Composition

Principes actifs
Reslizumab (anticorps monoclonal humanisé produit à partir de cellules de myélome de souris [NS0] par la technologie de l'ADN recombinant).
Excipients
Saccharose, acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial 99%, eau pour préparations injectables.
1 flacon de 2,5 ml contient 0,35 mg de sodium.
1 flacon de 10 ml contient 1,41 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

CINQAERO est indiqué chez l'adulte en traitement additionnel de l'asthme éosinophilique sévère, caractérisé par les critères suivants:
·Au moins une exacerbation au cours des 12 derniers mois sous corticostéroïdes inhalés à dose élevée associés à un autre antiasthmatique.
·Taux sanguin d'éosinophiles de ≥0,4G/L (correspondant à ≥400 cellules/µL) avant le début du traitement ou ≥0,4G/L avant l'instauration d'un traitement par corticostéroïdes systémiques.

Posologie/Mode d’emploi

CINQAERO doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de l'indication mentionnée ci-dessus (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie usuelle
CINQAERO est administré en perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines.
Patients pesant moins de 35 kg ou plus de 199 kg
La dose recommandée est de 3 mg/kg de poids corporel. Le volume (en ml) à prélever dans le(s) flacon(s) doit être calculé comme suit: 0,3 x poids corporel du patient (en kg).
Patients pesant entre 35 kg et 199 kg
La dose recommandée est obtenue en utilisant le nombre de flacons indiqué dans le tableau 1 ci-dessous. La dose recommandée dépend du poids corporel du patient et ne doit être réajustée qu'en cas de changement significatif de ce poids.
Tableau 1: posologie et nombre de flacons correspondantsa à utiliser chez les patients pesant entre 35 kg et 199 kg

