CompositionPrincipes actifs
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d’éthyle de télotristat sous forme de télotristat étiprate.
Excipients
Noyau du comprimé:
168 mg de lactose, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique (correspondant à 4,54 mg de sodium), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre
Enrobage pelliculé:
alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b)
Indications/Possibilités d’emploiXermelo est indiqué dans le traitement de la diarrhée du syndrome carcinoïde en association avec un analogue de la somatostatine (ASS) chez l’adulte, en cas de contrôle insuffisant avec le traitement par ASS.
Posologie/Mode d’emploiLa dose recommandée est de 250 mg trois fois par jour.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement obtenue au cours des 12 premières semaines du traitement.
Il est recommandé de réévaluer l’intérêt de la poursuite du traitement chez un patient qui ne répond pas dans ce délai.
Compte tenu de la forte variabilité interindividuelle, une accumulation ne peut être exclue chez certains patients atteints de syndrome carcinoïde. Par conséquent, la prise de doses plus élevées n’est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), il peut être nécessaire de réduire la posologie à 250 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), il peut être nécessaire de réduire la posologie à 250 mg une fois par jour en fonction de la tolérance. L’utilisation de télotristat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ne nécessitant pas de dialyse (voir «Pharmacocinétique»). Par mesure de précaution, il est recommandé de surveiller les signes de moindre tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
La prise de Xermelo est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (DFGe <15 ml/min, dialysés), car l’efficacité et la sécurité de Xermelo n’ont pas été démontrées chez ces patients.
Patients âgés
Aucune recommandation posologique spécifique n’est disponible pour les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Dans l’indication du syndrome carcinoïde, il n’existe aucun bénéfice significatif du télotristat chez les enfants et les adolescents.
Prise retardée
Lorsque la prise d’une dose a été oubliée, les patients doivent prendre la dose suivante à l’heure théorique prévue. Les patients ne doivent pas doubler la dose, pour rattraper la dose oubliée.
Mode d’administration
Voie orale
Xermelo doit être pris avec un repas (voir «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique»).
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
Mises en garde et précautionsÉlévation des enzymes hépatiques
Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées au cours des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Une surveillance biologique des enzymes hépatiques avant et pendant le traitement par télotristat est recommandée selon la pertinence clinique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une surveillance régulière des effets indésirables et de la détérioration de la fonction hépatique est recommandée.
Un dosage des enzymes hépatiques doit être effectué chez les patients qui développent des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement hépatique, et le traitement par télotristat doit être arrêté en cas de suspicion d’atteinte hépatique. Le traitement par télotristat ne doit pas être repris sauf si l’atteinte hépatique peut être imputée à une autre cause.
Constipation
Le télotristat réduit la fréquence des selles. Une constipation a été rapportée chez des patients recevant une dose plus élevée (500 mg). Une surveillance des signes et symptômes de constipation doit être mise en place. En cas de survenue d’une constipation, l’utilisation du télotristat et de tout autre traitement concomitant affectant l’activité intestinale doit être réévaluée.
Troubles dépressifs
Une dépression, un état dépressif et une diminution de l’intérêt ont été rapportés au cours des études cliniques et après commercialisation chez certains patients traités par le télotristat (voir «Effets indésirables»). Il convient de recommander aux patients de signaler à leur médecin tout symptôme de dépression, d’état dépressif ou de diminution de l’intérêt.
Intolérance au lactose
Xermelo contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d’intolérances héréditaires rares, telles qu’une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsEffets de Xermelo sur d’autres médicaments
Substrats du CYP2B6
Le télotristat est inducteur du CYP2B6 in vitro (voir «Pharmacocinétique»). L’utilisation concomitante de Xermelo pourrait diminuer l’efficacité des médicaments qui sont des substrats du CYP2B6 (p. ex. acide valproïque, bupropion, sertraline) en réduisant leur exposition systémique. Il est recommandé de surveiller l’existence d’une efficacité sub-optimale.
Substrats du CYP3A4
L’administration concomitante de Xermelo peut diminuer l’efficacité de médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 (p. ex. midazolam, évérolimus, sunitinib, simvastatine, éthinylestradiol, amlodipine, ciclosporine) en diminuant leur exposition systémique. Il est recommandé de surveiller l’existence d’une efficacité suboptimale.
