Propriétés/Effets

Code ATC
M05BA08
Mécanisme d'action
L'acide zolédronique appartient à la classe des biphosphonates azotés et agit en premier lieu sur l'os. Il s'agit d'un inhibiteur de la résorption osseuse par les ostéoclastes.
Pharmacodynamique
L'effet sélectif des biphosphonates sur l'os se base sur leur haute affinité pour l'os minéralisé. Après administration intraveineuse, l'acide zolédronique se concentre rapidement dans l'os et, notamment, comme les autres biphosphonates, préférentiellement aux sites de remaniement osseux important. Au niveau moléculaire, l'acide zolédronique agit principalement sur l'enzyme farnésylpyrophosphate synthase des ostéoclastes, ce qui n'exclut cependant pas la possibilité d'autres mécanismes d'action. La relative longue durée d'action de l'acide zolédronique résulte de sa haute affinité de liaison pour le site de liaison catalytique de la farnésylpyrophosphate synthétase et de sa haute affinité pour les substances minérales osseuses.
Les études à long terme ont montré une inhibition de la résorption osseuse par l'acide zolédronique sans que la formation osseuse, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os ne soient influencées négativement. Les données histomorphométriques ont révélé une diminution dose-dépendante de l'activité des ostéoclastes ainsi qu'une activation moins fréquente de nouveaux sites de remaniement osseux dans l'os spongieux et l'os compact.
Efficacité clinique
Ostéoporose postménopausique
Étude principale
Lors d'une étude en double aveugle, randomisée contre placebo (HORIZON-PFT), 7'736 femmes âgées entre 65 et 89 ans et présentant soit un score T de densité minérale osseuse ≤-1,5 pour le col du fémur et au moins deux fractures vertébrales légères ou une fracture vertébrale moyennement grave, soit un score T de DMO ≤-2,5 pour le col du fémur avec ou sans signe d'une fracture vertébrale existante ont reçu 5 mg d'acide zolédronique une fois par an pendant trois ans consécutifs. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (1'000 à 1'500 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 1'200 UI). Dans la strate I (acide zolédronique 3'045, placebo 3'039), aucune autre médication contre l'ostéoporose n'était autorisée, les patientes de la strate II (acide zolédronique 830; placebo 822) étaient autorisées à recevoir un traitement anti-ostéoporotique complémentaire, à l'exclusion d'autres biphosphonates. Les deux variables d'évaluation primaire de l'efficacité étaient l'incidence des fractures vertébrales morphométriques après 3 ans dans la strate I et l'incidence des fractures de la hanche sur une durée médiane de 3 ans dans toute la population de l'étude.
Concernant l'incidence des fractures vertébrales morphométriques, une évaluation a été possible chez 5'661 patientes de la strate I. L'acide zolédronique a significativement réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale (une ou plusieurs vertèbres) sur 3 ans: les résultats étaient de 3,3% sous acide zolédronique vs. 10,9% sous placebo, (p<0,0001, RR 0,30 (IC 0,24, 0,38)).
Le taux d'incidence des fractures de la hanche a été de 1,44% chez les patientes sous acide zolédronique et, comparativement, de 2,49% chez les patientes sous placebo (p=0,0024). La réduction du risque était de 40% dans la strate I et de 42% dans la strate II.
Des fractures cliniques sont survenues chez 8,4% des patientes sous acide zolédronique vs. 12,8% sous placebo (p<0.0001), des fractures vertébrales cliniques chez 0,5% vs. 2,6% (p<0,0001) et des fractures périphériques chez 8,0% vs. 10,7% des patientes (p<0,001).
L'acide zolédronique a significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, des hanches et du radius distal par rapport au placebo à tous les moments de mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Comparé au placebo, le traitement par acide zolédronique pendant 3 ans a conduit à une augmentation de la DMO de 6,7% au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de 6.0% au niveau des hanches, de 5,1% au niveau du col du fémur et de 3,2% au niveau du radius distal.
Des analyses histomorphométriques ont été réalisées dans un sous-groupe de l'étude (n=89). Elles ont fourni des valeurs significativement meilleures pour acide zolédronique que pour le placebo.