Le succès thérapeutique doit être évalué au plus tard après 8 administrations de CINQAERO pour décider si le traitement doit être poursuivi ou non.
L'évaluation de la réponse au traitement additionnel inclut une évaluation soigneuse du contrôle de l'asthme, du besoin de corticostéroïdes systémiques et de la fréquence des exacerbations avant et pendant le traitement. Si la réponse est satisfaisante, CINQAERO est destiné à un traitement au long cours. Le bénéfice et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être réévalués au moins une fois par an par le médecin sur la base de son appréciation de la sévérité de la maladie et du contrôle des exacerbations.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Omission d'une administration
Si une perfusion de reslizumab n'est pas effectuée à la date prévue, le traitement doit être repris dès que possible à la dose et à la fréquence initialement prescrites. Ne pas administrer de dose double pour compenser une dose omise.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Les données disponibles concernant l'utilisation du reslizumab chez les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées. L'exposition systémique observée avec reslizumab chez les patients âgés de plus de 65 ans est similaire à celle observée chez les patients âgés de 18 à <65 ans. Par conséquent, il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation posologique (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de CINQAERO chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Mode d'administration
CINQAERO est administré en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré par voie sous-cutanée, orale ou intramusculaire.
Pour les instructions concernant la préparation de la solution pour perfusion et son administration: voir «Remarques particulières».
La perfusion doit être immédiatement interrompue si le patient présente une réaction d'hypersensibilité au reslizumab ou à l'un des excipients (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au reslizumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Le reslizumab ne doit pas être utilisé pour traiter les exacerbations aiguës de l'asthme.
Des symptômes ou des exacerbations de l'asthme peuvent survenir pendant le traitement. Il convient d'indiquer au patient qu'il doit consulter un médecin si les symptômes d'asthme restent non contrôlés ou s'aggravent après l'instauration du traitement.
Réactions d'hypersensibilité et réactions liées à l'administration
CINQAERO doit être administré par un professionnel de santé préparé à gérer les éventuelles réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie (voir «Instructions pour l'administration»).
Des réactions systémiques aiguës sévères, incluant des réactions anaphylactiques, ont été rapportées avec le reslizumab (voir «Effets indésirables»). Ces effets indésirables ont été observés pendant la perfusion intraveineuse ou dans les 20 minutes suivantes. Les patients doivent rester sous surveillance pendant l'administration du reslizumab et pendant une durée suffisante après la perfusion. En cas de réaction anaphylactique, l'administration du reslizumab doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être mis en place. Le traitement par reslizumab doit être définitivement arrêté (voir «Contre-indications»). Les symptômes de réactions allergiques graves doivent être expliqués aux patients afin qu'ils puissent les identifier.
Infections parasitaires (helminthiques)
Les éosinophiles peuvent être impliqués dans la réponse immunitaire à certaines infections helminthiques. Les patients présentant des infestations helminthiques préexistantes doivent être traités avant la mise en route du traitement par reslizumab. Si l'infection survient au cours du traitement par reslizumab et si le traitement antihelminthique n'apparait pas suffisamment efficace, une interruption temporaire du traitement par reslizumab devra être envisagée.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude clinique spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec le reslizumab.
L'utilisation du reslizumab n'a pas été étudiée chez les patients traités simultanément avec des médicaments immunosuppresseurs autres que des corticostéroïdes oraux (CSO). Par conséquent, le profil de sécurité et d'efficacité du reslizumab dans ces situations n'est pas établi.
L'expérience clinique concernant la réponse immunitaire aux vaccinations pendant un traitement par reslizumab ne permet pas de tirer de conclusion. Le risque lié à une administration de vaccins vivants lors d'un traitement par reslizumab n'a pas été étudié.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données très limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de reslizumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, CINQAERO ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si le reslizumab est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du reslizumab dans le lait. Il faut cesser soit l'allaitement soit le traitement par Cinqaero après avoir évalué les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant la fertilité chez l'homme. Les données précliniques disponibles ne semblent pas indiquer d'effet sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été effectuée pour examiner l'influence de CINQAERO sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'élévation de la créatine phosphokinase sanguine chez environ 2 % des patients traités. Des réactions anaphylactiques sont survenues chez moins de 1 % des patients traités.
Au cours des études cliniques contrôlées, la proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 5 % dans le groupe reslizumab et dans le groupe placebo.
Liste des effets indésirables
Un total de 2 195 sujets a reçu au moins une dose de reslizumab. Parmi ceux-ci, 1 006 patients ont été exposés au reslizumab pendant au moins 6 mois, 759 pendant au moins 1 an et 238 pendant plus de 2 ans (jusqu'à 3 ans).
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés avec le reslizumab au cours des études contrôlées contre placebo dans l'asthme sur une durée de traitement allant jusqu'à 52 semaines à la dose de 3 mg/kg administrée par voie intraveineuse (1 028 patients). Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10);
«fréquents» (≥1/100 à <1/10);
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100);
«rares» (≥1/10 000 à <1/1000);
«très rares» (<1/10 000);
«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réaction anaphylactique
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: myalgie
Investigations
Fréquent: élévation de la créatine phosphokinase sanguine
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Réaction anaphylactique
Une réaction anaphylactique, qui est un effet indésirable grave, a été rapportée et considérée comme liée au reslizumab chez 3 patients (0,19 %) au cours des études contrôlées contre placebo ou menées en ouvert dans l'asthme. Ces réactions ont été observées pendant ou dans les 20 minutes suivant la fin de la perfusion de reslizumab et ont été décrites au plus tôt après la deuxième dose de reslizumab. L'évolution a été favorable et sans séquelle après un traitement standard. Les manifestations consistaient entre-outre en une atteinte de la peau ou des muqueuses, une dyspnée, un sifflement respiratoire, des symptômes gastro-intestinaux et des frissons. Ces cas ont entrainé l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Myalgie
Des myalgies ont été rapportées, lors des études contrôlées contre placebo dans l'asthme, chez 0,97 % des patients (10 sur 1 028) dans le groupe reslizumab 3 mg/kg contre 0,55 % des patients (4 sur 730) dans le groupe placebo.
Élévation de la créatine phosphokinase sanguine
L'élévation de la créatine phosphokinase sanguine a été dans la plupart des cas transitoire et asymptomatique et n'a pas entraîné l'arrêt du traitement.
Cancers
L'influence de la diminution du nombre d'éosinophiles induite par un anti-IL-5, tel que le reslizumab, sur le développement de tumeurs malignes, n'est pas connue. Au cours des études cliniques contrôlées contre placebo, 6 patients sur 1 028 (0,6 %) traités par 3 mg/kg de reslizumab ont présenté au moins une tumeur maligne, contre 2 patients sur 730 (0,3 %) dans le groupe placebo. Les cancers observés chez les patients traités par le reslizumab étaient de nature diverse et sans accumulation pour divers types de tissus. La majorité des cancers ont été diagnostiqués dans le cadre d'une exposition au reslizumab de moins de 6 mois.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www. swissmedic.ch.

