Composition

Principes actifs
Bezlotoxumabum.
Excipients
Acidum citricum monohydricum, acidum penteticum, polysorbatum 80, natrii chloridum*, natrii citras dihydricus*, aqua ad iniectabile. Peut contenir de l'hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH à 6,0.
* Chaque flacon contient 182,8 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.
Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 25 mg de bezlotoxumab. Un flacon de 40 ml contient 1000 mg de bezlotoxumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Zinplava est indiqué dans la prévention des récidives d'infection à Clostridium difficile (ICD) chez les patients de 18 ans et plus sous antibiothérapie d'une ICD et présentant un haut risque de récidive d'ICD (facteurs de risques voir Tableau 3 sous "Propriétés/Effets" ).
L'indication de Zinplava doit être posée et ce médicament doit être administré en milieu hospitalier et sous le contrôle d'un spécialiste (infectiologue, par exemple).

Posologie/Mode d’emploi

Zinplava doit être administré pendant l'antibiothérapie de l'ICD (cf. "Mises en garde et précautions" ).
Posologie usuelle
La dose recommandée de Zinplava est de 10 mg/kg de poids corporel du patient à administrer en une perfusion intraveineuse (i.v.) en dose unique pendant 60 minutes. L'expérience avec Zinplava chez des patients est limitée à un épisode unique d'ICD et une dose unique administrée; la sécurité et l'efficacité d'une administration réitérée de Zinplava chez les patients atteints d'ICD n'ont pas été étudiées.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (cf. "Pharmacocinétique" ).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les données disponibles sont insuffisantes concernant les patients en insuffisance hépatique. Aucune information ne peut être fournie sur la nécessité d'un ajustement posologique.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (cf. "Pharmacocinétique" ).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Zinplava n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
La solution diluée pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse sur une durée de 60 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile (0,2 à 5 microns), non pyrogène et à faible taux d'adsorption des protéines. La solution diluée peut être perfusée à l'aide d'un cathéter veineux central ou périphérique. Zinplava ne doit pas être administré en injection i.v. rapide ni en bolus i.v.

Contre-indications

Zinplava est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au bezlotoxumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Zinplava n'est pas un antibiotique et n'est pas indiqué pour traiter un épisode aigu d'ICD. Zinplava doit être administré pendant l'antibiothérapie de l'ICD (cf. "Posologie/Mode d'emploi" ).
Dans les deux études cliniques de phase 3, des cas d'insuffisance cardiaque ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Zinplava que chez ceux traités par placebo. Ces effets indésirables sont apparus principalement chez des patients qui présentaient une insuffisance cardiaque congestive (ICC) sous-jacente. Chez les patients ayant des antécédents d'ICC, 12,7 % (15/118) des patients traités par Zinplava et 4,8 % (5/104) des patients du groupe placebo ont présenté comme effet indésirable grave une insuffisance cardiaque au cours des 12 semaines de l'étude (cf. "Effets indésirables" ). Par ailleurs, chez les patients ayant des antécédents d'ICC, les décès ont été plus nombreux parmi les patients traités par Zinplava (19,5 % [23/118]) que dans le groupe placebo (12,5 % [13/104]) au cours des 12 semaines de l'étude. Les causes de décès étaient diverses et ont inclus une insuffisance cardiaque, des infections et une insuffisance respiratoire.
Chez les patients ayant des antécédents d'ICC, l'utilisation de Zinplava doit être réservée aux cas dans lesquels le bénéfice est supérieur aux risques.
Sodium
Zinplava contient 182,8 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 9,1 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Aucune étude pharmacocinétique formelle visant à établir les interactions de Zinplava avec d'autres médicaments n'a été réalisée. Zinplava étant éliminé par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse de type métabolique n'est à prévoir.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Zinplava est dirigé contre une toxine microbienne non-endogène et ne présente pas de réactivité croisée pertinente au plan toxicologique avec les tissus humains, notamment les tissus reproducteurs. Aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé dans les études de toxicité à doses répétées chez la souris. Aucune étude portant sur les effets de Zinplava sur la reproduction n'a été menée chez l'animal. Aucune étude adéquate et contrôlée n'a été réalisée chez la femme enceinte. Comme on ignore si Zinplava peut affecter le fœtus ou la fonction reproductive chez la femme enceinte, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si Zinplava est excrété dans le lait maternel. Comme les anticorps monoclonaux peuvent passer dans le lait maternel, il faudra décider, en tenant compte de l'importance de Zinplava pour la mère, s'il convient d'interrompre l'allaitement ou de renoncer à l'utilisation de Zinplava.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Zinplava n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Zinplava a été évaluée dans deux études de phase 3 contrôlées par placebo (MODIFY I et MODIFY II), menées chez des patients ayant reçu une dose unique de 10 mg/kg de Zinplava conjointement à une antibiothérapie de référence (Standard of Care, SoC; métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine) contre l'ICD. Les données présentées concernent les effets indésirables (événements indésirables, indépendamment de leur cause et de leur degré de gravité) rapportés au cours des 4 premières semaines qui ont suivi l'administration de Zinplava dans la population cumulée des 786 patients inclus dans les études de phase 3. L'âge médian des patients ayant reçu Zinplava était de 65 ans (intervalle de 18 à 100 ans), 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus, 56 % étaient de sexe féminin et 83 % d'origine caucasienne.
Le type et le degré de gravité des effets indésirables apparus chez les patients traités par Zinplava ou par placebo étaient comparables.
Les effets indésirables les plus fréquents après traitement par Zinplava (rapportés chez ≥4 % des patients au cours des 4 semaines suivant la perfusion, avec une fréquence plus élevée que sous placebo) ont été nausée, diarrhée, fièvre et céphalée.
Liste des effets indésirables
Le Tableau 1 présente les effets indésirables, classés par systèmes d'organes, rapportés pendant les 4 semaines suivant la perfusion chez les patients traités par Zinplava. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10'000). Les effets indésirables sont indiqués suivant un ordre de fréquence décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.
Tableau 1: Effets indésirables sous Zinplava