Au cours d’une étude clinique in vivo d’interactions médicamenteuses avec le midazolam (un substrat sensible du CYP3A4), après administration de doses multiples d’éthyle de télotristat, l’exposition systémique au midazolam administré de façon concomitante a été significativement diminuée. Lorsque 3 mg de midazolam ont été administrés par voie orale après un traitement de 5 jours par éthyle de télotristat 500 mg 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée), la Cmax et l’AUC0-inf moyennes du midazolam ont diminué respectivement de 25 % et 48 % par rapport à l’administration de midazolam seul. La Cmax et l’AUC0-inf moyennes du métabolite actif, 1’-hydroxymidazolam, ont également diminué respectivement de 34 % et de 48 %.
Dans une étude clinique spécifique d’interactions médicamenteuses, la Cmax et l’AUC de la fexofénadine (un substrat de la P-gp et de la MRP-2) ont augmenté de 16 % lorsqu’une dose unique de 180 mg de fexofénadine a été administrée par voie orale après un traitement par éthyle de télotristat 500 mg administré 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée) pendant 5 jours. Sur la base de la légère augmentation observée, une interaction cliniquement significative avec les substrats de la P-gp et de la MRP-2 est peu probable.
Substrats de la carboxylestérase 2 (CES2)
L’administration concomitante de Xermelo peut modifier l’exposition aux médicaments qui sont des substrats de la CES2 (p. ex. prasugrel, irinotécan, capécitabine et flutamide) (voir «Pharmacocinétique»). Si une administration concomitante est inévitable, veuillez surveiller le patient pour détecter une éventuelle diminution de l’efficacité et d’éventuels effets indésirables.
Effets d’autres médicaments sur Xermelo
Octréotide à courte durée d’action
L’administration concomitante d’octréotide à courte durée d’action et de Xermelo a entraîné une diminution significative de l’exposition systémique à l’éthyle de télotristat et à son métabolite actif, le télotristat (voir «Pharmacocinétique»). Si l’association d’un traitement par octréotide à courte durée d’action avec Xermelo est nécessaire, l’administration de l’octréotide à courte durée d’action doit être effectuée au moins 30 minutes après celle de Xermelo.
Inhibiteurs de la carboxylestérase 2 (CES2)
In vitro, le lopéramide a inhibé le métabolisme de l’éthyle de télotristat en télotristat par le biais de la CES2 avec une CI50 de 5,2 µM. Au cours des études cliniques de phase 3, le télotristat a été associé au lopéramide en routine sans engendrer de modifications significatives de l’exposition au télotristat ou de problèmes de sécurité d’emploi.
Antiacides
L'utilisation concomitante de télotristat étiprate avec des antiacides (oméprazole et famotidine) a montré que l'ASC de l’éthyle de télotristat augmente de 2 à 3 fois, tandis que l'ASC du métabolite actif LP-778902 est inchangée. Comme l’éthyle de télotristat est plus de 25 fois moins actif que le LP-778902 et comme il est rapidement converti en LP-778902, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors de l'utilisation de Xermelo avec des antiacides.
Grossesse/AllaitementFemmes en âge de procréer
Les patientes en âge de procréer doivent être averties qu’elles doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par Xermelo.
Grossesse
Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi chez la femme enceinte.
Les études menées chez l’animal ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
Xermelo ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si l’éthyle de télotristat et son métabolite le télotristat passent dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Xermelo.
Fertilité
Aucune étude portant sur l’effet de l’éthyle de télotristat sur la fertilité humaine n’a été réalisée. L’éthyle de télotristat n’a montré aucun effet sur la fertilité au cours des études menées chez l’animal (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesXermelo a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Une fatigue peut survenir après l’administration de télotristat (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Au cours de cinq études cliniques avec des données de sécurité cumulées de 104 patients présentant un syndrome carcinoïde et traités par 250 mg d’éthyle de télotristat 3 fois/jour en association à un traitement par l’ASS, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les douleurs abdominales (22,1%), les nausées (14,4%), la fatigue (12,5%) et l’élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,5%). Ils étaient en général d’intensité légère à modérée. L’effet indésirable entraînant l’arrêt du télotristat le plus souvent rapporté a été les douleurs abdominales. Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les définitions suivantes s’appliquent pour les classes de fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diminution de l’appétit
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression, humeur dépressive
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: douleurs abdominalesa (21,1 %), nausées (14,4 %)
Fréquents: constipation, distension abdominale, flatulences
Occasionnels: fécalomeb, occlusion intestinale
aDouleurs abdominales (incluant douleurs abdominales hautes et basses)
bUn fécalome n’a été observé dans une étude clinique qu’à la posologie de 500 mg trois fois par jour (le double de la dose recommandée)
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyl transférasec (11,5 %)
Fréquents: élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de la phosphatase alcaline sanguine (PAL)d
cÉlévation de la gamma-glutamyl transférase (incluant les termes préférentiels élévation de la gamma-glutamyl transférase, anomalie des tests de la gamma-glutamyl transférase et de la fonction hépatique/élévation des enzymes hépatiques avec augmentation de la gamma-glutamyl transférase).