Surdosage

La dose unique la plus élevée administrée par voie intraveineuse rapportée était de 12,1 mg/kg et n'a pas eu de conséquences cliniques pour le patient. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en la surveillance des signes ou symptômes d'effets indésirables et l'administration d'un traitement symptomatique adapté.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03DX08
Mécanisme d'action
Le reslizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4, kappa) dirigé contre l'interleukine 5 (IL-5) humaine. Le reslizumab se lie spécifiquement à l'IL-5 et interfère avec la liaison de l'IL-5 à son récepteur de surface cellulaire. L'IL-5 est une cytokine importante dans la différenciation, la maturation, le recrutement et l'activation des éosinophiles humains. Le reslizumab se lie à l'IL-5 humaine avec une affinité de l'ordre du picomolaire, bloquant ainsi sa fonction biologique, ce qui a pour conséquence de réduire la survie et l'activité des éosinophiles.
Pharmacodynamique
Effet sur le taux d'éosinophiles dans l'expectoration
L'effet du reslizumab chez les patients atteints d'asthme et présentant un taux élevé d'éosinophiles dans l'expectoration (d'au moins 3 %) a été évalué au cours d'une étude clinique de phase 2, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, avec le reslizumab 3 mg/kg, pendant 15 semaines. Les taux d'éosinophiles dans l'expectoration ont été mesurés dans un sous-groupe de 38 patients adultes à la fin du traitement. Au cours de cette étude, le taux d'éosinophiles dans l'expectoration a été réduit de 82 % à la fin du traitement par rapport à la valeur initiale moyenne de 17,4 % (écart type: 15,9 %) dans le groupe reslizumab.
Effet sur les éosinophiles sanguins circulants
Au cours des études cliniques I et II menées avec le reslizumab 3 mg/kg, la diminution du nombre d'éosinophiles sanguins circulants a été observée après la première dose et s'est maintenue tout au long des 52 semaines de traitement, sans signes de tachyphylaxie. Selon les données groupées, le nombre moyen d'éosinophiles était de 655 μl-1 (n = 476) et 654 μl-1 (n = 477) dans les groupes placebo et reslizumab en début d'étude et de 514 μl-1 (n = 405) et 61 μl-1 (n = 407) en semaine 52. Le retour progressif du nombre d'éosinophiles vers la valeur à l'inclusion a été observé chez les patients ayant atteint une période de suivi de 90 jours (394 μl-1, n = 36). La diminution du nombre d'éosinophiles sanguins était liée aux taux sanguins de reslizumab.
Efficacité clinique
Présentation générale de l'efficacité clinique
L'efficacité du reslizumab dans le traitement de l'asthme à éosinophiles (taux d'éosinophiles sanguins ≥400 μl-1) a été évaluée dans le cadre de trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (études I à III) d'une durée comprise entre 16 et 52 semaines et ayant inclus 1 268 patients présentant un asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé par les CSI à dose moyenne à élevée (au moins 440 μg de propionate de fluticasone par jour ou traitement équivalent), associés ou non à d'autres traitements de fond de l'asthme. L'utilisation antérieure d'une immunothérapie allergénique était autorisée.
Les études I et II étaient des études randomisées, contrôlées contre placebo, menées sur 52 semaines chez des patients ayant présenté au moins une exacerbation d'asthme ayant nécessité l'utilisation de corticostéroïdes systémiques au cours des douze mois précédents. Le traitement d'entretien par les corticostéroïdes oraux [CSO] (jusqu'à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) était autorisé. Les patients ont reçu 13 doses de placebo ou de reslizumab 3 mg/kg administrées toutes les 4 semaines.
L'étude III était une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 16 semaines. Les critères d'inclusion dans cette étude ne prévoyaient pas des antécédents d'exacerbations d'asthme. Le traitement d'entretien par CSO n'était pas autorisé. Les patients ont reçu quatre doses de placebo ou de reslizumab 0,3 mg/kg ou 3 mg/kg, administrées toutes les 4 semaines.
Le tableau 2 présente les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des sujets des études I, II et III.
Tableau 2: caractéristiques démographiques et caractéristiques à l'inclusion des sujets des études I, II et III dans l'asthme.

