Composition

Principes actifs
Sous-citrate de bismuth potassique, métronidazole, chlorhydrate de tétracycline.
Excipients
Lactose monohydraté, talc, stéarate de magnésium, color.: dioxyde de titane, gélatine.

Indications/Possibilités d’emploi

En combinaison avec l'inhibition d'acide par l'Omeprazol, Pylera est indiqué dans l'éradication de Helicobacter pylori et ainsi pour la thérapie et la prévention des récidives d'ulcères gastro-duodénaux:
·chez des patients ayant une thérapie précédente sans succès avec une combinaison de trois médicaments
ou
·chez des patients chez lesquels une infection à H. pylori résistant à la clarithromycine a été détectée avec certitude ou du moins avec une forte suspicion

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Chaque dose de Pylera comprend 3 gélules identiques et quatre doses quotidiennes sont nécessaires: 3 gélules après le petit-déjeuner, 3 gélules après le déjeuner, 3 gélules après le dîner et 3 gélules au coucher (de préférence après une collation), soit un total de 12 gélules par jour sur une période de 10 jours.
Le traitement s'accompagne de la prise d'une gélule ou d'un comprimé d'Omeprazol 20 mg 2 fois par jour, simultanément à la prise de Pylera, au petit-déjeuner et au dîner, au cours des 10 jours de traitement.
Tableau 1: Schéma posologique quotidien de Pylera

En cas d'oubli de doses, une compensation est possible en prolongeant le schéma posologique normal au-delà des 10 jours recommandés jusqu'à la prise totale de tous les médicaments prévus dans ce traitement. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps. Si plus de 4 prises consécutives (1 jour de traitement) ont été oubliées, le médecin traitant doit être consulté.
Posologies particulières
Insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques
Pylera est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir Contre-indications et Mises en garde et précautions). La sécurité et l'efficacité de Pylera chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux n'ont pas été évaluées.
Patients âgés (≥ 65 ans)
L'expérience de l'utilisation chez des patients âgés est limitée. En général, il convient d'être prudent lors de la prescription de Pylera chez des patients âgés compte tenu de la fréquence accrue de l'altération des fonctions hépatique, cardiaque et rénale chez ces patients, de pathologies concomitantes ou de la prise concomitante d'autres médicaments.
Enfants et adolescents (âgés moins de 18 ans)
Pylera est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans (voir Contre-indications). Pylera n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents âgés de 12 à 18 ans.
Mode d'administration
Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans être ouvertes. Les gélules de Pylera et les gélules/comprimés d'Omeprazol doivent être pris après un repas, en position assise, avec un grand verre d'eau (250 ml) afin de réduire le risque d'ulcération œsophagienne lié au chlorhydrate de tétracycline (voir Effets indésirables). Ceci est en particulier important pour la dose prise avant le coucher. Les patients ne doivent pas s'allonger immédiatement après la prise de Pylera et d'Omeprazol.

Contre-indications

·Grossesse et allaitement
·Enfants et adolescents (jusqu'à 12 ans)
·Patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique
·Hypersensibilité aux principes actifs, aux autres dérivés nitro-imidazolés ou à l'un des excipients selon la composition
·patients atteints du syndrome de Cockayne (voir «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