Affections du système nerveux
Fréquent                                                                        Céphalée
Affections gastro-intestinales
Fréquent                                                                        Nausée, diarrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent                                                                        Fièvre
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent                                                                        Réactions liées à
                                                                                la perfusion†
† Les réactions liées à la perfusion, apparues le jour de la perfusion ou le
lendemain, sont nausées, fatigue, fièvre, sensation vertigineuse, céphalée,
dyspnée et hypertension. Cf. section suivante.

 
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Effets indésirables graves
Des effets indésirables graves ont été rapportés dans les 12 semaines suivant la perfusion chez 29 % des patients traités par Zinplava et chez 33 % de ceux ayant reçu le placebo.
L'insuffisance cardiaque a été rapportée comme effet indésirable grave chez 2,3 % des patients traités par Zinplava et 1,0 % de ceux ayant reçu le placebo (cf. "Mises en garde et précautions" ).
Quatre des 786 patients traités par Zinplava ont présenté des effets indésirables graves considérés comme étant d'origine médicamenteuse (un cas respectivement de diarrhée, de tachyarythmie ventriculaire, d'hématurie, de sepsis et d'hémorragie cérébrale); tous sont intervenus dans les 4 semaines suivant l'administration de Zinplava. Chez l'un de ces quatre patients, la perfusion de Zinplava a dû être interrompue en raison de l'événement indésirable (tachyarythmie ventriculaire).
Le taux de mortalité au cours des 12 semaines de suivi a été similaire dans les deux bras de traitement (7 % sous Zinplava et 8 % sous placebo).
Réactions liées à la perfusion
Au total, 10 % des patients du groupe Zinplava et 8 % des patients du groupe placebo ont présenté un ou plusieurs effets indésirables spécifiques à la perfusion le jour de celle-ci ou le lendemain. Les effets indésirables spécifiques à la perfusion, rapportés chez ≥0,5 % des patients ayant reçu Zinplava, et de fréquence supérieure à celle observée sous placebo, ont été nausée (3 %), fatigue (1 %), fièvre (1 %), sensation vertigineuse (1 %), céphalée (2 %), dyspnée (1 %) et hypertension (1 %). La plupart des patients ayant présenté un effet indésirable spécifique à la perfusion ont rapporté une réaction d'intensité maximale légère (78 %) ou modérée (20 %). La majorité des réactions se sont résolues dans les 24 heures suivant leur apparition.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'expérience clinique de surdosage de Zinplava.
Traitement
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et doivent recevoir un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC
J06BC03
Zinplava (bezlotoxumab) est un anticorps monoclonal spécifique, entièrement humain qui se lie avec une haute affinité à la toxine B de Clostridium difficile. Le bezlotoxumab est une immunoglobuline IgG1 dont le poids moléculaire est d'environ 148,2 kDa.
Mécanisme d'action
Le bezlotoxumab est un anticorps anti-toxine qui se lie avec une haute affinité (Kd <1×10-9M) à la toxine B de C. difficile. Il neutralise l'activité de cette toxine en bloquant sa liaison aux cellules hôtes. Le mécanisme exact par lequel Zinplava réduit la récidive d'ICD reste inconnu.
Pharmacodynamique
Microbiologie
Activité in vitro et in vivo
L'épitope auquel le bezlotoxumab se lie est conservé, bien que non identique, entre toutes les séquences connues de la toxine. Le bezlotoxumab neutralise l'activité cytotoxique de la toxine B de chacun des isolats de C. difficile testés cliniquement (ribotypes 001, 002, 003, 012, 014, 017, 018, 023, 027, 053, 063, 077, 078, 081, 087, 106, 198 et 369).
