Propriétés/Effets

Code ATC: J06BB21
Zinplava (bezlotoxumab) est un anticorps monoclonal spécifique, entièrement humain qui se lie avec une haute affinité à la toxine B de Clostridium difficile. Le bezlotoxumab est une immunoglobuline IgG1 dont le poids moléculaire est d'environ 148,2 kDa.
Mécanisme d'action
Le bezlotoxumab est un anticorps anti-toxine qui se lie avec une haute affinité (Kd <1×10-9M) à la toxine B de C. difficile. Il neutralise l'activité de cette toxine en bloquant sa liaison aux cellules hôtes. Le mécanisme exact par lequel Zinplava réduit la récidive d'ICD reste inconnu.
Microbiologie
Activité in vitro et in vivo
L'épitope auquel le bezlotoxumab se lie est conservé, bien que non identique, entre toutes les séquences connues de la toxine. Le bezlotoxumab neutralise l'activité cytotoxique de la toxine B de chacun des isolats de C. difficile testés cliniquement (ribotypes 001, 002, 003, 012, 014, 017, 018, 023, 027, 053, 063, 077, 078, 081, 087, 106, 198 et 369).
Dans un modèle gnotobiotique d'ICD sur porcelets, le bezlotoxumab a réduit la mortalité et exercé une protection contre les lésions intestinales et l'inflammation. Des résultats similaires ont été obtenus dans des modèles d'ICD - et notamment d'ICD récidivantes - sur souris et hamster, même si, pour obtenir une protection complète, ces modèles ont requis l'administration conjointe d'un anticorps neutralisant la toxine A.
Expérience clinique
La sécurité et l'efficacité de Zinplava (bezlotoxumab) ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (MODIFY I et MODIFY II), dans lesquelles 781 patients du groupe Zinplava ont été inclus dans l'ensemble d'analyse intégral (full analysis set, FAS). Tous les patients ont conjointement reçu une antibiothérapie de référence contre l'ICD. La randomisation a été stratifiée selon l'antibiotique et le statut d'hospitalisation (hospitalisation vs traitement ambulatoire) à l'inclusion dans l'étude.
Les patients inclus étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient un diagnostic confirmé d'ICD, défini par la présence de diarrhée (≥3 épisodes de diarrhée sur ≤24 heures) et une culture toxigénique positive pour C. difficile réalisée à partir d'un échantillon de selles recueilli dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été exclus de l'étude en cas d'opération programmée relative à une ICD ou en cas de pathologie chronique comportant une diarrhée incontrôlée. Les patients ont reçu une antibiothérapie orale de référence contre l'ICD pendant 10 à 14 jours (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine), ainsi qu'une perfusion unique de Zinplava ou de placebo avant la fin de l'antibiothérapie de référence. Le jour de la perfusion de Zinplava ou de placebo s'est situé entre un jour avant et 14 jours après l'instauration de l'antibiothérapie de référence, avec, pour médiane, le 3e jour d'antibiothérapie de référence. Les patients ont été suivis pendant les 12 semaines qui ont suivi la perfusion. Les patients traités par vancomycine ou fidaxomicine par voie orale ont pu recevoir du métronidazole par voie i.v. comme traitement complémentaire. Le choix de l'antibiothérapie de référence a été laissé à l'appréciation du médecin traitant.
A l'inclusion dans l'étude, les caractéristiques des 781 patients recevant Zinplava et des 773 patients recevant un placebo ont été globalement comparables dans tous les bras de traitement et dans MODIFY I et MODIFY II. L'âge médian était de 65 ans, 85% des patients étaient d'origine caucasienne, 57% de sexe féminin et 68% des patients étaient hospitalisés. Le traitement antibiotique de référence était également réparti entre métronidazole par voie oral (48%) et vancomycine par voie orale (48%). Une faible proportion de patients a reçu de la fidaxomicine (4%) comme traitement antibiotique de référence.
Les facteurs suivants associés à un risque accru de récidive d'ICD ou d'issue indésirable liée à l'ICD étaient présents dans la population de l'étude à l'inclusion: 51% étaient âgés de ≥65 ans, 39% recevaient au moins un ou plusieurs antibiotiques par voie systémique (au cours de la période de suivi de 12 semaines), 28% avaient présenté au moins un ou plusieurs épisodes d'ICD dans les six mois précédant l'épisode traité actuellement (15% avaient présenté au moins deux ou plusieurs épisodes avant l'épisode traité actuellement), 21% étaient immunodéprimés et 16% présentaient une forme clinique sévère d'ICD. Une souche hypervirulente (ribotype 027, 078 ou 244) a été isolée chez 22% des patients présentant une culture de selles positive à l'entrée dans l'étude; chez ces patients, le ribotype 027 était majoritaire (87%, 189 souches sur 217).
Le critère d'efficacité principal était le pourcentage de patients présentant une récidive d'ICD dans les 12 semaines suivant la perfusion du médicament à l'étude. La récidive d'ICD était définie comme la survenue d'un nouvel épisode de diarrhée associé à une culture toxigénique positive pour C. difficile dans les selles, faisant suite à la guérison clinique de l'épisode d'ICD initial. La guérison clinique était définie comme l'absence de diarrhée pendant 2 jours consécutifs après une antibiothérapie de référence d'une durée ≤14 jours. Dans une analyse prospective planifiée combinant MODIFY I et MODIFY II, Zinplava a été supérieur au placebo en termes de prévention de la récidive d'ICD (cf. Tableau 2).
Tableau 2: Taux de récidive d'ICD au cours des 12 semaines suivant la perfusion (MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