De rares cas d'encéphalopathies associées à des doses excessives de produits contenant du bismuth en traitement prolongé et réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés. Par ailleurs, de très rares cas d'encéphalopathies ont été rapportés avec le métronidazole (voir Effets indésirables). Des cas d'encéphalopathies ont été rapportés associées de Pylera ont été rapportés après sa mise sur le marché (voir Effets indésirables).
Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez des patients traités par métronidazole, en général au long cours. Toutefois, des cas de neuropathies périphériques ont également été rapportés avec Pylera. L'apparition de signes neurologiques anormaux nécessite un arrêt immédiat du traitement par Pylera. Pylera doit être administré avec prudence chez les patients atteints de troubles du système nerveux central (voir Effets indésirables).
La survenue d'une candidose buccale, d'une vulvovaginite ou d'un prurit anal, principalement dus à une prolifération de Candida albicans, est possible au cours d'un traitement par tétracycline et peut nécessiter le recours à un antifongique. Une prolifération de micro-organismes coliformes résistants, tels Pseudomonas spp. et Proteus spp. à l'origine de diarrhées, peut être associée au traitement. Des cas plus graves à type d'entérocolite due à une surinfection à staphylocoque résistant ou de colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile ont parfois été rapportés avec la tétracycline. En cas de surinfection, le traitement par Pylera doit être interrompu et un traitement adéquat doit être instauré (voir Effets indésirables).
Une photosensibilité se manifestant par une réaction cutanée excessive suite à une exposition au soleil a été observée chez certains patients sous tétracyclines. Les patients susceptibles d'être exposés au soleil ou aux ultraviolets doivent être informés du risque d'une telle réaction en association avec des médicaments contenant des tétracyclines. Le traitement devra être interrompu dès les premiers signes d'érythème cutané.
Afin de réduire le risque d'œsophagite et d'ulcération œsophagienne la consommation d'une quantité suffisante de liquide est recommandée, en particulier lors de la prise au coucher de chlorhydrate de tétracycline (voir Effets indésirables).
Le métronidazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des signes ou des antécédents de dyscrasie sanguine. De rares cas de leucopénie de faible intensité ont été mis en évidence lors d'une utilisation prolongée de métronidazole (voir Effets indésirables).
Pendant le traitement par Pylera une diminution de la posologie des anticoagulants oraux comme l'acénocoumarol et la phenprocoumone peut être nécessaire (le métronidazole peut prolonger le temps de prothrombine). Le temps de prothrombine doit être surveillé. Aucune interaction avec l'héparine n'a été mise en évidence (voir Interactions). Omeprazol peut retarder l'élimination de l'acenocourmarol et de phenoprocoumone. Une diminution de la dose d'acenocoumarol et de phenoprocoumone peut être nécessaire.
Pendant la thérapie par Pylera et jusqu'à 24 heures au moins après la fin du traitement la consommation d'alcool doit être évitée (voir Interactions).
Des cas de pseudotumeurs cérébrales (syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne) observées chez l'adulte ont été associés à l'utilisation des tétracyclines, lesquelles se manifestent habituellement par des céphalées et une vision trouble. Même si une résolution rapide des signes et symptômes associés est observée à l'arrêt du traitement, des séquelles permanentes sont possibles (voir Effets indésirables et Interactions concernant l'interaction avec les rétinoïdes).
De rares cas de syndromes myasthéniques ont été mis en évidence avec les tétracyclines. La prudence s'impose chez les patients atteints de myasthénie en raison d'un risque d'aggravation de leur état (voir Effets indésirables).
Il existe des rapports concernant la toxicité rénale d'évolution fatale observée pendant l'utilisation concomitante de tétracycline et du méthoxyflurane. En conséquence, l'utilisation du méthoxyflurane doit être évitée chez les patients prenant Pylera.
Une dose de Pylera contient environ 96 mg de potassium (3 gélules contenant 32 mg de potassium chacune). À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients suivant un régime hypokaliémiant (une diète avec un taux de potassium bas).
Le médicament contient également du lactose. Les patients souffrant d'une intolérance au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (des maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Pylera.
Le bismuth absorbe des rayons X et peut donc interagir avec les procédures diagnostiques des voies digestives.
Le bismuth peut occasionner une coloration transitoire noire des selles, sans gravité, n'entravant pas les résultats des tests standard de recherche de sang occulte.
Le métronidazole peut altérer certains résultats des analyses sanguines comme l'aspartate aminotransférase (AST, SGOT), l'alanine aminotransférase (ALT, SGPT), la lactate déshydrogènease (LDH), les triglycérides et la glucose hexokinase. Des résultats nuls peuvent être observés. Tous les essais lors desquels des interférences ont été rapportées, impliquent un couplage enzymatique de l'essais avec l'oxydoréduction de la nicotinamide (NAD). L'interférence est due à la similarité entre le pic d'absorbance du NADH (340 nm) et celui du métronidazole (322 nm) à pH 7.
Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leur médecin et d'arrêter la prise de métronidazole.

Interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été conduite avec Pylera. Par conséquent, les paragraphes suivants présentent les interactions observées avec les divers principes actifs de Pylera, telles que présentées dans les Résumés des Caractéristiques des Produits respectifs et dans la littérature.
Avant le traitement il doit être vérifié si les patients recevant Pylera doivent recourir à d'autres médicaments concomitants. Bien qu'aucune interaction spécifique avec une association n'ait été mise en évidence, il existe en général chez des patients recevant un nombre élevé de médicaments concomitants un risque accru de survenue d'effets indésirables. Par conséquent, ces patients doivent faire l'objet d'une attention particulière.
Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés au niveau de médicaments contenant du métronidazole, en particulier lorsqu'ils sont pris avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
Interactions avec le bismuth
La ranitidine augmente l'absorption du bismuth.
L'Omeprazol augmente l'absorption du bismuth.
Par conséquent, il est recommandé de prendre Pylera et l'Omeprazol après les repas afin de réduire l'absorption de bismuth.
Interaction avec le métronidazole
Lithium
D'après l'observation des quelques cas, le métronidazole peut accélérer les signes de toxicité au lithium chez les patients recevant de fortes doses de lithium. Un suivi strict des concentrations en lithium est recommandé chez de tels patients.
Alcool/disulfirame
Il est bien établi que le métronidazole occasionne une réaction de type disulfirame avec l'alcool (crampes abdominales, nausées, vomissements, céphalées, rougeurs faciales). Des réactions psychotiques ont été rapportées chez les patients alcooliques prenant du métronidazole et étant sous disulfirame dans les 2 semaines précédentes.
Anticoagulants
Il est rapporté que le métronidazole potentialise l'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres anticoagulants oraux dérivés de la coumarine, entraînant un allongement du temps de prothrombine. Par conséquent, un suivi des patients avec, le cas échéant, un ajustement posologique approprié des anticoagulants est justifié au cours du traitement avec Pylera.
Phénytoïne, phénobarbital
L'administration concomitante de médicaments responsables d'une induction des enzymes microsomales hépatiques, comme la phénytoïne ou le phénobarbital, peut accélérer l'élimination du métronidazole et entraîner une diminution des concentrations plasmatiques. Une altération de la clairance de la phénytoïne a également été rapportée dans de telles situations. La pertinence clinique d'une diminution de l'exposition systémique au métronidazole est inconnue dans la mesure où la contribution relative de son activité antimicrobienne au niveau systémique et local à l'égard de Helicobacter pylori n'a pas été établie.
5--Fluorouracile
Le métronidazole diminue la clairance du 5-fluorouracile et peut de ce fait augmenter la toxicité du 5-fluorouracile.
Ciclosporine
Les patients sous traitement de ciclosporine présentent un risque d'augmentation des concentrations sériques en ciclosporine. Si l'administration concomitante est nécessaire, il convient des surveiller attentivement les taux sériques de ciclosporine et de créatinine.
Busulfan
Les taux plasmatiques du busulfan peuvent être augmentés par le métronidazole, d'où la possibilité d'une toxicité sévère du busulfan.
Interactions avec la tétracycline
Methoxyflurane
Il existe des rapports concernant une toxicité rénale d'évolution fatale due à l'utilisation concomitante de tétracycline et de méthoxyflurane.
Anticoagulants
Il a été démontré que la tétracycline diminue l'activité de la prothrombine plasmatique. Par conséquent, à l'instauration du traitement par Pylera un suivi fréquent et un ajustement posologique éventuel approprié des anticoagulants est justifié.
Pénicilline
Étant donné que les antibiotiques bactériostatiques, tels que ceux de la classe des tétracyclines, peuvent interférer avec l'action bactéricide de la pénicilline, il n'est pas conseillé d'administrer ces médicaments de manière concomitante.
Antiacides, supplémentation en fer et produits laitiers
L'absorption de la tétracycline est réduite par les antiacides contenant de l'aluminium, du calcium ou du magnésium, les supplémentations à base de fer, de zinc ou de bicarbonate de sodium ou les produits laitiers. La signification clinique d'une diminution de l'exposition systémique à la tétracycline est inconnue dans la mesure où la contribution relative de son activité antimicrobienne au niveau systémique et local à l'égard de Helicobacter pylori n'a pas été établie. Par conséquent, ces médicaments et produits ne doivent pas être utilisés avec Pylera.
Rétinoïdes
Étant donné l'incidence accrue d'hypertension intracrânienne bénigne rapportée avec l'utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines, une telle association doit être évitée (voir Mises en gardes et précautions). Une interruption du traitement par rétinoïdes pendant la courte période de traitement par Pylera doit être envisagée.