Dans un modèle gnotobiotique d'ICD sur porcelets, le bezlotoxumab a réduit la mortalité et exercé une protection contre les lésions intestinales et l'inflammation. Des résultats similaires ont été obtenus dans des modèles d'ICD - et notamment d'ICD récidivantes - sur souris et hamster, même si, pour obtenir une protection complète, ces modèles ont requis l'administration conjointe d'un anticorps neutralisant la toxine A.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de Zinplava (bezlotoxumab) ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (MODIFY I et MODIFY II), dans lesquelles 781 patients du groupe Zinplava ont été inclus dans l'ensemble d'analyse intégral (full analysis set, FAS). Tous les patients ont conjointement reçu une antibiothérapie de référence contre l'ICD. La randomisation a été stratifiée selon l'antibiotique et le statut d'hospitalisation (hospitalisation vs traitement ambulatoire) à l'inclusion dans l'étude.
Les patients inclus étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient un diagnostic confirmé d'ICD, défini par la présence de diarrhée (≥3 épisodes de diarrhée sur ≤24 heures) et une culture toxigénique positive pour C. difficile réalisée à partir d'un échantillon de selles recueilli dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été exclus de l'étude en cas d'opération programmée relative à une ICD ou en cas de pathologie chronique comportant une diarrhée incontrôlée. Les patients ont reçu une antibiothérapie orale de référence contre l'ICD pendant 10 à 14 jours (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine), ainsi qu'une perfusion unique de Zinplava ou de placebo avant la fin de l'antibiothérapie de référence. Le jour de la perfusion de Zinplava ou de placebo s'est situé entre un jour avant et 14 jours après l'instauration de l'antibiothérapie de référence, avec, pour médiane, le 3e jour d'antibiothérapie de référence. Les patients ont été suivis pendant les 12 semaines qui ont suivi la perfusion. Les patients traités par vancomycine ou fidaxomicine par voie orale ont pu recevoir du métronidazole par voie i.v. comme traitement complémentaire. Le choix de l'antibiothérapie de référence a été laissé à l'appréciation du médecin traitant.
A l'inclusion dans l'étude, les caractéristiques des 781 patients recevant Zinplava et des 773 patients recevant un placebo ont été globalement comparables dans tous les bras de traitement et dans MODIFY I et MODIFY II. L'âge médian était de 65 ans, 85 % des patients étaient d'origine caucasienne, 57 % de sexe féminin et 68 % des patients étaient hospitalisés. Le traitement antibiotique de référence était également réparti entre métronidazole par voie orale (48 %) et vancomycine par voie orale (48 %). Une faible proportion de patients a reçu de la fidaxomicine (4 %) comme traitement antibiotique de référence.
Les facteurs suivants associés à un risque accru de récidive d'ICD ou d'issue indésirable liée à l'ICD étaient présents dans la population de l'étude à l'inclusion: 51 % étaient âgés de ≥65 ans, 39 % recevaient au moins un ou plusieurs antibiotiques par voie systémique (au cours de la période de suivi de 12 semaines), 28 % avaient présenté au moins un ou plusieurs épisodes d'ICD dans les six mois précédant l'épisode traité actuellement (15 % avaient présenté au moins deux ou plusieurs épisodes avant l'épisode traité actuellement), 21 % étaient immunodéprimés et 16 % présentaient une forme clinique sévère d'ICD. Une souche hypervirulente (ribotype 027, 078 ou 244) a été isolée chez 22 % des patients présentant une culture de selles positive à l'entrée dans l'étude; chez ces patients, le ribotype 027 était majoritaire (87 %, 189 souches sur 217).
Le critère d'efficacité principal était le pourcentage de patients présentant une récidive d'ICD dans les 12 semaines suivant la perfusion du médicament à l'étude. La récidive d'ICD était définie comme la survenue d'un nouvel épisode de diarrhée associé à une culture toxigénique positive pour C. difficile dans les selles, faisant suite à la guérison clinique de l'épisode d'ICD initial. La guérison clinique était définie comme l'absence de diarrhée pendant 2 jours consécutifs après une antibiothérapie de référence d'une durée ≤14 jours. Dans une analyse prospective planifiée combinant MODIFY I et MODIFY II, Zinplava a été supérieur au placebo en termes de prévention de la récidive d'ICD (cf. Tableau 2).
Tableau 2: Taux de récidive d'ICD au cours des 12 semaines suivant la perfusion (MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