Études I et II
Le critère d'évaluation principal d'efficacité, dans les études I et II, était la fréquence des exacerbations d'asthme par patient au cours des 52 semaines de traitement. Dans les deux études, l'exacerbation d'asthme était définie comme une aggravation de l'asthme nécessitant les interventions médicales suivantes:
1.utilisation de corticostéroïdes systémiques ou augmentation des doses de CSI pendant 3 jours ou plus, et/ou
2.traitement d'urgence lié à l'asthme incluant au moins l'un des éléments suivants: consultation non programmée chez le médecin pour une nébulisation de traitement bronchodilatateur ou autre traitement d'urgence visant à prévenir l'aggravation des symptômes asthmatiques, consultation dans un service d'urgences pour un traitement lié à l'asthme ou hospitalisation liée à l'asthme.
Population générale
Au cours des études I et II, les patients recevant le reslizumab 3 mg/kg ont présenté des réductions significatives des exacerbations d'asthme (respectivement 50 % et 59 %) comparativement au placebo (voir le tableau 3). La réduction globale a été de 54 %.
Tableau 3: fréquence des exacerbations d'asthme au cours des 52 semaines de traitement – Études I et II, données regroupées (études I et II) pour la population globale et le sous-groupe GINA 4 et 5

Dans le sous-groupe de patients ayant nécessité des cures de CSO pour la prise en charge des exacerbations de leur asthme, une diminution de la fréquence des exacerbations d'asthme de 56 % (p < 0,0001) et de 60 % (p < 0,0001) a été observée respectivement dans l'étude I et l'étude II. Une réduction des exacerbations d'asthme ayant conduit à une hospitalisation ou un passage aux urgences a été observée avec le reslizumab 3 mg/kg (34 % [p = 0,2572] et 31 % [p = 0,4020] respectivement dans l'étude I et l'étude II).
La proportion de patients n'ayant pas présenté d'exacerbation d'asthme pendant les 52 semaines de traitement a été plus élevée dans le groupe reslizumab 3 mg/kg (62 % et 75 %) que dans le groupe placebo (46 % et 55 %) respectivement dans les études I et II.
Patients atteints d'asthme éosinophilique sévère
Dans les études I et II, l'asthme à éosinophiles sévère était défini selon les critères des stades 4 et 5 de la classification GINA (CSI à dose moyenne à élevée, p.ex. ≥440 μg de propionate de fluticasone associés à un autre traitement de fond, avec ou sans traitement d'entretien par CSO) et présentant un nombre d'éosinophiles sanguins circulants ≥400 μl-1 au début du traitement. Dans les études I et II, 763 patients remplissaient ce critère. Les résultats de l'évaluation sur le critère principal d'efficacité et sur les critères d'évaluation secondaires sont présentés dans les tableaux 3 et 4. L'analyse des données regroupées issues des études I et II montre une réduction significative des exacerbations d'asthme (56 % dans le sous-groupe GINA 4 et 5) chez les sujets recevant reslizumab 3 mg/kg comparativement au placebo.
L'effet du reslizumab 3 mg/kg administré toutes les 4 semaines sur les critères d'évaluation secondaires, notamment le VEMS, le score de qualité de vie AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire), le score de contrôle de l'asthme ACQ (Asthma Control Questionnaire) et le score symptomatique ASUI (Asthma Symptom Utility Index), confirme également son efficacité en comparaison avec le placebo. Des améliorations cliniques significatives des résultats du VEMS et du score ACQ ont été observées dès 4 semaines après la première administration de reslizumab (après 16 semaines pour le score AQLQ) et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52. Les résultats du VEMS, du score ACQ et du score AQLQ sont présentés dans le tableau 3 pour la population globale et pour le sous-groupe GINA 4 et 5.
Tableau 4: différences entre traitements basées sur l'évolution moyenne d'une sélection de critères secondaires d'efficacité par rapport à la valeur initiale – données combinées (études I et II) pour la population globale et pour le sous-groupe GINA 4 et 5