Après 3 ans, la diminution de la taille corporelle était plus faible sous acide zolédronique que sous placebo (4,2 mm vs. 7,0 mm, p<0,0001).
L'acide zolédronique a permis de réduire, par rapport au placebo, aussi bien le nombre de jours d'activité réduite que le nombre de jours d'alitement suite à des douleurs dorsales et à des fractures (p <0,01 pour tous ces critères).
Étude d'extension
Lors d'une prolongation de l'étude principale, des patients ayant reçu de l'acide zolédronique au cours de l'étude principale ont été randomisés en proportion 1:1 dans un groupe acide zolédronique (bras d'étude Z6) ou dans un groupe placebo (bras d'étude Z3P3). Les patients ayant reçu le placebo dans l'étude principale ont reçu dans l'étude d'extension de l'acide zolédronique (bras d'étude P3Z3) afin de ne pas divulguer l'allocation des traitements de l'étude principale alors qu'elle était encore en cours en aveugle. Par comparaison au placebo, il y avait dans le groupe acide zolédronique de l'étude d'extension, une réduction significative du risque de nouvelle fracture vertébrale morphométrique (52%, IC de 95%: de 10% 74%, p<0,05) et le risque de nouvelle fracture, ou d'aggravation de la fracture vertébrale morphométrique (51%, IC de 95%: de 13% à 63%, p<0,05). En outre, des effets significatifs sur la DMO du col fémoral, qui était défini comme le critère d'évaluation principal de l'étude d'extension (différence 1,04%, IC: de 0,43% à 1,65%, p<0,01) ainsi que sur la DMO d'autres sites (DMO globale des hanches: différence 1,22%; DMO dorso-lombaire: différence 2,03%). En ce qui concerne les fractures de hanche et autres fractures cliniques, aucune différence significative n'a été observée entre le groupe acide zolédronique et le groupe placebo. Le profil de sécurité de l'étude d'extension était comparable à celui de l'étude principale.
Traitement de l'ostéopénie chez les femmes postménopausées
Étude principale
Lors d'une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, 581 femmes postménopausées (strate I (n=224) <5 ans depuis la ménopause; strate II (n=357) >5 ans depuis la ménopause) ont reçu une dose unique de 5 mg d'acide zolédronique ou un placebo. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (500 à 1'200 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 800 UI).
La variable d'évaluation principale était la modification en pour-cent de la densité minérale osseuse (DMO) après 24 mois en comparaison à la valeur initiale.
La DMO a significativement augmenté de 6,9% chez les patientes de la strate I et de 6,2% chez les patientes de la strate II (p<0,0001 dans les deux cas) par rapport au placebo.
La DMO au niveau des hanches a également significativement augmenté de 4,8% chez les patientes de la strate I et de 4,1% chez les patientes de la strate II.
Les marqueurs du remodelage osseux (résorption osseuse b-CTx et formation osseuse BSAP, P1NP) ont été examinés chez 571 patientes. On a observé une réduction pour tous les marqueurs.
Prévention des fractures cliniques après la survenue d'une fracture du col du fémur
Une étude en double aveugle contre placebo incluant 2'127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74.5 ans) a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi d'acide zolédronique pour la prévention des fractures cliniques chez des patients ayant récemment souffert d'une fracture du col du fémur survenue après un traumatisme minime.
Le traitement par acide zolédronique a permis de réduire la fréquence des fractures cliniques, qui est passée de 13,9% à 8,6%, odds ratio 0,65 (0,50, 0,84), p=0,001. Pour le sous-groupe des fractures cliniques vertébrales, l'odds ratio était de 0,54 (0,32, 0,92), p=0,021; pour les fractures non vertébrales, l'odds ratio était de 0,73 (0,55, 0,98), p=0,034 et pour les fractures de hanche l'odds ratio était de 0,70 (0,41, 1,19), p=0,18.
Dans le groupe sous acide zolédronique, la mortalité globale s'élevait à 10% (101 patients) contre 13% (141 patients) dans le groupe sous placebo.
