Pharmacocinétique

La cariprazine possède deux métabolites pharmacologiquement actifs ayant une activité similaire à la cariprazine, la desméthyle cariprazine (DCAR) et la didesméthyle cariprazine (DDCAR). L’exposition à la cariprazine totale (cariprazine + DCAR + DDCAR) avoisine les 50 % de l’exposition à l’état d’équilibre en une semaine environ d’administration quotidienne tandis qu’elle atteint les 90 % en 3 semaines. À l’état d’équilibre, l’exposition au métabolite DDCAR est environ deux à trois fois plus élevée qu’à la cariprazine tandis que l’exposition au métabolite DCAR correspond à environ 30 % de l’exposition à la cariprazine.
La biodisponibilité absolue de la cariprazine n’est pas connue. La cariprazine est bien absorbée après administration orale. Après l’administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques maximales de la cariprazine et des principaux métabolites actifs sont obtenues généralement 3 à 8 heures après la prise.
L’administration d’une dose unique de 1,5 mg de cariprazine avec un repas riche en graisses (900 à 1 000 calories) n’a pas modifié significativement la Cmax ou l’ASC de la cariprazine (ASC0-∞ augmentée de 12 %, Cmax diminuée de < 5 % en présence de nourriture par rapport aux conditions de jeûne). L’effet de la nourriture sur l’exposition aux métabolites DCAR et DDCAR a également été minime.
La cariprazine peut être administrée avec ou sans nourriture.
Selon une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent (V/F) était de 916 L pour la cariprazine, de 475 L pour le métabolite DCAR et de 1 568 L pour le métabolite DDCAR, ce qui indique une distribution considérable de la cariprazine et de ses principaux métabolites actifs. La cariprazine et ses principaux métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (96 à 97 % pour CAR, 94 à 97 % pour DCAR et 92 à 97 % pour DDCAR).
Le métabolisme de la cariprazine implique une déméthylation (DCAR et DDCAR), une hydroxylation (hydroxycariprazine, HCAR) et l’association d’une déméthylation et d’une hydroxylation (hydroxydesméthyle cariprazine, HDCAR et hydroxydidesméthyle cariprazine, HDDCAR). Les métabolites HCAR, HDCAR et HDDCAR sont ensuite transformés en leur sulfoconjugués et glucuroconjugués correspondants. Un autre métabolite, l’acide desdichlorophényle pipérazine cariprazine (DDCPPCAR), est obtenu par désalkylation de la cariprazine suivie d’une oxydation.
La cariprazine est métabolisée par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 en DCAR et HCAR. Le métabolite DCAR est ensuite métabolisé par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 en DDCAR et HDCAR. Le métabolite DDCAR est ensuite métabolisé en HDDCAR par le CYP3A4.
L’élimination de la cariprazine et de ses principaux métabolites actifs se fait essentiellement par métabolisme hépatique. La cariprazine sous forme inchangée est excrétée à hauteur de 1,2 % de la dose dans l’urine et de 3,7 % de la dose dans les fèces.
La demi-vie terminale moyenne (1 à 3 jours pour la cariprazine et le métabolite DCAR et 13 à 19 jours pour le métabolite DDCAR) ne permet pas de prédire le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre ou le déclin de la concentration plasmatique après l’arrêt du traitement. Pour la prise en charge des patients traités par cariprazine, la demi-vie effective est plus pertinente que la demi-vie terminale. La demi-vie effective (fonctionnelle) est de 2 jours environ pour la cariprazine et le métabolite DCAR, de 8 jours pour le métabolite DDCAR et d’environ une semaine pour la cariprazine totale. La concentration plasmatique de la cariprazine totale décline progressivement après une interruption ou l’arrêt du traitement. La concentration plasmatique de la cariprazine totale diminue de 50 % en une semaine environ et la diminution de plus de 90 % de la concentration de la cariprazine totale survient en 3 semaines environ.
Linéarité/non-linéarité
Après des administrations répétées, l’exposition plasmatique à la cariprazine et à ses deux principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine (DCAR) et la didesméthyle cariprazine (DDCAR), augmente proportionnellement dans la fourchette de doses thérapeutiques comprise entre 1,5 et 6 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une étude en deux parties (dose unique de 1 mg de cariprazine [partie A] et dose quotidienne de 0,5 mg de cariprazine pendant 14 jours [partie B]) a été menée chez des patients présentant des atteintes hépatiques à différents stades (score de Child-Pugh de classes A et B). Comparée à celle observée chez les sujets sains, l’exposition à la cariprazine (Cmax et ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée pouvait être jusqu’à 25 % plus élevée environ, tandis que l’exposition aux principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine et la didesméthyle cariprazine, pouvait être jusqu’à 45 % plus faible environ après une dose unique de 1 mg de cariprazine ou 0,5 mg de cariprazine pendant 14 jours.
La cariprazine n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de classe C) (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Une modélisation pharmacocinétique de population a été effectuée à l’aide des données provenant de patients inclus dans le programme clinique de la cariprazine dans la schizophrénie, avec différents degrés de fonction rénale, incluant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine (Clcr) ≥ 90 mL/min), ainsi qu’une insuffisance rénale légère (Clcr comprise entre 60 et 89 mL/min) et modérée (Clcr comprise entre 30 et 59 mL/min). Aucun lien significatif n’a été observé entre la clairance plasmatique de la cariprazine et la clairance de la créatinine.
La cariprazine n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 mL/min) (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»).
Patients âgés, sexe et origine ethnique
Dans l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques (ASC et Cmax de la somme de la cariprazine et de ses principaux métabolites actifs) en fonction de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique n’a été observée. Cette analyse comprenait 2 844 patients d’origines ethniques différentes, dont 536 patients âgés de 50 à 65 ans. Parmi les 2 844 patients, 933 étaient des femmes (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»). Les données sont limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Tabagisme
La cariprazine n’étant pas un substrat du CYP1A2, le tabagisme ne devrait pas avoir d’effet sur la pharmacocinétique de la cariprazine.