dUne élévation de la phosphatase alcaline sanguine (PAL) n’a été observée au cours des études cliniques qu’à la dose de 500 mg trois fois par jour (le double de la dose recommandée).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: fatigue (11,5 %)
Fréquents: œdèmes périphériques, pyrexie
Description de certains effets indésirables
Élévation des enzymes hépatiques
Des élévations des ALAT >3× la limite supérieure de la normale (LSN) ou des PAL >2x la LSN ont été rapportées chez des patients traités par télotristat. La plupart des cas sont survenus après la prise d’une dose plus élevée (500 mg) et n’étaient pas associés à des élévations concomitantes de la bilirubine totale sérique. Ces élévations ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement ou à la réduction de la posologie, ou ont été résolues lors de la poursuite du traitement à la même posologie. Pour la surveillance clinique d’une élévation des enzymes hépatiques, voir «Mise en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Au cours des études cliniques de phase 3, en double aveugle et contrôlées contre placebo (n=70), l’événement indésirable le plus souvent rapporté chez les patients traités par l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour a été les douleurs abdominales (25,7 %; 18/70) par rapport au placebo (19,7 %; 14/71). Une distension abdominale a été rapportée chez 7,1 % des patients (5/70) recevant l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour contre 4,2 % dans le groupe placebo (3/71). Des flatulences ont respectivement été observées chez 5,7 % (4/70) et 1,4 % (1/71) des patients dans les groupes éthyle de télotristat 250 mg et placebo. La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère ou modérée et n’ont pas constitué une limite au traitement de l’étude.
Une constipation a été signalée chez 5,7 % des patients (4/70) du groupe éthyle de télotristat 250 mg et 4,2 % des patients (3/71) du groupe placebo. Une constipation sévère a été observée chez 3 patients traités par une dose plus élevée (500 mg) sur l’ensemble de la population évaluée sur le plan de l’innocuité (239 patients).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
L’expérience clinique du surdosage de télotristat chez l’homme est limitée. Des troubles gastro-intestinaux, incluant nausées, diarrhées, douleurs abdominales et vomissements ont été rapportés au cours d’une étude de phase 1 menée chez des volontaires sains qui avaient reçu une dose unique de 1500 mg.
Traitement
Le traitement d’un surdosage doit consister en une prise en charge symptomatique générale.
Propriétés/EffetsCode ATC
A16AX15
Mécanisme d’action
La prodrogue (éthyle de télotristat) et son métabolite actif (télotristat) sont des inhibiteurs des L-tryptophane hydroxylases (TPH1 et TPH2, qui sont les enzymes limitantes de la biosynthèse de la sérotonine). La sérotonine joue un rôle essentiel dans plusieurs processus physiologiques majeurs, notamment la sécrétion, la motilité, l’inflammation et les sensations du tractus gastro-intestinal. Elle est sécrétée en excès chez les patients atteints d’un syndrome carcinoïde. L’inhibition de la TPH1 périphérique induite par le télotristat permet de réduire la production de sérotonine et d’atténuer ainsi les symptômes associés au syndrome carcinoïde.
Pharmacodynamique
Au cours des études de phase 1, l’administration d’éthyle de télotristat à des sujets sains (à des doses allant de 100 mg une fois par jour à 500 mg 3 fois/jour) a permis, par rapport au placebo, une réduction statistiquement significative de la sérotonine (sang total) et de l’acide 5-hydroxyindoleacétique urinaire (5-HIAAu) sur 24 heures, par rapport à la valeur initiale.