En l'espace de 24 mois, le traitement par acide zolédronique a entraîné une augmentation, par rapport au placebo, de la DMO de 5,4% au niveau de la hanche et de 4,3% au niveau du col du fémur.
Traitement de l'ostéoporose chez l'homme
L'efficacité et la sécurité d'emploi d'acide zolédronique chez l'homme souffrant d'ostéoporose ou d'ostéoporose secondaire à un hypogonadisme ont été évaluées au cours d'une étude comparative de deux ans avec de l'alendronate une fois par semaine en double aveugle. Cet essai incluait 302 hommes âgés de 25 à 86 ans (âge moyen 64 ans).
Par rapport à sa valeur à l'inclusion, l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, en pourcentage, était de 6,1% sous acide zolédronique et de 6,2% sous alendronate après 24 mois de traitement.
Traitement et prévention de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes
Dans une étude contrôlée en double aveugle avec traitement actif incluant 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen 54,4 ans), l'acide zolédronique était comparé au risédronate.
Après 12 mois de traitement, l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, du col du fémur, de l'ensemble de la hanche, du trochanter et de la partie distale du radius était significativement plus marquée dans le groupe acide zolédronique que dans le groupe risédronate (p<0,03 pour tous ces critères).
Des biopsies osseuses ont été prélevées, après 12 mois, chez 23 patients (12 sous acide zolédronique et 11 sous risédronate). Les examens tant qualitatifs que quantitatifs ont mis en évidence la présence de tissu osseux d'architecture et de qualité normale, sans défauts de minéralisation.
Maladie de Paget
L'efficacité a été étudiée dans deux études en double aveugle portant sur 357 patients atteints de la maladie de Paget. Ces études ont comparé l'effet d'une administration unique de 5 mg d'acide zolédronique par voie i.v. et d'un traitement oral par 30 mg de risédronate durant 60 jours. La moitié des patients avaient déjà été traités auparavant par des biphosphonates. La population de l'étude était composée majoritairement d'hommes d'un âge moyen de 70 ans. 26,7% des patients présentaient des antécédents de fractures ou une perte auditive.
Le critère d'évaluation primaire était le taux de patients répondants. La définition de la réponse était «soit la normalisation des taux sériques de phosphatase alcaline, soit une diminution d'au moins 75% des taux de phosphatase alcaline spécifique à l'os après 6 mois». Dans les deux études, le taux de réponse a été significativement plus élevé pour l'acide zolédronique que pour le risédronate (97% vs. 73% dans une des études, 95% vs. 75% dans l'autre, p<0,0001). Les résultats étaient également significativement meilleurs pour l'acide zolédronique en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires (marqueurs biochimiques osseux comme le télopeptide C ou le propeptide N-terminal du collagène de type 1) et la réduction moyenne ou la normalisation des taux de phosphatase alcaline.
La réponse thérapeutique s'est maintenue chez 135 des 153 patients qui ont été suivis en moyenne pendant 3,8 ans. Chez 11 patients (7,2%), un traitement ultérieur précoce s'est avéré nécessaire. Les patients atteints de la maladie de Paget ont été tributaires d'un traitement ultérieur après 7,7 ans en moyenne après la dose initiale d'acide zolédronique.
6 patients qui avaient présenté une réponse thérapeutique 6 mois après le traitement initial par acide zolédronique ont présenté une rechute par la suite et ont à nouveau été traités 6,5 ans en moyenne (valeur médiane) après le traitement initial par acide zolédronique. Après 6 mois, 5 de ces 6 patients ont présenté des taux sériques normaux de phosphatase alcaline.
L'effet sur le remaniement osseux de l'os sain a été apprécié chez 7 patients atteints de la maladie de Paget 6 mois après l'administration de 5 mg d'acide zolédronique. Les biopsies osseuses ont montré un tissu qualitativement sain sans perturbation du remaniement osseux et sans défaut de minéralisation. L'effet sur le remaniement osseux pathologique n'a pas été étudié par des données histomorphométriques basées sur des biopsies osseuses.