Étude                 Zinplava avec         Placebo avec antibio  Différence ajustée    Valeur p
                      antibiothérapie de    thérapie de référenc  (IC à 95 %)‡          
                      référence (SoC)†%     e (SoC)†% (n/N)                             
                      (n/N)                                                             
MODIFY I              17,4 (67/386)         27,6 (109/395)        -10,1 (-15,9/-4,3)    0,0003
MODIFY II             15,7 (62/386)         25,7 (97/378)         -9,9 (-15,5/-4,3)     0,0003
MODIFY I & MODIFY     16,5 (129/781)        26,6 (206/773)        -10,0 (-14,0/-6,0)    <0,0001
II combinées                                                                            
n = nombre de
patients ayant
répondu aux critères
 d'évaluation dans
la population
analysée N = nombre
de patients inclus
dans la population
analysée * Full
analysis set =
sous-groupe constitu
é de l'ensemble des
patients randomisés
à l'exception de:
(i) ceux n'ayant
pas reçu la perfusio
n du médicament à
l'étude, (ii) ceux
n'ayant pas présenté
 de culture toxigéni
que positive pour
C. difficile dans
les selles; (iii)
ceux n'ayant pas
reçu le traitement
de référence défini
par le protocole
d'étude dans la
fenêtre d'un jour
suivant la perfusion
 † Traitement
antibiotique de
référence (SoC;
métronidazole ou
vancomycine ou
fidaxomicine) ‡
Valeur p unilatérale
 d'après la méthode
de Miettinen et
Nurminen, stratifiée
 par protocole
(MODIFY I et MODIFY
II), par traitement
antibiotique de
référence (SoC;
métronidazole vs
vancomycine vs
fidaxomicine) et
par statut d'hospita
lisation (hospitalis
ation vs traitement
ambulatoire)

 
Dans MODIFY I, le taux de guérison clinique de l'épisode d'ICD présent à l'inclusion était plus faible dans le bras Zinplava que dans le bras placebo. Dans MODIFY II, le taux de guérison clinique était plus faible dans le bras placebo que dans le bras Zinplava. Les patients des bras de traitement Zinplava et placebo qui n'avaient pas obtenu de guérison clinique (absence de diarrhée pendant 2 jours consécutifs après une antibiothérapie de référence d'une durée ≤14 jours) de l'épisode présent à l'inclusion ont reçu en moyenne 18 à 19 jours d'antibiothérapie de référence et présentaient une diarrhée pendant une moyenne de 4 jours supplémentaires après la fin de l'antibiothérapie de référence. Des analyses complémentaires ont montré que 3 semaines après la perfusion du médicament à l'étude, les taux de guérison clinique de l'épisode d'ICD présent à l'inclusion étaient similaires dans les deux bras de traitement.
Le Tableau 3 présente les résultats d'une analyse prospective planifiée combinant les données suivantes de MODIFY I et MODIFY II: taux de récidive d'ICD pour les sous-groupes prédéfinis de patients prédisposés à une récidive d'ICD et/ou au risque d'évolution grave d'une ICD. Dans les sous-groupes étudiés, le pourcentage de patients présentant une récidive d'ICD a été plus faible de manière consistante dans le groupe Zinplava que dans le groupe placebo.
Tableau 3: Facteurs de risque: Taux de récidive d'ICD par sous-groupe de facteurs de risque (MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

