeur initiale («baseline») moyenne du taux d'ARN-VIH était de 4,67 log10 copies/ml (fourchette: 3,70 à 5,00 log10 copies/ml). Pour les patients pédiatriques prétraités par des antirétroviraux, la valeur initiale («baseline») moyenne du taux de CD4 était de 522 cellules/mm3 (fourchette: 100 à 1157 cellules/mm3) et la valeur initiale («baseline») moyenne d'ARN-VIH était de 4,09 log10 copies/ml (fourchette: 3,28 à 5,00 log10 copies/ml).
Résultats de l'étude PACTG 1020 A après 48 semaines:

a Analyse en intention de traiter («intent to treat»): données manquantes = échecs
b nombre de patients évaluables
c Mutations primaires (majeures) aux inhibiteurs de la protéase: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M. Mutations secondaires (mineures) aux inhibiteurs de la protéase: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d y compris les patients présentant des résistances au début de l'étude
Les données dans la population pédiatrique sont limitées. Ces informations suggèrent que l'atazanavir en association avec le ritonavir pourrait être sans efficacité chez les enfants prétraités, même s'ils présentent peu (<3) de mutations de résistance aux inhibiteurs de la protéase.
Grossesse/Nouveau-nés
Grossesse: Dans une étude clinique (AI 424-182), 41 patientes ont été traitées par l'atazanavir/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine durant les 2e et 3e trimestres de la grossesse. 38 patientes sur 39 ayant terminé l'étude ont présenté un taux d'ARN-VIH <50 copies/ml au moment de l'accouchement. 6 patientes sur 20 (30%) sous traitement par l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg et 13 patientes sur 21 (62%) sous traitement par l'atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie (grade 3 à 4). Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé dans cette étude.
Nouveau-nés: Les résultats d'analyses pour l'ADN du VIH 1 chez 40 enfants ont été négatifs au moment de l'accouchement et/ou pendant les premiers 6 mois après l'accouchement. Tous les 40 enfants ont reçu, de manière prophylactique, un traitement antirétroviral par la zidovudine. Une hyperbilirubinémie (grade 3 à 4) a été observée chez 3 enfants sur 20 (15%) nés de mères traitées par l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg et chez 4 enfants sur 20 (20%) nés de mères traitées par l'atazanavir/ritonavir 400/100 mg. Aucun signe d'ictère pathologique n'a été rapporté. Dans cette étude, 6 enfants sur 40 ont reçu une photothérapie pendant 4 jours au maximum. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été observé chez les nouveau-nés.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été évaluées chez des volontaires adultes en bonne santé et des patients infectés par le VIH. Des différences significatives ont été observées entre les deux groupes.
Absorption
Chez les patients infectés par le VIH (n = 33; études combinées), des doses répétées d'atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1× par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV %) de la Cmax de 4466 (42%) ng/ml pour l'atazanavir avec un Tmax d'environ 2,5 h. La moyenne géométrique (CV %) de la Cmin et de l'ASC pour l'atazanavir étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng × h/ml.
Chez les sujets infectés par le VIH (n=13), des doses répétées d'atazanavir 400 mg sans ritonavir une fois par jour ont donné une moyenne géométrique (CV %) de la Cmax pour l'atazanavir de 2298 (71) ng/ml, avec un tmax d'environ 2,0 heures. La moyenne géométrique (CV %) de la Cmax pour l'atazanavir et l'ASC étaient respectivement de 10 (109) ng/ml et de 14874 (91) ng×h/ml.
Effet de la nourriture (atazanavir avec ritonavir): La co-administration d'atazanavir/ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l'atazanavir. La co-administration d'une dose unique de 300 mg d'atazanavir et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une élévation de 33% de l'ASC et une élévation de 40% à la fois de la Cmax et de la concentration d'atazanavir à 24 h, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n'a pas affecté l'ASC de l'atazanavir par rapport à la prise à jeun. La Cmax se situait à 11% (soit dans les limites considérées comme normales) des valeurs mesurées à jeun.
Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 h a été élevée d'environ 33% en raison d'une absorption retardée. Le Tmax médian a été élevé de 2,0 à 5,0 h.
La co-administration d'atazanavir/ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et la Cmax d'environ 25% par rapport à la prise à jeun.
Afin d'améliorer la biodisponibilité et de minimiser la variabilité, Atazanavir-Mepha devrait être administré avec un repas.
Effet de l'alimentation (atazanavir sans ritonavir): la co-administration d'une dose unique de 400 mg d'atazanavir sans ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 70% de l'ASC et une augmentation de 57% de la Cmax par rapport à la prise à jeun.
La co-administration d'une dose unique de 400 mg d'atazanavir sans ritonavir avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation moyenne de 35% de l'ASC et aucun changement de la Cmax, par rapport à la prise à jeun.
La co-administration d'atazanavir avec un repas léger ou riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d'environ la moitié par rapport à la prise à jeun.
Distribution
La liaison de l'atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 86% pour une concentration comprise entre 100 et 10'000 ng/ml. L'atazanavir se lie à l'alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et à l'albumine (89% et 86%, respectivement, à la concentration de 1'000 ng/ml). Dans une étude chez des patients infectés par le VIH (administration de 400 mg d'atazanavir 1× par jour, avec un repas léger, pendant 12 semaines) l'atazanavir a été détecté, en quantité très minime, dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme
Les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4. En plus, l'atazanavir est un faible substrat de la glycoprotéine P. On a trouvé 16 métabolites chez l'homme. Les métabolites oxygénés formés sont excrétés dans la bile soit sous forme libre soit sous forme glucuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs de l'atazanavir ont été détectés dans le plasma; aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.
Élimination
Après une dose unique de 400 mg d'atazanavir marquée au 14C (n = 3), 79% et 13% de la radioactivité totale ont été retrouvés respectivement dans les selles et dans les urines. La substance inchangée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à environ 21% et 6% de la dose administrée, respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7% après 2 semaines d'administration de 800 mg 1× par jour.
Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33), la demi-vie moyenne dans l'intervalle de dose de l'atazanavir était de 12 h (à l'état d'équilibre) après l'administration d'atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1× par jour avec un repas léger.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale: Chez les sujets en bonne santé, l'élimination rénale de substance inchangée était d'environ 7% de la dose administrée. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur l'administration d'atazanavir/ritonavir aux patients atteints d'insuffisance rénale. L'administration d'atazanavir (sans le ritonavir), aux doses répétées de 400 mg 1× par jour, a été étudiée chez des patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 20), incluant des sujets sous hémodialyse. Bien que cette étude présente quelques limites (aucune analyse des concentrations de principe actif non lié), les résultats suggèrent une diminution des paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu. Voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Troubles de la fonction hépatique
L'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. L'atazanavir sans ritonavir a été étudié chez des adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (n = 14 avec un Child Pugh de Classe B et 2 avec un Child Pugh de Classe C) après administration d'une dose unique de 400 mg. La moyenne de l'ASC(0-∞) était plus élevée de 42% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne de l'atazanavir chez les sujets insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets sains. Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'atazanavir après l'administration de 300 mg d'atazanavir associé au ritonavir n'ont pas été étudiés. Une élévation des concentrations de l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir) est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
Enfants et adolescents
Par rapport aux adultes, les patients pédiatriques montrent un taux d'absorption élevé. Chez les jeunes enfants, après ajustement en fonction du poids corporel, il y a une légère tendance en faveur d'une clairance élevée. Il en résulte une différence plus marquée entre la Cmax et la Cmin. Chez les patients pédiatriques traités aux doses recommandées, il est attendu que les valeurs géométriques moyennes de l'ASC soient similaires à celles observées chez les adultes, mais avec des moyennes géométriques élevées de la Cmax (13% à 17%) et des moyennes géométriques diminuées de la Cmin (jusqu'à 30%). La variabilité des paramètres pharmacocinétiques est plus élevée chez les jeunes enfants.
Grossesse
Le tableau ci-dessous présente les données pharmacocinétiques se référant aux patientes infectées par le VIH et traitées par des gélules d'atazanavir et le ritonavir durant la grossesse.