Chez les patients présentant un syndrome carcinoïde, le télotristat a entraîné une réduction statistiquement significative du 5-HIAAu (voir «Efficacité clinique»). Des réductions statistiquement significatives du 5-HIAAu ont été observées avec l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour par rapport au placebo au cours des deux études de phase 3.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité d’emploi du télotristat dans le traitement du syndrome carcinoïde ont été démontrées chez des patients atteints de tumeur neuroendocrine métastatique traités par ASS au cours d’une étude clinique multicentrique de phase 3, randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle, menée pendant 12 semaines chez des patients adultes. Cette étude comportait une phase d’extension de 36 semaines pendant laquelle tous les patients recevaient en ouvert un traitement par télotristat (étude TELESTAR).
Au total, l’efficacité a été analysée chez 135 patients. L’âge moyen des patients était de 64 ans (intervalle de 37 à 88 ans), 52 % étaient de sexe masculin et 90 % étaient caucasiens. Tous les patients présentaient une tumeur neuroendocrine métastatique bien différenciée et un syndrome carcinoïde. Ils étaient traités par ASS et avaient au moins 4 selles par jour.
L’étude comportait une période de traitement en double aveugle de 12 semaines, au cours de laquelle les patients recevaient tout d’abord 3 fois/jour un placebo (n=45), de l’éthyle de télotristat à la posologie de 250 mg (n=45) ou une dose plus élevée (éthyle de télotristat 500 mg; n=45 (les résultats obtenus avec 500 mg ne sont pas présentés, car la dose de 500 mg trois fois par jour n’est pas recommandée). Au cours de l’étude, les patients étaient autorisés à utiliser un traitement de secours (ASS à courte durée d’action) et des anti-diarrhéiques pour soulager leurs symptômes. Cependant, une condition était que les patients devaient être maintenus sous une dose stable d’ASS à libération prolongée pendant toute la période en double aveugle. Xermelo était pris au cours des 15 minutes avant ou dans l’heure suivant un repas.
L’efficacité de 250 mg d’éthyle de télotristat a été démontrée par une diminution supérieure et statistiquement significative (p<0,001) de la fréquence des selles par rapport au placebo, calculée sur la moyenne de 12 semaines. La variation moyenne calculée sur 12 semaines du nombre de selles quotidiennes par rapport à l’inclusion était de -1,4 dans le groupe éthyle de télotristat contre -0,6 dans le groupe placebo. Des différences statistiquement significatives étaient également visibles au niveau de la diminution de la fréquence des selles à la semaine 12, du pourcentage de patients présentant une réponse durable et de la diminution de l’excrétion de 5-HIAAu sur 24 heures à la semaine 12.
Au cours de la phase de l’étude en double aveugle d’une durée de 12 semaines, la diminution hebdomadaire moyenne de la fréquence des selles était observée déjà après 3 semaines sous télotristat et la diminution était maximale dans les 6 dernières semaines de la phase en double aveugle par rapport au placebo.
44 % des patients du groupe éthyle de télotristat 250 mg montraient une réponse durable (définie par la proportion de patients présentant une diminution ≥30 % du nombre de selles par jour pendant ≥50 % de la durée de la phase en double aveugle) vs 20 % des patients du groupe placebo (p=0,01). Lorsque l’effet complet du télotristat est observé (au cours des 6 dernières semaines de la période en double aveugle), la proportion de répondeurs - patients présentant une réduction d’au moins 30 % du nombre de selles - était de 51 % (23/45) dans le groupe 250 mg contre 22 % (10/45) dans le groupe placebo (analyse post-hoc).
Les proportions de patients ayant rapporté une réduction de la fréquence des selles par rapport à l’inclusion (en moyenne sur 12 semaines) étaient:
-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1 selle par jour: 66,7 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 31,1 % (placebo);
-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1,5 selle par jour: 46,7 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 20,0 % (placebo);
-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 2 selles par jour: 33,3 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 4,4 % (placebo).
Il n’y a eu aucune différence significative entre les groupes de traitement pour les critères d’évaluation flushs et douleurs abdominales.
L’excrétion moyenne de 5-HIAAu à l’inclusion était de 92,6 mg/24 heures dans le groupe 250 mg (n=42) et de 81,0 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=44). Le pourcentage moyen de variation à la semaine 12 était de +14,4 % dans le groupe placebo vs -42,3 % dans le groupe 250 mg, par rapport à l’inclusion.
Une analyse post-hoc a montré que le nombre moyen d’injections quotidiennes d’ASS à courte durée d’action utilisées comme traitement de secours pendant la période en double aveugle de 12 semaines était respectivement de 0,3 et de 0,7 dans les groupes éthyle de télotristat 250 mg et placebo.
Une étude complémentaire pré-spécifiée sous forme d’entretien a été réalisée afin d’évaluer la pertinence clinique et l’ampleur de l’amélioration des symptômes chez 35 patients. Des questions étaient posées aux participants (en aveugle) pour mieux définir le degré de changement ressenti pendant l’étude. Les 12 patients se déclarant «très satisfaits» étaient tous traités par télotristat. La proportion de patients «très satisfaits» était de 0/9 (0 %) dans le groupe placebo, de 5/9 (56 %) dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour et de 7/15 (47 %) dans le groupe traité par une dose plus élevée d’éthyle de télotristat.
Au total, 18 patients (13,2 %) ont arrêté prématurément l’étude au cours de la période en double aveugle, 7 patients dans le groupe placebo, 3 dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg et 8 dans le groupe à dose plus élevée. À la fin de la période en double aveugle de 12 semaines, 115 patients (85,2 %) ont intégré la période d’extension en ouvert de 36 semaines, au cours de laquelle tous les patients ont reçu une dose plus élevée d’éthyle de télotristat (500 mg) 3 fois/jour.
Une étude de phase 3 conduite avec une méthodologie similaire (TELECAST) a évalué l’efficacité du traitement chez un total de 76 patients. L’âge moyen était de 63 ans (intervalle de 35 à 84 ans), 55 % étaient des hommes et 97 % étaient caucasiens.
Tous les patients présentaient une tumeur neuroendocrine métastatique bien différenciée accompagnée d’un syndrome carcinoïde. La plupart des patients (92,1 %) avaient moins de 4 selles par jour et tous, sauf 9, étaient traités par ASS.
Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de variation du taux de 5-HIAAu à la semaine 12, par rapport à l’inclusion. L’excrétion moyenne de 5-HIAAu à l’inclusion était de 69,1 mg/24 heures dans le groupe 250 mg (n=17) et de 84,8 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=22). Le pourcentage de variation par rapport à l’inclusion à la semaine 12 était de +97,7 % dans le groupe placebo contre -33,2 % dans le groupe 250 mg.
Le nombre moyen de selles par jour à l’inclusion était respectivement de 2,2 et de 2,5 dans les groupes placebo (n=25) et 250 mg (n=25). La variation du nombre quotidien de selles par rapport à l’inclusion calculée sur la moyenne des 12 semaines était respectivement de +0,1 et de -0,5 dans les groupes placebo et 250 mg. L’éthyle de télotristat 250 mg a permis d’obtenir une amélioration de la consistance des selles, mesurée sur l’échelle de Bristol, par rapport au placebo. 40 % des patients (10/25) ont eu une réponse durable (voir ci-dessus pour la définition) dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg, contre 0 % (0/26) dans le groupe placebo (p=0,001).
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif a été étudiée chez des sujets sains et des sujets présentant un syndrome carcinoïde.
Absorption
Après administration orale à des volontaires sains, l’éthyle de télotristat a été rapidement absorbé et presque complètement converti en son métabolite actif. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d’éthyle de télotristat ont été obtenues en 0,53 à 2,00 heures et celles du métabolite actif en 1,50 à 3,00 heures. Après administration d’une dose unique de 500 mg d’éthyle de télotristat (deux fois la dose recommandée) à des volontaires sains à jeun, la Cmax et l’AUC0-inf moyennes étaient respectivement de 4,4 ng/ml et de 6,23 ng • h/ml, pour l’éthyle de télotristat. La Cmax et l’AUC0-inf moyennes étaient respectivement de 610 ng/ml et de 2320 ng • h/ml, pour le télotristat.
Chez les patients présentant un syndrome carcinoïde recevant un traitement par ASS à libération prolongée, l’éthyle de télotristat a également été rapidement converti en son métabolite actif. Une forte variabilité (intervalle du% CV de 18 % à 99 %) des paramètres pharmacocinétiques de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif a été observée. Les paramètres pharmacocinétiques de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif semblaient en moyenne inchangés entre la semaine 24 et la semaine 48, ce qui suggère l’atteinte de l’état d’équilibre au cours ou avant la semaine 24.
Effet de l’alimentation
Dans une étude sur l’effet de l’alimentation, l’administration d’éthyle de télotristat 500 mg avec un repas riche en graisses a entraîné une exposition plus élevée à la molécule mère (la Cmax, l’AUC0-tlast et l’AUC0-∞ étant respectivement de 112 %, 272 % et de 264 % plus élevées par rapport à l’état à jeun) et à son métabolite actif (Cmax, AUC0-tlast et AUC0-∞, étant respectivement 47 %, 32 % et 33 % plus élevées par rapport à l’état à jeun).
Distribution
L’éthyle de télotristat et son métabolite actif sont tous les deux liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques humaines.
Métabolisme
Après administration orale, l’éthyle de télotristat subit une hydrolyse en son métabolite actif et principal par l’intermédiaire des carboxylestérases. Le seul métabolite du télotristat (métabolite actif) représentant de façon constante plus de 10 % des dérivés du médicament présents dans le plasma, était son métabolite oxydatif décarboxylé et désaminé, LP-951757. L’exposition systémique au LP-951757 était d’environ 35 % de l’exposition systémique au télotristat (métabolite actif) dans l’étude du bilan de masse. In vitro le LP-951757 était pharmacologiquement inactif sur le TPH1.
Cytochromes
CYP2B6
In vitro, le télotristat (métabolite actif) a provoqué une augmentation concentration-dépendante du taux d’ARNm du CYP2B6 (augmentation > 2 fois et > 20 % du contrôle positif, avec un effet maximal observé similaire à celui du contrôle positif), suggérant une possible induction du CYP2B6 (voir «Interactions»).
CYP3A4
Sur la base des données in vitro, l’éthyle de télotristat et son métabolite actif ne sont pas des inducteurs du CYP3A4 aux concentrations systémiques pertinentes. En raison de sa faible solubilité in vitro, le potentiel inducteur de l’éthyle de télotristat sur le CYP3A4 n’a pas été évalué aux concentrations attendues au niveau intestinal.
In vitro, l’éthyle de télotristat inhibe le CYP3A4, suggérant une interaction potentielle avec des substrats du CYP3A4.
Autres CYP
Sur la base des résultats in vitro, aucune interaction cliniquement significative n’est attendue avec les autres cytochromes P450.
Carboxylestérases
Bien qu’in vitro, le lopéramide ait inhibé le métabolisme de l’éthyle de télotristat en télotristat par le biais de la CES2 avec une CI50 de 5,2 µM et entraîné la diminution de <30 % de la formation de télotristat, une analyse de PK de population de données d’études cliniques n’a montré aucune modification significative de l’exposition au télotristat (voir «Interactions»). In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la CES2 avec une CI50 d’environ 0,56 μM, alors que le télotristat n’a pas inhibé l’enzyme.
Transporteurs
Glycoprotéine P (P-gp) et protéine 2 associée à la résistance multi-médicaments (MRP-2)
In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la P-gp (CI50 = env. 2µM), mais pas son métabolite actif, aux concentrations cliniquement significatives (CI50 >30 µM).
L’éthyle de télotristat inhibe le transport médié par la MRP2 (98 % d’inhibition).
Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la BCRP (CI50 = 20 µM), mais son métabolite actif n’a pas montré d’inhibition significative de l’activité BCRP (CI50 >30 µM). Le potentiel d’interaction médicamenteuse via l’inhibition du BCRP est considéré comme faible in vivo.
Autres transporteurs
Sur la base des résultats in vitro, aucune interaction cliniquement significative n’est attendue avec les autres transporteurs.
Octréotide à courte durée d’action
Une étude portant sur l’effet de l’octréotide à courte durée d’action (3 doses de 200 microgrammes espacées de 8 heures) sur la pharmacocinétique de Xermelo administré à dose unique à des volontaires sains a mis en évidence une diminution respective de 83 % et de 81 % de la Cmax et de l’AUC de l’éthyle de télotristat et du télotristat (voir «Interactions»). Aucune diminution de l’exposition n’a été observée dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo de 12 semaines, menée chez des patients adultes présentant un syndrome carcinoïde, traités par ASS à libération prolongée.
Élimination
Après administration d’une dose orale unique de 500 mg de 14C-éthyle de télotristat, environ 93 % de la dose a été retrouvée. La majorité a été éliminée dans les selles.
Après administration orale, l’éthyle de télotristat et le télotristat ne présentent qu’une faible élimination rénale (moins de 1% de la dose a été retrouvé dans les urines).
Après administration orale d’une dose unique de 250 mg d’éthyle de télotristat, les concentrations urinaires d’éthyle de télotristat étaient proches ou inférieures à la limite de détection (<0,1 ng/ml) chez les sujets sains. La clairance rénale du télotristat était de 0,126 l/h.