Patients atteints d'asthme à éosinophiles sévère réfractaire
En comparaison avec le placebo, le reslizumab a entraîné une réduction significative des exacerbations d'asthme chez les patients atteints d'asthme réfractaire (59 %) et chez les patients atteints d'asthme non réfractaire (49 %). Les résultats ont été confirmés par les critères secondaires d'efficacité et correspondent à ceux observés dans la population globale.
Étude III
Le critère d'évaluation principal était l'évolution du VEMS entre le début de l'étude et la semaine 16. Au cours de l'étude III, les patients recevant le reslizumab 3 mg/kg ont présenté des augmentations du VEMS significativement plus élevées par rapport au début d'étude que les patients sous placebo (différence entre traitements: 160 ml, p = 0,0018). Des améliorations du VEMS ont été notées 4 semaines après la première dose de reslizumab.
Immunogénicité
Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo, menées pendant 16 à 52 semaines, de faibles titres d'anticorps anti-reslizumab, souvent transitoires, ont été détectés chez 53 des 983 patients asthmatiques (5 %) recevant le reslizumab 3 mg/kg. Lors d'une phase d'extension en ouvert, de faibles titres d'anticorps anti-reslizumab, souvent transitoires, ont été détectés chez 49 des 1 014 patients asthmatiques (5 %) ayant reçu 3 mg/kg de reslizumab sur une durée allant jusqu'à 36 mois. Des données cliniques de patients présentant des anticorps anti-reslizumab n'ont jusqu'à présent pas mis en évidence d'effets sur l'exposition systémique au reslizumab, sur le taux d'éosinophiles, sur l'efficacité et la sécurité.