Atovaquone
La tétracycline peut diminuer la concentration plasmatique en atovaquone.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Comme les expériences cliniques ont montré le chlorhydrate de tétracycline (un composant de Pylera) a des effets sur le développement des dents et du squelette, lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Pylera est contre-indiqué pendant la grossesse (voir Contre-indications).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Pylera chez la femme enceinte.
Il n'existe pas de données chez l'animal sur les effets du sous-citrate de bismuth potassique. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour qualifier la toxicité des fonctions de reproduction du sous-citrate de bismuth colloïdal (les propriétés physicochimiques, structurales, biologiques (in vitro) et pharmacocinétiques du sous-citrate de bismuth colloïdal sont similaires à celles du sous-citrate de bismuth potassique), de même que pour celle du métronidazole.
Allaitement
Le métronidazole est excrété dans le lait maternel en concentrations similaires à celles retrouvées dans le plasma.
On ne sait pas si le sous-citrate de bismuth potassique ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Le chlorhydrate de tétracycline est excrété dans le lait maternel et des malformations dentaires ont été mises en évidence chez les nouveau-nés/nourrissons allaités alors que leur mère reçoit du chlorhydrate de tétracycline.
Pylera est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir Contre-indications).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe pas d'études correspondantes.
Compte tenu des propriétés pharmacodynamiques connues des composants de Pylera, aucun effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'est attendu avec ce traitement. Toutefois, aucune étude clinique pour documenter l'absence de tels effets n'a été menée.
Des crises convulsives et des étourdissements ont été rapportés chez des patients traités par métronidazole. Des pseudo-tumeurs cérébrales (hypertension intracrânienne bénigne) observées chez l'adulte, comportant notamment sur la survenue d'une vision trouble transitoire, ont été associées à l'usage des tétracyclines (voir Effets indésirables). Il convient d'informer les patients de la possibilité de tels effets indésirables et de leur recommander de ne pas conduire ou utiliser des machines en cas de survenue de ces symptômes.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec la prise concomitante de Pylera et d'Omeprazol pendant les études cliniques contrôlées, étaient cohérents avec les profils de sécurité d'emploi connus du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline lorsqu'ils sont administrés séparément.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (très fréquents) avec Pylera sont, par ordre décroissant de fréquence: des selles anormales, une diarrhée, des nausées et une dysgueusie (ave goût métallique).
Des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell: potentiellement fatal) ont été rapportées lors de l'utilisation de Pylera et de ses composants individuels, le métronidazole et la tétracycline. En cas d'apparition d'effets indésirables cutanés sévères, le traitement par Pylera doit être immédiatement arrêté.
Des cas de collite pseudomembraneuse (colite à Clostridium difficile) et de neuropathie périphérique ont été rapportés avec l'utilisation de Pylera (voir Effets indésirables).
Des cas d'hépatotoxicité sévère irréversible/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l'initiation d'une utilisation systématique de métronidazole, ont été rapportés chez des patients atteints du syndrome de Cockayne (voir «Contre-indications»).
Les effets indésirables proviennent de données issues de trois études cliniques contrôlées de phase III (540 patients exposés au Pylera) et de données post-commercialisation (incluant notifications spontanées, rapports réglementaires et littérature spécialisée).
La fréquence des effets indésirables possibles est définie comme suit: très fréquents (≥1/10),
fréquents (<1/10, ≥1/100),
occasionnels (<1/100, ≥1/1000),
rares (<1/1000, ≥10'000),
très rares (<1/10'000),
inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Fréquents: infection vaginale.
Occasionnels: candidose, candidose buccale, candidose vaginale.
Inconnus: colite pseudomembraneuse.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: anorexie, diminution de l'appétit.
Affections psychiatriques
Occasionnels: anxiété, dépression, insomnie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: dysgueusie (incluant goût métallique*, 10,2%).
Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses, somnolence.
Occasionnels: hypoesthésie, paresthésie, amnésie, tremblements.
Inconnus: neuropathie périphérique, méningite aseptique.
Affections oculaires
Occasionnels: vision trouble.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertige.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (10,4%), nausée (10,6%), selles anormales (incluant selles noires* (17,2%).