Dans MODIFY I, le taux de guérison clinique de l'épisode d'ICD présent à l'inclusion était plus faible dans le bras Zinplava que dans le bras placebo. Dans MODIFY II, le taux de guérison clinique était plus faible dans le bras placebo que dans le bras Zinplava. Les patients des bras de traitement Zinplava et placebo qui n'avaient pas obtenu de guérison clinique (absence de diarrhée pendant 2 jours consécutifs après une antibiothérapie de référence d'une durée ≤14 jours) de l'épisode présent à l'inclusion ont reçu en moyenne 18 à 19 jours d'antibiothérapie de référence et présentaient une diarrhée pendant une moyenne de 4 jours supplémentaires après la fin de l'antibiothérapie de référence. Des analyses complémentaires ont montré que 3 semaines après la perfusion du médicament à l'étude, les taux de guérison clinique de l'épisode d'ICD présent à l'inclusion étaient similaires dans les deux bras de traitement.
Le Tableau 3 présente les résultats d'une analyse prospective planifiée combinant les données suivantes de MODIFY I et MODIFY II: taux de récidive d'ICD pour les sous-groupes prédéfinis de patients prédisposés à une récidive d'ICD et/ou au risque d'évolution grave d'une ICD. Dans les sous-groupes étudiés, le pourcentage de patients présentant une récidive d'ICD a été plus faible de manière consistante dans le groupe Zinplava que dans le groupe placebo.
Tableau 3: Facteurs de risque: Taux de récidive d'ICD par sous-groupe de facteurs de risque (MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

L'un des critères d'évaluation secondaires était la guérison complète, définie par la guérison clinique de l'épisode présent d'ICD et l'absence de récidive d'ICD dans les 12 semaines suivant la perfusion. Les données combinées de MODIFY I et MODIFY II ont montré qu'en terme de guérison complète, Zinplava était supérieur au placebo (Zinplava 64% vs placebo 54%, p unilatéral <0,0001).
Immunogénicité
Comme c'est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, l'administration de Zinplava peut s'avérer immunogène. L'immunogénicité de Zinplava a été étudiée par test d'électrochimiluminescence (ECL) dans MODIFY I et MODIFY II.
Après le traitement par Zinplava dans MODIFY I et MODIFY II, aucun des 710 patients évaluables n'a présenté d'anticorps anti-bezlotoxumab résultant du traitement. Bien que l'administration de Zinplava soit prévue en une dose unique, son immunogénicité suite à une seconde administration de 10mg/kg, 12 semaines après la première dose, a été évaluée chez 29 sujets sains. Aucun anticorps anti-bezlotoxumab n'a été détecté après l'administration de cette seconde dose.
Il n'existe pas de donnée concernant l'administration répétée de bezlotoxumab chez des patients atteints d'ICD.
Utilisation chez les patients âgés
Parmi les 786 patients traités par Zinplava, 50% étaient âgés de 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité chez ces patients par rapport aux patients plus jeunes (cf. «Expérience clinique»).