Pharmacocinétique

Des concentrations sériques maximales d'environ 80 μg/ml sont habituellement observées à la fin de la perfusion. Après le taux maximal, les concentrations sériques du reslizumab diminuent généralement selon un schéma biphasique. Après administrations répétées, le facteur d'accumulation du reslizumab était d'environ 1,5 à 1,9. La cinétique apparait linéaire dans l'intervalle de doses compris entre 0,3 mg/kg et 3,0 mg/kg. La variabilité interindividuelle de la concentration maximale et de l'exposition systémique est d'environ 20 % à 30 %.
L'analyse de la pharmacocinétique de population (PopPK) n'a pas révélé d'effet des anticorps anti-reslizumab circulants sur l'exposition systémique au reslizumab.
Distribution
Le volume de distribution du reslizumab est d'environ 5 l, suggérant une faible distribution extravasculaire.
Métabolisme
Comme les autres anticorps monoclonaux, le reslizumab est vraisemblablement dégradé en peptides de petites tailles et en acides aminés par protéolyse enzymatique. Du fait que le reslizumab se lie à un transporteur soluble, une clairance linéaire est attendue indépendamment de la fixation au transporteur.
Élimination
La clairance du reslizumab est d'environ 7 ml/heure. Le reslizumab a une demi-vie d'environ 24 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Le reslizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Un impact direct de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique n'est pas attendu dans la mesure où les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme. Dans une analyse PopPK, les patients ont été classés en fonction de l'atteinte de leur fonction hépatique en début d'étude. Le bilan hépatique était normal pour la majorité des patients inclus (n = 766, environ 95 %) ou légèrement élevé (avec soit une bilirubine totale dépassant la limite supérieure de la normale [LSN], mais inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN, ou un taux sérique d'aspartate aminotransférase supérieure à la LSN et un taux sanguin de bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN; n = 35, environ 4 %). Il n'a pas été observé de différence significative de la pharmacocinétique du reslizumab entre ces groupes.
Troubles de la fonction rénale
Le reslizumab est un anticorps qui a une masse moléculaire de 147 kDa et ne devrait donc pas être excrété dans les urines. Dans l'analyse de la pharmacocinétique de population, la plupart des patients présentaient une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] supérieur ou égal à 90 ml/min/1,73 m2; n = 294, environ 37 %), d'autres présentaient une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 - 89 ml/min/1,73 m2; n = 446, environ 56 %) ou une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 - 59 ml/min/1,73 m2; n = 63, environ 8 %). Il n'a pas été observé de différence notable de la pharmacocinétique du reslizumab entre ces groupes selon leur fonction rénale. Le reslizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale chronique terminale.
Patients âgés
La pharmacocinétique du reslizumab a été similaire chez les adultes (18 à 65 ans; n = 759) et chez les patients âgés (plus de 65 ans; n = 30).
Sexe
La pharmacocinétique du reslizumab n'a pas été significativement différente entre les hommes et les femmes.
Groupes ethniques
Les analyses PopPK ont indiqué que la pharmacocinétique du reslizumab n'était pas significativement différente selon le groupe ethnique (caucasiens, noirs et asiatiques).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, toxicité de reproduction ou de dévelopment, génotoxicité, et potentiel cancérogène génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Les données de sécurité pharmacologique concernant l'administration intraveineuse de 100 mg/kg de reslizumab à des rats et de 25 mg/kg de reslizumab à des singes n'ont pas révélé d'effet sur les paramètres les plus importants des fonctions organiques (système cardio-vasculaire, reins, estomac et intestin, SNC).
Carcinogénicité
L'administration intraveineuse toutes les deux semaines d'une dose maximale de 516 mg/kg de reslizumab (dose maximale possible) à des souris transgéniques rasH2 pendant 26 semaines a été bien supportée. Aucun signe d'oncogénicité, de mortalité, de néoplasies hématopoïétiques ou d'anomalies macroscopiques ou microscopiques n'a été observé.
Mutagénicité
Le reslizumab n'a pas mis en évidence d'effets mutagènes dans le test d'Ames avec S. typhimurium et E. coli avec ou sans activation métabolique et n'a pas provoqué d'aberrations dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes humains périphériques avec ou sans activation métabolique.
Toxicité de reproduction
Fertilité
Dans une étude réalisée chez des souris auxquelles une dose maximale de 50 mg/kg (150 mg/m2) de reslizumab a été administrée, ce qui correspond à 6 fois l'exposition ASC humaine après administration intraveineuse de la posologie recommandée de 3 mg/kg (111 mg/m2), aucun effet n'a été observé sur la fertilité.
Gestation