Fréquents: vomissements, douleurs abdominales (incluant douleurs abdominales hautes), dyspepsie, constipation, sécheresse buccale, flatulences.
Occasionnels: œdème de la langue, ulcération buccale, stomatite, distension abdominale, éructations, décoloration de la langue.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée (incluant éruption maculopapuleuse, rash prurigineux).
Occasionnels: urticaire, prurit.
Inconnus: vésicule (bulle cutanée), exfoliation cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: chromaturie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: états asthéniques**.
Occasionnels: douleur thoracique, gêne thoracique.
* Terme du plus bas niveau (LLT: Lowest Level Term)
** Terme du plus haut niveau (HLT: High-Level Term)
Des selles noires et une décoloration de la langue peuvent survenir avec les composants bismuthés, en raison d'une transformation en sulfure de bismuth dans l'appareil digestif; la stomatite a été attribuée aux sels de bismuth, mais a également été rapportée avec l'utilisation du métronidazole.
Comme les autres antimicrobiens, la tétracycline peut conduire au développement de surinfections. Les candidoses (buccales et vaginales) sont probablement dues à la tétracycline.
Le vertige, la dysgueusie, les céphalées et la chromaturie (coloration sombre des urines) sont probablement dues au métronidazole.
Des élévations réversibles et transitoires des transaminases ont été observées au cours des études cliniques de Pylera.
Autres événements indésirables importants qui sont connus pour les composants individuels de Pylera:
Effets indésirables rapportés avec les composants bismuthés
·L'encéphalopathie a été associée à l'utilisation de fortes doses de divers sels de bismuth sur des périodes prolongées.
Effets indésirables rapportés avec le métronidazole
·Une leuconeutropénie réversible en cas de traitement prolongé; dans de rares cas, une thrombocytopénie réversible.
·Des crises convulsives ont été associées à un traitement par métronidazole (en général à de fortes doses ou chez l'insuffisant rénal).
·Une neuropathie périphérique a été rapportée chez des patients traités par métronidazole, en général sur de longues périodes. L'arrêt du métronidazole ou une diminution de la posologie permettent généralement une résolution complète ou une amélioration de la neuropathie; chez certains patients toutefois, une persistance des symptômes est possible en dépit de ces mesures.
·Anaphylaxie, dysurie, cystite, incontinence, pancréatite et entérocolite pseudomembraneuse.
·De très rares cas d'encéphalopathie, d'hépatite cholestatique et d'ictère ont été observés avec le métronidazole.
·Des allongements de l'électrocardiogramme QT ont été rapportés au niveau de médicaments contenant du métronidazole, en particulier lorsqu'ils sont pris avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
Effets indésirables rapportés avec le chlorhydrate de tétracycline
·La colite pseudomembraneuse causée par une prolifération excessive de Clostridium difficile est une possible complication des traitements par tétracycline; comme avec les autres antibiotiques, d'autres surinfections sont possibles.
·Certains cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant de fortes doses de tétracycline et chez des patients insuffisants rénaux.
·Avec la tétracycline, une altération de la fonction rénale a été rapportée, celle-ci étant majorée en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Ces effets sont proportionnels à la dose. De rares cas d'insuffisance rénale aiguë et de néphrite interstitielle ont été observés.
·Une décoloration dentaire permanente peut survenir au cours de développement dentaire. Une hypoplasie de l'émail a également été rapportée.
·Une ulcération œsophagienne a été rapportée avec la tétracycline, en particulier après ingestion de gélules ou de comprimés administrés avec une quantité insuffisante de boisson au moment du coucher.
·Bien que rares, des cas d'anémie hémolytique, de thrombocytopénie, de purpura thrombocytopénique, de neutropénie et d'éosinophilie ont été observés avec l'utilisation des tétracyclines.
·Des cas de pseudo-tumeurs cérébrales (hypertension intracrânienne bénigne) ont été rapportés chez l'adulte traité par tétracycline; la survenue d'un bombement des fontanelles a été mise en évidence chez des nourrissons traités par tétracyclines.
·Occasionnellement, une augmentation de la faiblesse musculaire (syndrome myasthénique) a été rapportée sous tétracycline chez les patients atteints de myasthénie.
·La photosensibilité, rapportée avec la plupart des cyclines, se produit très rarement avec la tétracycline et semble de nature phototoxique plutôt que photoallergique. La paresthésie peut être un signe précoce de phototoxicité imminente.
·Pharyngite, anaphylaxie, dermatite exfoliative et pancréatite.
Insuffisants hépatiques
Au cours des études cliniques avec Pylera, des augmentations transitoires d'intensité légère à modérée des enzymes hépatiques ont été observées.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, il convient de contacter un médecin, un centre antipoison ou le service des urgences le plus proche.

