Propriétés/Effets

Code ATC
R03DX08
Mécanisme d'action
Le reslizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4, kappa) dirigé contre l'interleukine 5 (IL-5) humaine. Le reslizumab se lie spécifiquement à l'IL-5 et interfère avec la liaison de l'IL-5 à son récepteur de surface cellulaire. L'IL-5 est une cytokine importante dans la différenciation, la maturation, le recrutement et l'activation des éosinophiles humains. Le reslizumab se lie à l'IL-5 humaine avec une affinité de l'ordre du picomolaire, bloquant ainsi sa fonction biologique, ce qui a pour conséquence de réduire la survie et l'activité des éosinophiles.
Pharmacodynamique
Effet sur le taux d'éosinophiles dans l'expectoration
L'effet du reslizumab chez les patients atteints d'asthme et présentant un taux élevé d'éosinophiles dans l'expectoration (d'au moins 3 %) a été évalué au cours d'une étude clinique de phase 2, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, avec le reslizumab 3 mg/kg, pendant 15 semaines. Les taux d'éosinophiles dans l'expectoration ont été mesurés dans un sous-groupe de 38 patients adultes à la fin du traitement. Au cours de cette étude, le taux d'éosinophiles dans l'expectoration a été réduit de 82 % à la fin du traitement par rapport à la valeur initiale moyenne de 17,4 % (écart type: 15,9 %) dans le groupe reslizumab.
Effet sur les éosinophiles sanguins circulants
Au cours des études cliniques I et II menées avec le reslizumab 3 mg/kg, la diminution du nombre d'éosinophiles sanguins circulants a été observée après la première dose et s'est maintenue tout au long des 52 semaines de traitement, sans signes de tachyphylaxie. Selon les données groupées, le nombre moyen d'éosinophiles était de 655 μl-1 (n = 476) et 654 μl-1 (n = 477) dans les groupes placebo et reslizumab en début d'étude et de 514 μl-1 (n = 405) et 61 μl-1 (n = 407) en semaine 52. Le retour progressif du nombre d'éosinophiles vers la valeur à l'inclusion a été observé chez les patients ayant atteint une période de suivi de 90 jours (394 μl-1, n = 36). La diminution du nombre d'éosinophiles sanguins était liée aux taux sanguins de reslizumab.
Efficacité clinique
Présentation générale de l'efficacité clinique
L'efficacité du reslizumab dans le traitement de l'asthme à éosinophiles (taux d'éosinophiles sanguins ≥400 μl-1) a été évaluée dans le cadre de trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (études I à III) d'une durée comprise entre 16 et 52 semaines et ayant inclus 1 268 patients présentant un asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé par les CSI à dose moyenne à élevée (au moins 440 μg de propionate de fluticasone par jour ou traitement équivalent), associés ou non à d'autres traitements de fond de l'asthme. L'utilisation antérieure d'une immunothérapie allergénique était autorisée.
Les études I et II étaient des études randomisées, contrôlées contre placebo, menées sur 52 semaines chez des patients ayant présenté au moins une exacerbation d'asthme ayant nécessité l'utilisation de corticostéroïdes systémiques au cours des douze mois précédents. Le traitement d'entretien par les corticostéroïdes oraux [CSO] (jusqu'à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) était autorisé. Les patients ont reçu 13 doses de placebo ou de reslizumab 3 mg/kg administrées toutes les 4 semaines.
L'étude III était une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 16 semaines. Les critères d'inclusion dans cette étude ne prévoyaient pas des antécédents d'exacerbations d'asthme. Le traitement d'entretien par CSO n'était pas autorisé. Les patients ont reçu quatre doses de placebo ou de reslizumab 0,3 mg/kg ou 3 mg/kg, administrées toutes les 4 semaines.
Le tableau 2 présente les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des sujets des études I, II et III.
Tableau 2: caractéristiques démographiques et caractéristiques à l'inclusion des sujets des études I, II et III dans l'asthme.

Études I et II
Le critère d'évaluation principal d'efficacité, dans les études I et II, était la fréquence des exacerbations d'asthme par patient au cours des 52 semaines de traitement. Dans les deux études, l'exacerbation d'asthme était définie comme une aggravation de l'asthme nécessitant les interventions médicales suivantes:
1.utilisation de corticostéroïdes systémiques ou augmentation des doses de CSI pendant 3 jours ou plus, et/ou
2.traitement d'urgence lié à l'asthme incluant au moins l'un des éléments suivants: consultation non programmée chez le médecin pour une nébulisation de traitement bronchodilatateur ou autre traitement d'urgence visant à prévenir l'aggravation des symptômes asthmatiques, consultation dans un service d'urgences pour un traitement lié à l'asthme ou hospitalisation liée à l'asthme.
Population générale
Au cours des études I et II, les patients recevant le reslizumab 3 mg/kg ont présenté des réductions significatives des exacerbations d'asthme (respectivement 50 % et 59 %) comparativement au placebo (voir le tableau 3). La réduction globale a été de 54 %.
Tableau 3: fréquence des exacerbations d'asthme au cours des 52 semaines de traitement – Études I et II, données regroupées (études I et II) pour la population globale et le sous-groupe GINA 4 et 5

Dans le sous-groupe de patients ayant nécessité des cures de CSO pour la prise en charge des exacerbations de leur asthme, une diminution de la fréquence des exacerbations d'asthme de 56 % (p < 0,0001) et de 60 % (p < 0,0001) a été observée respectivement dans l'étude I et l'étude II. Une réduction des exacerbations d'asthme ayant conduit à une hospitalisation ou un passage aux urgences a été observée avec le reslizumab 3 mg/kg (34 % [p = 0,2572] et 31 % [p = 0,4020] respectivement dans l'étude I et l'étude II).
La proportion de patients n'ayant pas présenté d'exacerbation d'asthme pendant les 52 semaines de traitement a été plus élevée dans le groupe reslizumab 3 mg/kg (62 % et 75 %) que dans le groupe placebo (46 % et 55 %) respectivement dans les études I et II.
Patients atteints d'asthme éosinophilique sévère
Dans les études I et II, l'asthme à éosinophiles sévère était défini selon les critères des stades 4 et 5 de la classification GINA (CSI à dose moyenne à élevée, p.ex. ≥440 μg de propionate de fluticasone associés à un autre traitement de fond, avec ou sans traitement d'entretien par CSO) et présentant un nombre d'éosinophiles sanguins circulants ≥400 μl-1 au début du traitement. Dans les études I et II, 763 patients remplissaient ce critère. Les résultats de l'évaluation sur le critère principal d'efficacité et sur les critères d'évaluation secondaires sont présentés dans les tableaux 3 et 4. L'analyse des données regroupées issues des études I et II montre une réduction significative des exacerbations d'asthme (56 % dans le sous-groupe GINA 4 et 5) chez les sujets recevant reslizumab 3 mg/kg comparativement au placebo.
L'effet du reslizumab 3 mg/kg administré toutes les 4 semaines sur les critères d'évaluation secondaires, notamment le VEMS, le score de qualité de vie AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire), le score de contrôle de l'asthme ACQ (Asthma Control Questionnaire) et le score symptomatique ASUI (Asthma Symptom Utility Index), confirme également son efficacité en comparaison avec le placebo. Des améliorations cliniques significatives des résultats du VEMS et du score ACQ ont été observées dès 4 semaines après la première administration de reslizumab (après 16 semaines pour le score AQLQ) et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52. Les résultats du VEMS, du score ACQ et du score AQLQ sont présentés dans le tableau 3 pour la population globale et pour le sous-groupe GINA 4 et 5.
Tableau 4: différences entre traitements basées sur l'évolution moyenne d'une sélection de critères secondaires d'efficacité par rapport à la valeur initiale – données combinées (études I et II) pour la population globale et pour le sous-groupe GINA 4 et 5

Patients atteints d'asthme à éosinophiles sévère réfractaire
En comparaison avec le placebo, le reslizumab a entraîné une réduction significative des exacerbations d'asthme chez les patients atteints d'asthme réfractaire (59 %) et chez les patients atteints d'asthme non réfractaire (49 %). Les résultats ont été confirmés par les critères secondaires d'efficacité et correspondent à ceux observés dans la population globale.
Étude III
Le critère d'évaluation principal était l'évolution du VEMS entre le début de l'étude et la semaine 16. Au cours de l'étude III, les patients recevant le reslizumab 3 mg/kg ont présenté des augmentations du VEMS significativement plus élevées par rapport au début d'étude que les patients sous placebo (différence entre traitements: 160 ml, p = 0,0018). Des améliorations du VEMS ont été notées 4 semaines après la première dose de reslizumab.
Immunogénicité
Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo, menées pendant 16 à 52 semaines, de faibles titres d'anticorps anti-reslizumab, souvent transitoires, ont été détectés chez 53 des 983 patients asthmatiques (5 %) recevant le reslizumab 3 mg/kg. Lors d'une phase d'extension en ouvert, de faibles titres d'anticorps anti-reslizumab, souvent transitoires, ont été détectés chez 49 des 1 014 patients asthmatiques (5 %) ayant reçu 3 mg/kg de reslizumab sur une durée allant jusqu'à 36 mois. Des données cliniques de patients présentant des anticorps anti-reslizumab n'ont jusqu'à présent pas mis en évidence d'effets sur l'exposition systémique au reslizumab, sur le taux d'éosinophiles, sur l'efficacité et la sécurité.