La demi-vie apparente de l’éthyle de télotristat chez des volontaires sains après administration d’une dose orale unique de 500 mg de 14C-éthyle de télotristat a été d’environ 0,6 heure et celle de son métabolite actif de 5 heures. Après l’administration de 500 mg 3 fois/jour, la demi-vie terminale apparente a été d’environ 11 heures.
Linéarité/non-linéarité
Chez des patients traités par 250 mg 3 fois/jour, une légère accumulation de télotristat a été observée avec un taux d’accumulation médian basé sur l’AUC0-4h de 1,55 [minimum, 0,25; maximum 5,00; n=11; semaine 12], avec une forte variabilité inter-individuelle (% CV = 72 %). Chez les patients traités à la dose de 500 mg 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée), un taux d’accumulation médian basé sur l’AUC0-4h de 1,095 (minimum, 0,274; maximum, 11,46; n=16; semaine 24) a été observé, avec une forte variabilité inter-individuelle (% CV = 141,8 %).
Compte tenu de la forte variabilité interindividuelle, une accumulation ne peut être exclue chez certains patients atteints de syndrome carcinoïde.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une étude sur l’insuffisance hépatique a été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée et chez des sujets sains. Avec une dose unique de 500 mg, l’exposition à la molécule mère et à son métabolite actif (sur la base de l’AUC0-tlast) a été plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (2,3 et 2,4 fois, respectivement) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (3,2 et 3,5 fois, respectivement) par rapport à des sujets sains. La prise d’une dose unique de 500 mg a été bien tolérée. En fonction de la tolérance, une réduction de la posologie peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child-Pugh A et B) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Une autre étude sur l’insuffisance hépatique a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez des sujets sains. Avec une dose unique de 250 mg, l’exposition à la molécule mère (AUCt et Cmax) était augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (augmentation de 317,0 % et de 529,5 %, respectivement) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L’exposition (AUCt0-last, AUCinf et Cmax) à son métabolite actif était augmentée de 497 %, 500 % et 217 % par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les augmentations étaient toutes statistiquement significatives. L’exposition accrue tant à la molécule mère qu’au métabolite actif concordent avec la tendance précédemment observée chez des personnes avec une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, contrairement aux patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, la demi-vie du métabolite actif était augmentée; chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère, la demi-vie moyenne était p. ex. de 16,0 heures contre 5,47 heures chez les sujets sains. Mais compte tenu de l’exposition (AUC) 5 fois plus élevée et de l’augmentation de la demi-vie du métabolite actif, il n’est pas possible d’exclure une augmentation significative de l’exposition à ce métabolite chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère, et ce même si la dose est réduite à 250 mg une fois par jour. C’est pourquoi l’administration de télotristat étiprate à des patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) n’est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Une étude a été réalisée pour évaluer les effets d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 250 mg d’éthyle de télotristat. Huit sujets présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, ne nécessitant pas de dialyse [DFGe≤40 ml/min le jour précédant la prise], et huit patients en bonne santé ou insuffisants rénaux légers [DFGe ≥83 ml/min le jour précédant la prise] ont été inclus dans cette étude.
Chez les personnes présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, une élévation (d’un facteur 1,3) du pic de concentration (Cmax) d’éthyle de télotristat et une élévation (d’un facteur < 1,52) de l’exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax du métabolite actif, le télotristat, ont été observées par rapport aux sujets sains ou insuffisants rénaux légers.
L’administration d’une dose unique de 250 mg a été bien tolérée par les personnes présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.
Au total, une insuffisance rénale modérée à sévère ne provoque pas de modification cliniquement significative du profil pharmacocinétique et du profil de sécurité de l’éthyle de télotristat et de son métabolite, le télotristat. Par conséquent, un ajustement de la dose ne semble pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ne nécessitant pas de dialyse. Par mesure de précaution, il est recommandé de surveiller les signes de moindre tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
L’efficacité et la sécurité n’ont pas été démontrées chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (DFGe <15 ml/min/1,73 m²; dialysés).
Patients âgés
L’influence de l’âge sur la pharmacocinétique de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif n’a pas été évaluée de façon concluante. Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées.
Données précliniquesToxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
Chez le rat, une diminution de la sérotonine cérébrale (5-HT) a été observée à une dose ≥1000 mg/kg/jour de télotristat étiprate administrée par voie orale. Les concentrations de
5-HIAA (acide 5-hydroxyindoleacétique = métabolite principal de la sérotonine) au niveau cérébral sont restées inchangées quelle que soit la dose d’éthyle de télotristat étudiée. Cela correspond à environ 14 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902.