Caractéristique à l'inclusion       Zinplava avec         Placebo avec antibio  Différence (IC à 95
                                    antibiothérapie de    thérapie de référenc  %)‡
                                    référence (SoC)†%     e (SoC)†% (n/m)       
                                    (n/m)                                       
Âge ≥65 ans                         15,4 (60/390)         31,4 (127/405)        -16,0 (-21,7; -10,2)
≥1 épisode d'ICD au cours des 6     25,0 (54/216)         41,1 (90/219)         -16,1 (-24,7; -7,3)
derniers mois                                                                   
Immunodépression§                   14,6 (26/178)         27,5 (42/153)         -12,8 (-21,7; -4,1)
ICD sévère¶                         10,7 (13/122)         22,4 (28/125)         -11,7 (-21,1; -2,5)
Infection par une souche            21,6 (22/102)         32,2 (37/115)         -10,6 (-22,1; 1,3)
hypervirulente#                                                                 
Infection par le ribotype 027       23,6 (21/89)          34,0 (34/100)         -10,4 (-23,0; 2,6)
n = nombre de patients ayant
répondu aux critères d'évaluation
dans le sous-groupe m = nombre de
patients du sous-groupe * Full
analysis set = sous-groupe
constitué de l'ensemble des
patients randomisés à l'exception
de ceux: (i) n'ayant pas reçu la
perfusion du médicament à
l'étude, (ii) n'ayant pas
présenté de culture toxigénique
positive pour C. difficile dans
les selles; (iii) n'ayant pas
reçu le traitement de référence
défini par le protocole d'étude
dans la fenêtre d'un jour suivant
la perfusion † Traitement
antibiotique de référence (SoC;
métronidazole ou vancomycine ou
fidaxomicine) ‡ D'après la
méthode de Miettinen et Nurminen
sans stratification § Selon
l'état de santé ou les
médicaments administrés
susceptibles d'entraîner une
immunosuppression ¶ Score de Zar
≥2 # Souche hypervirulente:
ribotype 027, 078 ou 244

 
L'un des critères d'évaluation secondaires était la guérison complète, définie par la guérison clinique de l'épisode présent d'ICD et l'absence de récidive d'ICD dans les 12 semaines suivant la perfusion. Les données combinées de MODIFY I et MODIFY II ont montré qu'en terme de guérison complète, Zinplava était supérieur au placebo (Zinplava 64 % vs placebo 54 %, p unilatéral <0,0001).
Immunogénicité
Comme c'est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, l'administration de Zinplava peut s'avérer immunogène. L'immunogénicité de Zinplava a été étudiée par test d'électrochimiluminescence (ECL) dans MODIFY I et MODIFY II.
Après le traitement par Zinplava dans MODIFY I et MODIFY II, aucun des 710 patients évaluables n'a présenté d'anticorps anti-bezlotoxumab résultant du traitement. Bien que l'administration de Zinplava soit prévue en une dose unique, son immunogénicité suite à une seconde administration de 10 mg/kg, 12 semaines après la première dose, a été évaluée chez 29 sujets sains. Aucun anticorps anti-bezlotoxumab n'a été détecté après l'administration de cette seconde dose.
Il n'existe pas de donnée concernant l'administration répétée de bezlotoxumab chez des patients atteints d'ICD.
Patients âgés
Parmi les 786 patients traités par Zinplava, 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité chez ces patients par rapport aux patients plus jeunes (cf. "Efficacité clinique" ).

