Propriétés/Effets

Code ATC
N05AX15
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de la cariprazine n’est pas totalement connu. Cependant, l’effet thérapeutique de la cariprazine pourrait être dû à l’association de son activité agoniste partielle au niveau des récepteurs dopaminergiques D3 et D2 (valeurs de Ki de 0,085 à 0,3 nM contre 0,49 à 0,71 nM, respectivement) et des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (valeurs de Ki de 1,4 à 2,6 nM) et de son activité antagoniste au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2B et 5-HT2A et des récepteurs de l’histamine H1 (valeurs de Ki de 0,58 à 1,1 nM, de 18,8 nM et de 23,3 nM, respectivement). La cariprazine possède une faible affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C et les récepteurs adrénergiques α1 (valeurs de Ki de 134 nM et 155 nM, respectivement). La cariprazine ne possède pas d’affinité quantifiable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques (CI50 > 1 000 nM). Les deux principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine et la didesméthyle cariprazine, possèdent un profil de liaison aux récepteurs et d’activité fonctionnelle in vitro comparable à celui de la molécule mère.
Pharmacodynamique
Des études non cliniques in vivo ont mis en évidence un taux d’occupation des récepteurs D3 et D2 par la cariprazine du même ordre de grandeur, aux doses efficaces pharmacologiquement.
Une occupation dose-dépendante des récepteurs dopaminergiques D3 et D2 du cerveau (avec occupation préférentielle dans les régions de plus forte expression des récepteurs D3) a été observée chez les patients atteints de schizophrénie dans la fourchette des doses thérapeutiques de la cariprazine pendant 15 jours.
Les effets de la cariprazine sur l’intervalle QT ont été évalués chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Des évaluations électrocardiographiques ont été obtenues par Holter chez 129 patients sur une durée de 12 heures à l’inclusion et à l’état d’équilibre. Aucun allongement de l’intervalle QT n’a été mis en évidence après l’administration de doses suprathérapeutiques (9 mg/jour ou 18 mg/jour). Aucun patient traité par cariprazine n’a présenté d’allongement de l’intervalle QTc ≥ 60 ms par rapport à l’inclusion et aucun patient n’a présenté d’intervalle QTc ≥ 500 ms au cours de l’étude.
Efficacité clinique
Schizophrénie
L’efficacité de la cariprazine a été prouvée avec des doses de 1,5 à 9 mg/jour, avec une efficacité plus grande si les doses sont plus élevées par rapport aux groupes ayant eu des doses plus faibles. On a pu observer une augmentation dose-dépendante de certains effets indésirables, en particulier au-dessus de 6 mg. C’est pourquoi la dose maximale recommandée est de 6 mg/jour.
L’efficacité de la cariprazine dans le traitement de la schizophrénie aiguë a été prouvée dans trois études multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo, de 6 semaines ayant inclus 711, 604 et 439 patients, âgés de 18 à 60 ans. Dans deux études, un bras de contrôle actif a été intégré (4 mg de rispéridone ou 10 mg d’aripiprazole) pour tester la sensibilité. Dans les trois études, l’efficacité de la cariprazine a été supérieure à celle du placebo, au niveau du score total PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (tableau 1) et du score de l’échelle CGI-S (Clinical Global Impression – Severity), qui ont été utilisés comme critères d’évaluation principal et secondaire.
Les résultats du principal critère d’évaluation sont résumés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats du critère d’évaluation secondaire (CGI) et les critères d’évaluation supplémentaires (y compris la diminution du score total PANSS de 30 %; étude 1: PL 18,9 %, CAR 1,5 mg 31,4 %, CAR 3 mg 35,7 %, CAR 4,5 mg 35,9 %; étude 2: PL 19,5 %, CAR 3 mg 24,5 %, CAR 6 mg 31,8 %; étude 3: PL 24,8 %) soutiennent le critère principal d’évaluation.
Tableau 1. Changement entre l’inclusion et la semaine 6 au niveau du score total PANSS dans les études sur les exacerbations aiguës de la schizophrénie – Population ITT

IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés; PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale, échelle d’évaluation des symptômes positifs et négatifs
Efficacité lors d’une utilisation à long terme
L’efficacité de la cariprazine à maintenir l’effet antipsychotique a été évaluée lors d’une étude clinique à long terme. Tous les patients (n = 751) de la population en intention de traiter présentaient une exacerbation aiguë de la schizophrénie et ont reçu la cariprazine (3–9 mg) pendant une période de 8 semaines. Ils ont ensuite été stabilisés avec la même dose de médicament pendant 12 semaines supplémentaires. Les patients qui ont ensuite été randomisés en double insu (n = 200) ont soit continué le traitement par cariprazine, soit reçu un placebo jusqu’à la survenue des signes ou des symptômes d’une rechute. La durée de la phase de traitement en double insu était variable, au maximum 72 semaines et au minimum 26 semaines ou bien elle a été interrompue précocement, y compris lors d’une rechute. À la fin de l’étude, 47,5 % des patients ayant reçu le placebo contre 24,8 % des patients traités par cariprazine avaient développé des symptômes de rechute. Le délai avant rechute était donc significativement plus long dans le groupe cariprazine que dans le groupe placebo (p = 0,001).
Efficacité sur les symptômes négatifs prédominants de schizophrénie
L’efficacité de la cariprazine dans le traitement des symptômes négatifs de schizophrénie a été évaluée dans une étude clinique de 26 semaines, en double insu, et contrôlée contre rispéridone. Des patients présentant des symptômes négatifs prédominants et persistants de schizophrénie (pendant une durée d’au moins 6 mois et avec un faible degré de symptômes positifs) ont été inclus dans l’étude. Les patients présentant des symptômes négatifs secondaires, tels que des symptômes dépressifs modérés à sévères et des symptômes de parkinsonisme cliniquement pertinents ont été exclus.
Une différence statistiquement significative (p = 0,002) en faveur de la cariprazine par rapport à la rispéridone a été observée à partir de la semaine 14 pour la variation par rapport à l’inclusion du critère principal d’efficacité, à savoir le score de la dimension des symptômes négatifs de l’échelle (PANSS-FSNS). Les variations moyennes du PANSS-FNS par rapport à l’inclusion étaient à la semaine 26 de -8,9 et -7,4 respectivement pour la cariprazine et la rispéridone. La différence par paires était de -1,5 (IC à 95 %: -2,4; -0,5).
Des différences statistiquement significatives en faveur de la cariprazine par rapport à la rispéridone ont également été observées par rapport aux critères secondaires d’efficacité comme le score total PSP (Personal and Social Performance), le CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) et l’échelle CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement).