Données précliniques

Toxicité à doses répétées
La cariprazine administrée par voie orale quotidiennement pendant 13 semaines et/ou pendant 1 an a provoqué une cataracte bilatérale et des altérations rétiniennes secondaires (décollement de la rétine et dégénérescence kystique) chez le chien. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité oculaire chez le chien est de 2 mg/kg/jour, soit une exposition (ASC de la cariprazine totale) 4,2 fois plus élevée que l’exposition clinique ASC à la dose maximale recommandée (DMR) de 6 mg/jour chez l’homme. Les données suggèrent que cette cataracte chez le chien était secondaire à une diminution significative du cholestérol et des triglycérides dans le sang. Concernant la pertinence éventuelle de ces résultats chez l’homme, il faut prendre en compte le fait que dans les études cliniques menées chez l’homme, aucune diminution significative du taux de cholestérol sanguin et des triglycérides n’a été constatée.
Une incidence accrue des dégénérescences/atrophies rétiniennes a été observée chez des rats albinos lors d’une étude de 2 ans à des expositions cliniquement pertinentes avec 0,75-7,5 mg/kg/jour. Ce résultat est dû à une exacerbation des lésions secondaires habituelles liées à des modifications de comportement et/ou une survie plus longue qui ont influencé l’exposition à la lumière. Ce résultat est une réaction spécifique des rats albinos qui ne permet pas d’en déduire un risque pour l’homme.
Une phospholipidose a été observée dans les poumons de rats, de chiens et de souris (avec ou sans inflammation) et dans le cortex surrénalien des chiens à des expositions cliniquement pertinentes. Une inflammation a été observée dans les poumons de chiens ayant reçu pendant un an une DSENO de 1 mg/kg/jour à des expositions ASC de 2,7 fois (mâles) et 1,7 fois (femelles) l’exposition clinique à la DMR chez l’homme. Aucune inflammation n’a été observée à l’issue d’une période de 2 mois sans médicament après administration d’une dose de 2 mg/kg/jour avec une exposition de 4,2 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme; cependant, l’inflammation demeurait présente aux doses plus fortes. La phospholipidose est souvent associée à des principes actifs amphiphiles cationiques comme la cariprazine. Des modifications inflammatoires associées à la phospholipidose ont été fréquemment observées dans des études de toxicité chronique, comme étant la conséquence d’une augmentation de la phospholipidose. La phospholipidose rapportée lors des études de toxicité sur la cariprazine n’était pas associée à une toxicité manifeste de l’organe cible, et les modifications observées sur les animaux ne représentent vraisemblablement pas un risque significatif pour l’homme.
Génotoxicité
La cariprazine n’était pas mutagène lors du test in vitro de mutation réverse sur des bactéries, ni clastogène lors du test d’aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains ou du test in vivo sur les micronoyaux de la moelle osseuse de souris. Lors d’un test in vitro sur le lymphome chez les souris, une augmentation de la fréquence de mutation a été observée à des concentrations cytotoxiques dans des conditions d’activation métabolique. Le métabolite humain le plus important DDCAR n’était pas mutagène lors du test in vitro de mutation réverse sur des bactéries. Lors du test d’aberration chromosomique in vitro sur les lymphocytes humains, une augmentation de l’incidence des aberrations chromosomiques structurelles a été observée, à la concentration la plus élevée et avec une activation métabolique. Cette concentration était cytotoxique car le DDCAR a diminué l’index mitotique de 54 %. Ces données indiquent un potentiel mutagène négligeable, aussi bien pour la cariprazine que pour le DDCAR.
Carcinogénicité
Une hypertrophie du cortex surrénalien a été observée avec la dose maximale de 7,5 mg/kg/jour (soit 4,1 fois l’exposition clinique à la DRM chez l’homme, chez des rats femelles uniquement): l’hypertrophie a été observée, d’une part, lors d’une étude de 2 ans à des concentrations plasmatiques de cariprazine totale cliniquement significatives chez des souris qui ont reçu la cariprazine lors d’études de recherche de dose de 6 et 7 semaines et, d’autre part, lors d’une étude de carcinogénicité de 6 mois sur des souris transgéniques. Chez le chien, une hypertrophie/hyperplasie et une vacuolisation/vésiculation réversibles du cortex surrénalien ont été observées à une DSENO correspondant à 4,2 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme lors d’une étude de 1 an avec une dose de 2 mg/kg/jour. Dans des études de carcinogénicité, après une administration orale quotidienne de cariprazine pendant 2 ans à des rats, et pendant 6 mois à des souris Tg.rasH2, à des doses correspondant selon l’ASC à 4 à 19 fois la DRM chez l’homme, aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée.
Toxicité pour la reproduction
Chez les rates, un effet négatif sur les indices de fertilité et de conception a été observé à des expositions cliniquement significatives, rapporté à une dose en mg/m2 de surface corporelle. Aucun effet sur la fertilité des mâles n’a été observé avec des expositions correspondant à 4,8 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme.
L’administration de cariprazine à des rates pendant l’organogenèse a provoqué des malformations, une survie plus courte des petits et des retards de développement à des expositions au médicament inférieures à l’exposition humaine à la DRM de 6 mg/jour chez l’homme. Chez les lapines, la cariprazine a entraîné des toxicités maternelles, mais aucune toxicité fœtale, à des expositions de 5,8 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme.
L’administration de cariprazine à des rates gravides pendant l’organogenèse, pendant toute la durée de la gestation et pendant la lactation à des expositions cliniquement significatives a entraîné une diminution de la survie postnatale, du poids à la naissance et du poids de la première génération de petits après le sevrage. En outre, des corps pâles et froids et des retards de développement (papilles rénales non développées/sous-développées et diminution du réflexe de sursaut au bruit chez les mâles) ont été observés en l’absence de toxicité maternelle. Les performances de reproduction de la première génération de petits n’ont pas été altérées; cependant, les petits de la deuxième génération présentaient également des signes cliniques et une diminution du poids comparables.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
La cariprazine et ses métabolites ont été excrétés dans le lait maternel des rates durant la lactation.