Chez le chien, une diminution des concentrations de 5-HT et de 5-HIAA au niveau cérébral a été observée à des doses de 200 mg/kg/jour et de 30 mg/kg/jour de télotristat étiprate per os, respectivement. Cela correspond à environ 21 fois (5-HT) et 2,5 fois (%-HIAA) l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. Aucune diminution des concentrations cérébrales de 5-HT et de 5-HIAA n’a été observée après l’administration intraveineuse du métabolite actif. La signification clinique de la diminution du 5-HIAA cérébral avec ou sans diminution concomitante de la concentration cérébrale de 5-HT est inconnue.
La marge de sécurité entre les expositions chez le rat et le chien, auxquelles la concentration de 5-HT cérébrale est inchangée (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level, est de 250 mg/kg/jour chez le rat et de 100 mg/kg/jour chez le chien), ce qui correspond chez le rat et le chien à respectivement 5 et 9,6 fois l’exposition humaine estimée à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. Il existe toutefois une fenêtre entre les expositions nécessaires au métabolite actif LP-778902 pour réduire la sérotonine (5-HT) périphérique et les expositions qui induisent des effets de la sérotonine dans le cerveau des rates et des chiens (≥32 fois).
Dans une étude de toxicité de 26 semaines menée chez le rat, un NOAEL de 50 mg/kg/jour a été établi. Cela correspond à environ 0,4 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. À des doses de 200 mg et de 500 mg/kg/jour, une dégénérescence/nécrose des parties non glandulaires et/ou glandulaires de l’estomac et/ou une augmentation des gouttelettes protéiques dans les parties glandulaires a été observée. Les modifications microscopiques du tractus gastro-intestinal ont été réversibles après une période de récupération de 4 semaines. La signification chez l’homme de ces résultats sur le tractus gastro-intestinal n’est pas connue.
Dans une étude de toxicité de 39 semaines menée chez le chien, un NOAEL de 300 mg/kg/jour a été établi. Cela correspond à environ 20 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. Les signes cliniques se limitaient à une augmentation de la fréquence des selles liquides à toutes les doses.
Mutagénicité
L’étiprate de télotristat n’a pas montré d’effet mutagène ou clastogène in vitro au test de Ames et au test d’aberration chromosomique dans les cellules ovariennes du hamster chinois (cellules CHO) et in vivo au test sur les micronoyaux de rats. Le métabolite actif LP-778902 était également négatif dans les deux tests de génotoxicité effectués in vitro.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène du télotristat étiprate a été évalué dans le cadre d’une étude de 26 semaines menée chez des souris transgéniques et dans le cadre d’une étude (de 104 semaines) réalisée chez des rats. Ces études ont montré que le télotristat n’augmentait pas l’incidence des tumeurs chez ces deux espèces, à des doses correspondant à une exposition d’environ 10 à 15 fois et 2 à 4,5 fois l’exposition humaine (AUC totale) au métabolite actif LP-778902 à la MRHD respectivement chez la souris et le rat.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité du mâle et de la femelle, le développement embryonnaire précoce et le développement pré- et postnatal à des doses orales allant jusqu’à 500 mg/kg/jour (correspondant à env. 1,9 - 4,1 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour).
Au cours d’études portant sur le développement embryo-fœtal menées chez des rates et des lapines portantes, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal à des doses allant jusqu’à 750 mg/kg/jour chez le rat et 125 mg/kg/jour chez le lapin. Cela correspond à 7,2 fois (rat) et 3,7 fois (lapin) l’exposition systémique humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour. Chez le lapin, à des doses ≥250 mg/kg/jour, un accroissement de l’incidence des pertes post-implantatoires (résorptions précoces et tardives), une diminution du nombre de fœtus vivants et une diminution du poids fœtal à des doses de 500 mg/kg/jour ont été observés, en lien avec une toxicité maternelle. Chez le lapin, la NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale est de 125 mg/kg/jour, ce qui correspond à 3,7 fois l’exposition humaine estimée (AUC0-24) à la MRHD pour le métabolite actif LP-778902.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’étiquette et l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
Numéro d’autorisation66374 (Swissmedic)
PrésentationEmballages de 90 comprimés [B].
Titulaire de l’autorisationFuture Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH
Mise à jour de l’informationAoût 2020
|