Propriétés/Effets

Code ATC
A02BD08
Pylera est une association triple, fixe, disponible sous forme de gélule, contenant du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline, et indiqué dans l'éradication de H. pylori en association avec l'Omeprazol (quadrithérapie).
Mécanisme d'action
Bismuth
L'effet exact du bismuth dans le traitement des infections à H. pylori reste inconnu. Il semble être lié à une toxicité directe sur la fonction membranaire, à une inhibition de la synthèse des protéines et de la paroi cellulaire, à une inhibition de l'activité de l'enzyme uréase, à une prévention du mécanisme de cytoadhérence, à une synthèse d'ATP et à une action compétitive non spécifique avec le transport du fer.
Metronidazole
Le mécanisme d'action antimicrobien du métronidazole dépend de la réduction de son groupement nitro par la nitroréductase et d'autres réductases, en radicaux nitro anioniques. Ces radicaux altèrent l'ADN bactérien et entraînent l'apoptose.
Tétracycline
La tétracycline se lie spécifiquement au ribosome 30S et bloque l'accès de l'ARNt au complexe ARNm-ribosome, ce qui interfère avec la synthèse protéique.
Pharmacodynamique
Relation entre les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Bismuth
La relation PK/PD du sous-citrate de bismuth n'a pas été établie.
Métronidazole
Son efficacité est principalement liée au rapport Cmax (concentration sérique maximale) et CMI (concentration minimale inhibitrice) du pathogène et au rapport ASC (aire sous la courbe) et du CMI du pathogène, respectivement.
Tétracycline
Son efficacité est principalement liée au rapport ASC (aire sous la courbe) et du CMI du pathogène.
Mécanisme(s) de résistance
Bismuth
Il a été montré que la résistance au bismuth des bactéries à Gram négatif est liée à la capture et l'utilisation du fer. La résistance à l'action inhibitrice du bismuth est inversement proportionnelle à la concentration en fer et dépend fortement des mécanismes de transport du fer.
Métronidazole
Pour Helicobacter pylori, la résistance est due aux mutations du gène qui code pour la NADPH-nitroréductase. Ces mutations empêchent la réduction du groupement nitro du métronidazole par la nitroréductase.
Tétracycline
Les trois principaux mécanismes de résistance décrits sont les suivants:
·diminution de l'accumulation de la tétracycline générée soit par une diminution de la pénétration des antibiotiques, soit par l'hyperexpression d'un système d'efflux actif,
·diminution de l'accès de la tétracycline au ribosome en raison de la présence de protéines protégeant le ribosome,
·inactivation enzymatique des tétracyclines.
Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et d'autres imidazolés et entre la tétracycline et les autres cyclines.
Concentration critiques
Bismuth
Aucune concentration critique du bismuth spécifique à H. pylori n'est actuellement recommandée par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Comité européen d'harmonisation de l'antibiogramme).
Métronidazole
La détermination de la sensibilité du métronidazole est effectuée avec une méthode de dilution standard. Les concentrations minimales inhibitrices des micro-organismes sensibles et résistants au métronidazole sont les suivantes:
Concentrations critiques EUCAST*:

* d'après les paramètres pharmacocinétiques obtenus dans le sérum
Tétracycline
Aucune concentration critique de la tétracycline n'est actuellement recommandée par l'EUCAST pour H. pylori. Toutefois, une concentration critique supérieure de 4 mg/L a été utilisée.
Prévalence de la résistance acquise
La prévalence de la résistance acquise de Helicobacter pylori peut varier géographiquement et dans le temps. Il est souhaitable de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement approprié d'infections sévères. Si l'efficacité de Pylera est mise en doute du fait du niveau de prévalence de la résistance locale, il est nécessaire d'obtenir un avis spécialisé. En cas d'infection sévère ou d'échec du traitement, un prélèvement microbiologique avec isolement du micro-organisme et évaluation de sa sensibilité aux composants actifs de Pylera doit être effectué.
Actuellement, le taux de résistance de Helicobacter pylori à la tétracycline est considéré comme inférieur à 5%, tandis que le taux de résistance au métronidazole est compris entre 30 et 50%. Les données cliniques montrent une légère diminution du taux d'éradication de H. pylori après traitement avec Pylera chez les patients porteurs de souches résistantes au métronidazole.
Efficacité clinique
Deux études comparatives, l'une menée en Europe (pivotale) et l'autre aux Etats-Unis (supportive), ont comparé Pylera en association avec l'Omeprazol pendant 10 jours, au traitement standard comprenant la prise d'Omeprazol, d'amoxicilline et de clarithromycine (OAC) pendant 7 et 10 jours, respectivement. Ces deux études de non-infériorité étaient ouvertes, randomisées en groupes parallèles, contrôlées versus un traitement actif, et ont inclus des patients présentant une infection confirmée à H. pylori. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. Dans chacune de ces études, l'observance du traitement était supérieure à 95% dans les deux groupes.
Afin de mesurer l'impact de la résistance aux antibiotiques, des biopsies ont été mises en culture, ce qui a permis d'évaluer la résistance de souches bactériennes à la clarithromycine et au métronidazole. La concentration minimale inhibitrice (CMI) permettant de définir la sensibilité était ≤8 µg/ml pour le métronidazole et < 1 µg/ml pour la clarithromycine. Les résultats montrent que Pylera est efficace en dépit de la résistance de la bactérie au métronidazole ou à la clarithromycine.
L'impact de la présence d'ulcères sur l'efficacité de Pylera a également été évalué dans l'étude pivotale européenne. L'efficacité de Pylera était comparable chez les patients atteints d'ulcère gastro-duodénal ou ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal, et chez les patients ne présentant pas d'ulcère.

Les données de sécurité issues de ces études cliniques sont présentées dans Effets indésirables sous forme de données cumulées.

