Données précliniques

Toxicologie
Dans les études de toxicité (à doses répétées), conduites chez la souris, le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont principalement été limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimes à légères de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose unicellulaire hépatique observée uniquement chez les souris femelles. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l'homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris (femelles), une nécrose unicellulaire a été observée à une dose correspondant à l'exposition de 12 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée 1× par jour. Le cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à légère chez les rats mais ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15% avec une concentration d'atazanavir (30 μM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme. La durée du potentiel d'action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des concentrations similaires d'atazanavir dans un essai sur des fibres de Purkinje de lapin.
Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'intervalle PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de 2 semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au médicament. La signification clinique de ces données précliniques n'est pas connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce médicament chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Le risque potentiel d'un allongement de l'intervalle PR doit être considéré en cas de surdosage (voir aussi «Surdosage»).
Toxicité relative à la fertilité et au développement
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rates, l'atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates ou les lapines aux doses toxiques pour la mère. Chez les lapines gravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois de la plus haute dose administrée. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les rates, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, aux doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à l'exposition observée chez l'homme ayant reçu 400 mg 1× par jour.
Génotoxicité
Le test de la mutation inverse d'Ames avec l'atazanavir s'est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d'une activation métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moelle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogènes in vitro.
Carcinogénicité
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement, probablement due aux affections hépatiques cytotoxiques (nécroses unicellulaires). Aux doses thérapeutiques recommandées, cela n'est pas considéré important pour l'homme. Aucun effet carcinogène n'a été observé chez les souris (mâles) ou les rats.
Irritations oculaires
Dans une étude in vitro, on a examiné des cornées d'origine bovine pour évaluer si l'atazanavir possède un potentiel de provoquer des irritations oculaires. On a observé une fréquence accrue d'opacités cornéennes ce qui indique que l'atazanavir pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.