Pharmacocinétique

Absorption
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Distribution
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Métabolisme
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Élimination
Sous-citrate de bismuth potassique (bismuth)
Le sous-citrate de bismuth potassique a une demi-vie d'élimination plasmatique et sanguine relativement longue; par conséquent, une accumulation est observée suite à l'administration répétée de 4 prises de Pylera associées à de l'oméprazole 20 mg 2 fois par jour pendant 10 jours. L'état d'équilibre de la concentration plasmatique et sanguine en bismuth était généralement atteint du jour 4. Les moyennes des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth obtenues à l'état d'équilibre au jour 10 étaient inférieures à 50 µg/L chez tous les patients. Toutefois, des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth supérieures à 50 µg/L ont été sporadiquement observées chez un nombre limité de patients (12 et 8 sur 28 patients, pour les concentrations plasmatique et sanguine respectivement), avec des concentrations supérieures à 100 µg/L chez 2 patients (concentration sanguine et plasmatique chez l'un et uniquement concentration plasmatique chez l'autre), bien que ces taux élevés étaient transitoires et observés pendant moins d'une heure dans chaque cas.
Il n'existait pas de différence significative entre les concentrations plasmatique et sanguine en bismuth lors de tous les échantillonnages effectués jusqu'au jour 10 de traitement et à l'état équilibre atteint au jour 10, ce qui révèle une distribution du bismuth dans le compartiment sanguin. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale apparente
(T½el) du bismuth a été estimée entre 21 et 90 heures. En revanche, en raison d'une liaison possible entre le bismuth et les cellules sanguines, la T½el sanguine du bismuth était plus longue (estimée entre 192 et 605 heures selon les patients).
Métronidazole
Après administration orale, le métronidazole est bien absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales observées entre 1 et 2 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques du métronidazole sont proportionnelles à la dose administrée, avec une dose orale de 500 mg donnant une concentration plasmatique maximale d'environ 12 µg/ml.
Le métronidazole est retrouvé dans le plasma principalement sous forme inchangée en quantités inférieures à celles du métabolite 2 hydroxyméthyl également présent. Moins de 20% du métronidazole circulant est lié aux protéines plasmatiques. Le métronidazole est également retrouvé dans le liquide cérébrospinal, la salive et le lait maternel en concentrations similaires à celles retrouvées dans le plasma.
La demi-vie moyenne d'élimination du métronidazole chez les volontaires sains est de 8 heures. La voie d'élimination principale du métronidazole et de ses métabolites est la voie urinaire (60 à 80% de la dose), avec une excrétion fécale comptant pour 6 à 15% de la dose. Les métabolites présents dans les urines sont principalement issus de l'oxydation des chaînes latérales [1-(β-hydroxyéthyl) 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et 2 méthyl-5-nitroimidazole-1-yl-acide acétique] et d'une glucuroconjugaison, et le métronidazole retrouvé sous forme inchangée compte pour environ 20% de la dose totale. La clairance rénale du métronidazole est d'environ 10 mL/min/1,73 m3.
Une diminution de la fonction rénale n'altère pas les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de métronidazole. Chez les patients insuffisants hépatiques, la clairance plasmatique du métronidazole est diminuée.
Chlorhydrate de tétracycline
La tétracycline est absorbée (60% - 90%) dans l'estomac et dans la partie supérieure de l'intestin grêle. La présence d'aliments, de lait ou de cations peut diminuer de manière significative l'ampleur de l'absorption. Dans le plasma, la tétracycline se lie aux protéines plasmatiques à des degrés différents. La tétracycline se concentre au niveau hépatique dans la bile et est éliminée par les urines et les selles en concentrations élevées sous une forme biologiquement active.
La tétracycline est distribuée dans la plupart des tissus et des liquides corporels. Elle est distribuée dans la bile et subit divers degrés de recirculation entéro-hépatique. La tétracycline a tendance à se localiser dans les tumeurs, les tissus nécrotiques et ischémiques, le foie et la rate, et forme des complexes orthophosphates tétracycline-calcium au niveau des sites de néoformation osseuse et de développement dentaire. La tétracycline passe facilement la barrière placentaire et est excrétée en grandes quantités dans le lait maternel.
Pylera gélules
La traduction clinique de l'activité antimicrobienne contre Helicobacter pylori des concentrations systémiques en principes actifs de Pylera, par rapport aux concentrations locales, n'a pas été établie.
Une étude comparative de biodisponibilité du métronidazole (375 mg), de la tétracycline (375 mg) et du sous-citrate de bismuth potassique (420 mg, équivalent à 120 mg d'oxyde de bismuth (Bi2O3)) administrés soit sous forme de Pylera, soit en 3 présentations distinctes sous la forme de gélules administrées simultanément, a été conduite chez des volontaires sains de sexe masculin. Les paramètres pharmacocinétiques de chaque substance active, qu'elles aient été administrées sous formes de gélules distinctes ou sous la forme de Pylera, étaient similaires.
Les paramètres pharmacocinétiques du métronidazole, du chlorhydrate de tétracycline et du bismuth ont également été évalués suite à l'administration de Pylera à jeun ou après un repas. L'ingestion d'aliments réduisait l'absorption systémique des trois composants de Pylera, avec des valeurs d'ASC pour le métronidazole, le chlorhydrate de tétracycline et le bismuth diminuées de 6%, 34% et 60% respectivement. La baisse de l'absorption des trois composants de Pylera en présence d'aliments n'est pas considérée comme cliniquement significative. L'augmentation du temps de rétention gastrique est probablement bénéfique, dans la mesure où elle prolonge l'exposition de H. pylori au bismuth, au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline. Il convient d'administrer Pylera après les repas (petit-déjeuner, déjeuner et dîner) et au coucher (de préférence avec un encas), en association avec l'Omeprazol deux fois par jour (au petit-déjeuner et au dîner) (voir Posologie/Mode d'emploi").
Omeprazol gélules
L'effet de l'Omeprazol sur l'absorption du bismuth a été évalué chez 34 volontaires sains prenant du Pylera (quatre fois par jour), avec ou sans Omeprazol (20 mg deux fois par jour), pendant 6 jours. En présence d'Omeprazol, l'absorption de bismuth présent dans Pylera était significativement augmentée, par rapport à une administration sans Omeprazol.
En l'absence d'Omeprazol, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 8,1 (CV 84%) et de 48,5 (CV 28%), tandis qu'en présence d'Omeprazol, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 25,5 (CV 69%) et de 140,9 (CV 42%).
Une neurotoxicité dépendante de la concentration est associée à une utilisation à long terme du bismuth, et sa survenue est peu probable avec une administration à court terme ou à des concentrations sanguines à l'état d'équilibre inférieures à 50 ng/ml. Un patient a présenté de manière transitoire une concentration maximale en bismuth (Cmax) supérieure à 50 ng/ml (73 ng/ml) suite à des doses répétées de Pylera associées à de l'Omeprazol. Le patient n'a pas présenté de symptômes de neurotoxicité au cours de l'étude.
Il n'existe aucune preuve clinique suggérant qu'une exposition à court terme à des concentrations Cmax supérieures à 50 ng/Ml soit associée à une neurotoxicité.
L'influence d'une insuffisance rénale ou hépatique sur l'exposition de Pylera n'a pas été évaluée, bien que l'exposition au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline ait été étudiée (voir Posologie/Mode d'emploi, Contre-indications, Mises en gardes et précautions ainsi que Effets indésirables).