Pharmacocinétique

Absorption
–
Distribution
–
Métabolisme
–
Élimination
Sous-citrate de bismuth potassique (bismuth)
Le sous-citrate de bismuth potassique a une demi-vie d'élimination plasmatique et sanguine relativement longue; par conséquent, une accumulation est observée suite à l'administration répétée de 4 prises de Pylera associées à de l'oméprazole 20 mg 2 fois par jour pendant 10 jours. L'état d'équilibre de la concentration plasmatique et sanguine en bismuth était généralement atteint du jour 4. Les moyennes des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth obtenues à l'état d'équilibre au jour 10 étaient inférieures à 50 µg/L chez tous les patients. Toutefois, des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth supérieures à 50 µg/L ont été sporadiquement observées chez un nombre limité de patients (12 et 8 sur 28 patients, pour les concentrations plasmatique et sanguine respectivement), avec des concentrations supérieures à 100 µg/L chez 2 patients (concentration sanguine et plasmatique chez l'un et uniquement concentration plasmatique chez l'autre), bien que ces taux élevés étaient transitoires et observés pendant moins d'une heure dans chaque cas.
Il n'existait pas de différence significative entre les concentrations plasmatique et sanguine en bismuth lors de tous les échantillonnages effectués jusqu'au jour 10 de traitement et à l'état équilibre atteint au jour 10, ce qui révèle une distribution du bismuth dans le compartiment sanguin. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale apparente
(T½el) du bismuth a été estimée entre 21 et 90 heures. En revanche, en raison d'une liaison possible entre le bismuth et les cellules sanguines, la T½el sanguine du bismuth était plus longue (estimée entre 192 et 605 heures selon les patients).
Métronidazole
Après administration orale, le métronidazole est bien absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales observées entre 1 et 2 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques du métronidazole sont proportionnelles à la dose administrée, avec une dose orale de 500 mg donnant une concentration plasmatique maximale d'environ 12 µg/ml.
Le métronidazole est retrouvé dans le plasma principalement sous forme inchangée en quantités inférieures à celles du métabolite 2 hydroxyméthyl également présent. Moins de 20% du métronidazole circulant est lié aux protéines plasmatiques. Le métronidazole est également retrouvé dans le liquide cérébrospinal, la salive et le lait maternel en concentrations similaires à celles retrouvées dans le plasma.
La demi-vie moyenne d'élimination du métronidazole chez les volontaires sains est de 8 heures. La voie d'élimination principale du métronidazole et de ses métabolites est la voie urinaire (60 à 80% de la dose), avec une excrétion fécale comptant pour 6 à 15% de la dose. Les métabolites présents dans les urines sont principalement issus de l'oxydation des chaînes latérales [1-(β-hydroxyéthyl) 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et 2 méthyl-5-nitroimidazole-1-yl-acide acétique] et d'une glucuroconjugaison, et le métronidazole retrouvé sous forme inchangée compte pour environ 20% de la dose totale. La clairance rénale du métronidazole est d'environ 10 mL/min/1,73 m3.
Une diminution de la fonction rénale n'altère pas les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de métronidazole. Chez les patients insuffisants hépatiques, la clairance plasmatique du métronidazole est diminuée.
Chlorhydrate de tétracycline
La tétracycline est absorbée (60% - 90%) dans l'estomac et dans la partie supérieure de l'intestin grêle. La présence d'aliments, de lait ou de cations peut diminuer de manière significative l'ampleur de l'absorption. Dans le plasma, la tétracycline se lie aux protéines plasmatiques à des degrés différents. La tétracycline se concentre au niveau hépatique dans la bile et est éliminée par les urines et les selles en concentrations élevées sous une forme biologiquement active.
La tétracycline est distribuée dans la plupart des tissus et des liquides corporels. Elle est distribuée dans la bile et subit divers degrés de recirculation entéro-hépatique. La tétracycline a tendance à se localiser dans les tumeurs, les tissus nécrotiques et ischémiques, le foie et la rate, et forme des complexes orthophosphates tétracycline-calcium au niveau des sites de néoformation osseuse et de développement dentaire. La tétracycline passe facilement la barrière placentaire et est excrétée en grandes quantités dans le lait maternel.
Pylera gélules
La traduction clinique de l'activité antimicrobienne contre Helicobacter pylori des concentrations systémiques en principes actifs de Pylera, par rapport aux concentrations locales, n'a pas été établie.
Une étude comparative de biodisponibilité du métronidazole (375 mg), de la tétracycline (375 mg) et du sous-citrate de bismuth potassique (420 mg, équivalent à 120 mg d'oxyde de bismuth (Bi2O3)) administrés soit sous forme de Pylera, soit en 3 présentations distinctes sous la forme de gélules administrées simultanément, a été conduite chez des volontaires sains de sexe masculin. Les paramètres pharmacocinétiques de chaque substance active, qu'elles aient été administrées sous formes de gélules distinctes ou sous la forme de Pylera, étaient similaires.
Les paramètres pharmacocinétiques du métronidazole, du chlorhydrate de tétracycline et du bismuth ont également été évalués suite à l'administration de Pylera à jeun ou après un repas. L'ingestion d'aliments réduisait l'absorption systémique des trois composants de Pylera, avec des valeurs d'ASC pour le métronidazole, le chlorhydrate de tétracycline et le bismuth diminuées de 6%, 34% et 60% respectivement. La baisse de l'absorption des trois composants de Pylera en présence d'aliments n'est pas considérée comme cliniquement significative. L'augmentation du temps de rétention gastrique est probablement bénéfique, dans la mesure où elle prolonge l'exposition de H. pylori au bismuth, au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline. Il convient d'administrer Pylera après les repas (petit-déjeuner, déjeuner et dîner) et au coucher (de préférence avec un encas), en association avec l'Omeprazol deux fois par jour (au petit-déjeuner et au dîner) (voir Posologie/Mode d'emploi").
Omeprazol gélules
L'effet de l'Omeprazol sur l'absorption du bismuth a été évalué chez 34 volontaires sains prenant du Pylera (quatre fois par jour), avec ou sans Omeprazol (20 mg deux fois par jour), pendant 6 jours. En présence d'Omeprazol, l'absorption de bismuth présent dans Pylera était significativement augmentée, par rapport à une administration sans Omeprazol.
En l'absence d'Omeprazol, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 8,1 (CV 84%) et de 48,5 (CV 28%), tandis qu'en présence d'Omeprazol, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 25,5 (CV 69%) et de 140,9 (CV 42%).
Une neurotoxicité dépendante de la concentration est associée à une utilisation à long terme du bismuth, et sa survenue est peu probable avec une administration à court terme ou à des concentrations sanguines à l'état d'équilibre inférieures à 50 ng/ml. Un patient a présenté de manière transitoire une concentration maximale en bismuth (Cmax) supérieure à 50 ng/ml (73 ng/ml) suite à des doses répétées de Pylera associées à de l'Omeprazol. Le patient n'a pas présenté de symptômes de neurotoxicité au cours de l'étude.
Il n'existe aucune preuve clinique suggérant qu'une exposition à court terme à des concentrations Cmax supérieures à 50 ng/Ml soit associée à une neurotoxicité.
L'influence d'une insuffisance rénale ou hépatique sur l'exposition de Pylera n'a pas été évaluée, bien que l'exposition au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline ait été étudiée (voir Posologie/Mode d'emploi, Contre-indications, Mises en gardes et précautions ainsi que Effets indésirables).