a La Cmax et l'ASC de l'atazanavir, après l'accouchement (4 à 12 semaines) ont été élevées d'environ 26% à 40% par rapport aux patientes non enceintes infectées par le VIH. La Cmin de l'atazanavir, après l'accouchement, a été environ 2× plus élevée par rapport aux patientes non enceintes infectées par le VIH.
b La Cmin a été mesurée 24 heures après l'administration.
Âge/sexe
Une étude de la pharmacocinétique a été réalisée sur 59 sujets sains (hommes et femmes, 29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n'a été retrouvée.
Origine ethnique
Une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'études cliniques de phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique de l'atazanavir.

Données précliniques

Toxicologie
Dans les études de toxicité (à doses répétées), conduites chez la souris, le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont principalement été limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimes à légères de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose unicellulaire hépatique observée uniquement chez les souris femelles. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l'homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris (femelles), une nécrose unicellulaire a été observée à une dose correspondant à l'exposition de 12 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée 1× par jour. Le cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à légère chez les rats mais ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15% avec une concentration d'atazanavir (30 μM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme. La durée du potentiel d'action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des concentrations similaires d'atazanavir dans un essai sur des fibres de Purkinje de lapin.
Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'intervalle PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de 2 semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au médicament. La signification clinique de ces données précliniques n'est pas connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce médicament chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Le risque potentiel d'un allongement de l'intervalle PR doit être considéré en cas de surdosage (voir aussi «Surdosage»).
Toxicité relative à la fertilité et au développement
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rates, l'atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates ou les lapines aux doses toxiques pour la mère. Chez les lapines gravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois de la plus haute dose administrée. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les rates, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, aux doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à l'exposition observée chez l'homme ayant reçu 400 mg 1× par jour.
Génotoxicité
Le test de la mutation inverse d'Ames avec l'atazanavir s'est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d'une activation métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moelle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogènes in vitro.
Carcinogénicité
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement, probablement due aux affections hépatiques cytotoxiques (nécroses unicellulaires). Aux doses thérapeutiques recommandées, cela n'est pas considéré important pour l'homme. Aucun effet carcinogène n'a été observé chez les souris (mâles) ou les rats.
Irritations oculaires
Dans une étude in vitro, on a examiné des cornées d'origine bovine pour évaluer si l'atazanavir possède un potentiel de provoquer des irritations oculaires. On a observé une fréquence accrue d'opacités cornéennes ce qui indique que l'atazanavir pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.

Remarques particulières

Patients avec intolérance au lactose
Voir aussi l'information dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66339 (Swissmedic).

Présentation

Atazanavir-Mepha gélules 150 mg, 60 A
Atazanavir-Mepha gélules 200 mg, 60 A
Atazanavir-Mepha gélules 300 mg, 30 A

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.
Numéro de version interne: 5.1