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du bezlotoxumab ont été étudiées chez 1515 patients des études MODIFY I et MODIFY II. Après une dose intraveineuse unique de 10 mg/kg de bezlotoxumab, l'AUC(0-∞) et la Cmax moyennes étaient respectivement de 53 000 μg·h/ml et de 185 μg/ml. Chez des sujets sains, l'exposition au bezlotoxumab a augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses allant de 0,3 à 20 mg/kg.
Absorption
Le bezlotoxumab s'administre par voie intraveineuse; sa biodisponibilité est donc immédiate et totale.
Distribution
La distribution extravasculaire du bezlotoxumab est faible. Le volume moyen de distribution du bezlotoxumab était de 7,33 l (CV: 16 %).
Métabolisme
Le bezlotoxumab est catabolisé par des processus de dégradation des protéines; le métabolisme ne contribue pas à son élimination.
Élimination
L'élimination du bezlotoxumab de l'organisme se fait essentiellement par dégradation des protéines. La clairance moyenne du bezlotoxumab était de 0,317 l/jour (CV: 41 %) et sa demi-vie terminale (t½) d'environ 19 jours (28 %).
Cinétique pour certains groupes de patients
Les effets de différentes covariables sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab ont été évalués dans une analyse de pharmacocinétique de population. La clairance du bezlotoxumab a augmenté avec le poids corporel; les différences d'exposition qui en résultent sont suffisamment corrigées par l'administration d'une dose calculée en fonction du poids du patient.
Les facteurs suivants n'ont exercé aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au bezlotoxumab et ne requièrent donc aucune adaptation de la dose: âge (intervalle de 18 à 100 ans), sexe, race, groupe ethnique, insuffisance rénale, insuffisance hépatique et présence de comorbidités.
Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été étudié chez des patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à <90 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe de 15 à <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1,73 m2) comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au bezlotoxumab n'a été mise en évidence entre les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique (définie par la présence d'au moins deux ou plusieurs des critères suivants: [1] albumine ≤3,1 g/dl; [2] ALAT ≥2x LSN; [3] bilirubine totale ≥1,3x LSN; ou [4] maladie hépatique légère, modérée ou sévère selon l'indice de comorbidité de Charlson) comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au bezlotoxumab n'a été mise en évidence entre les patients insuffisants hépatiques et ceux présentant une fonction hépatique normale.
Patients âgés
L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des patients âgés de 18 à 100 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été mise en évidence en termes d'exposition au bezlotoxumab entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux âgés de moins de 65 ans.

Données précliniques

Toxicité chronique
La sécurité du bezlotoxumab a été évaluée dans des études de toxicité réalisées après administration intraveineuse répétée chez la souris. Aucune observation toxicologiquement pertinente n'a été observée pour une exposition équivalant à environ 5 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'humain.
Mutagénicité et cancérogénicité
Aucune étude de mutagénicité ni de cancérogénicité n'a été réalisée.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude de toxicité pour la reproduction ou le développement chez l'animal n'a été menée. Les études de toxicité en cas d'administration répétée chez la souris n'ont pas montré d'effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles. Aucune liaison du bezlotoxumab aux tissus reproducteurs n'a été observée lors des études de réactivité croisée tissulaire.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la solution diluée (solution pour perfusion):
-Préparer la solution diluée immédiatement après avoir sorti le ou les flacons du réfrigérateur. Avant la préparation de la solution diluée, le ou les flacons peuvent également être conservé(s) jusqu'à 24 heures à température ambiante, à l'abri de la lumière.
-Avant de le diluer, vérifier que le contenu du flacon ne présente pas de colorations ni de particules. Zinplava est un liquide clair à moyennement opalescent, incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser le flacon si la solution présente des colorations ou contient des particules visibles.
-Ne pas secouer le flacon.
-Prélever du ou des flacons le volume nécessaire en fonction du poids du patient (en kg) et le transférer dans une poche à perfusion contenant soit une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9 % soit une solution de glucose injectable à 5 %, afin de préparer une solution diluée dont la concentration finale se situe entre 1 et 10 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant doucement.
-Jeter le ou les flacons et tout contenu non utilisé.
Conservation de la solution diluée:
-Le médicament ne contient pas d'agent conservateur. La solution diluée de Zinplava peut se conserver soit à température ambiante pour une durée maximale de 16 heures soit au réfrigérateur entre 2°C et 8°C pour une durée maximale de 24 heures. En cas de conservation au réfrigérateur de la solution diluée, laisser la poche de perfusion se réchauffer à température ambiante avant utilisation.
-Ces indications de durée incluent la conservation de la solution pour perfusion dans la poche de perfusion pendant la durée de perfusion.
-Ne pas congeler la solution diluée.

Numéro d’autorisation

66344 (Swissmedic)

Présentation

Chaque boîte contient 1 flacon avec 40 ml de solution à diluer pour perfusion. (A)

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG
Lucerne

Mise à jour de l’information

Avril 2025
Implementation HMV4+ATC/RCN000022824-CH+RCN000023750-CH