Données précliniques

Aucune étude non clinique évaluant l'effet de l'association de sous-citrate de bismuth potassique, chlorhydrate de tétracycline et métronidazole, n'a été réalisée.
Les données non cliniques disponibles pour le sous-citrate de bismuth colloïdal (le sous-citrate de bismuth colloïdal est similaire au sous-citrate de bismuth potassique en termes de caractéristiques physico-chimiques, structurales, biologiques (CMI in vitro) et pharmacocinétiques) issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Les données non cliniques disponibles pour le chlorhydrate de tétracycline issues des études de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
La fertilité était réduite chez les rats mâles (effets sur les spermatozoïdes et les testicules). Les résultats des études chez l'animal montrent que la tétracycline passe la barrière placentaire, qu'elle se retrouve dans les tissus fœtaux et qu'elle peut avoir des effets toxiques sur le développement fœtal (souvent reliés à un retard de développement squelettique). Des arguments en faveur d'une embryotoxicité ont également été notés chez les animaux traités en début de gestation. Chez le rat, la tétracycline est excrétée dans le lait maternel.
Les données non cliniques disponibles pour le métronidazole issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Le métronidazole s'est montré cancérigène chez la souris et le rat. La fertilité était réduite chez les rats et les souris mâles (effets sur les spermatozoïdes et les testicules). Le métronidazole n'était pas tératogène chez la souris, le rat ou le lapin.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l'humidité. Ne pas enlever le dessiccant.

Numéro d’autorisation

66366 (Swissmedic)

Présentation

Récipient en plastique contenant 120 gélules [A]

Titulaire de l’autorisation

Medius AG, 4132 Muttenz

Mise à jour de l’information

Novembre 2024