Les études expérimentales de reproduction sur l'animal réalisées chez la souris et la lapine gravides avec du reslizumab administré par voie intraveineuse pendant l'organogenèse n'ont pas mis en évidence de malformations embryo-fœtales. L'exposition des souris correspondait à environ 6 fois l'exposition humaine, celle des lapines à environ 17 fois l'exposition humaine après administration de la posologie recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans cette rubrique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conservation après ouverture et dilution
La stabilité physicochimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée entre 2-8°C et à 25°C, à l'abri de la lumière, dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % sur une durée allant jusqu'à 16 heures. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si ce n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser 16 heures entre 2-25°C.
Remarques particulières concernant le stockage
À conserver au réfrigérateur (2-8°C). Conserver le récipient dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
CINQAERO est fourni sous forme de concentré à diluer pour perfusion dans un flacon à usage unique. La solution pour perfusion est destinée à être administrée uniquement en perfusion par voie intraveineuse après dilution et doit être préparée comme suit, en respectant les règles d'asepsie:
Préparation de la solution pour perfusion
1.Sortir CINQAERO du réfrigérateur. Ne pas secouer le flacon.
2.Le médicament doit être inspecté visuellement avant administration. Le concentré à diluer est limpide à légèrement trouble, opalescente, incolore à légèrement jaune. Des particules protéiques peuvent être observées dans la solution à diluer sous la forme de particules amorphes, translucides à blanches, dont certaines peuvent présenter un aspect fibreux. Cela n'a rien d'inhabituel pour une solution protéique. Le concentré à diluer ne doit pas être utilisé s'il est coloré (hormis la légère coloration jaune) ou si des particules étrangères sont présentes.
3.Une seringue adaptée doit être utilisée pour prélever la quantité nécessaire de concentré à diluer du(des) flacon(s) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
4.Transférer lentement le contenu de la seringue dans une poche pour perfusion contenant 50 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
5.Le concentré à diluer ne contient aucun conservateur. Tout concentré à diluer non utilisée dans le(s) flacon(s) doit être éliminée.
6.Il est recommandé d'administrer la solution pour perfusion immédiatement après préparation. La solution de CINQAERO diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) peut être conservée au réfrigérateur entre 2-8°C (ou à une température ne dépassant pas 25°C si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées), à l'abri de la lumière, sur une durée allant jusqu'à 16 heures.
7.CINQAERO est compatible avec les poches pour perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou en polyoléfine (PO).
Instructions pour l'administration
1.CINQAERO doit être administré par un professionnel de santé préparé à gérer les éventuelles réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie (voir «Mises en garde et précautions»). Le patient doit être maintenu en observation pendant la durée de la perfusion et pendant une durée appropriée par la suite. Les symptômes de réactions allergiques graves doivent être expliqués aux patients afin qu'ils puissent les identifier.
2.Si la solution pour perfusion a été placée au réfrigérateur, il convient de la laisser se réchauffer à température ambiante (15-25°C).
3.La solution pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse pendant 20 à 50 minutes. La durée de la perfusion pourra varier selon le volume total à perfuser.
4.La solution pour perfusion ne doit pas être administrée en même temps que d'autres médicaments dans la même ligne intraveineuse. Aucune étude de compatibilité physique ou biochimique n'a été réalisée pour évaluer l'administration concomitante du reslizumab avec d'autres médicaments.
5.Un nécessaire à perfusion comprenant un filtre intégré, stérile, apyrogène, perméable aux protéines (pores de 0,2 μm) doit être utilisé pour réaliser la perfusion. CINQAERO est compatible avec les filtres pour perfusion intégrés perméables aux protéines, en polyéthersulfone (PES), fluorure de polyvinylidène (PVDF), nylon, acétate de cellulose (AC).
6.Une fois la perfusion terminée, purger le nécessaire à perfusion à l'aide d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) stérile pour s'assurer que la solution pour perfusion de CINQAERO a été administrée en totalité.
7.Pour une meilleure traçabilité, le nom et le numéro de lot de la préparation administrée doivent être notés dans le dossier du patient.

Numéro d’autorisation

66340 (Swissmedic)

Présentation

Flacon de 2,5 ml, 10 mg/ml: EO 1 (B)
Flacon de 10 ml, 10 mg/ml: EO 1 (B)

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mars 2023.
Numéro de version interne: 3.2