Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX15
Mécanisme d’action
La prodrogue (éthyle de télotristat) et son métabolite actif (télotristat) sont des inhibiteurs des L-tryptophane hydroxylases (TPH1 et TPH2, qui sont les enzymes limitantes de la biosynthèse de la sérotonine). La sérotonine joue un rôle essentiel dans plusieurs processus physiologiques majeurs, notamment la sécrétion, la motilité, l’inflammation et les sensations du tractus gastro-intestinal. Elle est sécrétée en excès chez les patients atteints d’un syndrome carcinoïde. L’inhibition de la TPH1 périphérique induite par le télotristat permet de réduire la production de sérotonine et d’atténuer ainsi les symptômes associés au syndrome carcinoïde.
Pharmacodynamique
Au cours des études de phase 1, l’administration d’éthyle de télotristat à des sujets sains (à des doses allant de 100 mg une fois par jour à 500 mg 3 fois/jour) a permis, par rapport au placebo, une réduction statistiquement significative de la sérotonine (sang total) et de l’acide 5-hydroxyindoleacétique urinaire (5-HIAAu) sur 24 heures, par rapport à la valeur initiale.
Chez les patients présentant un syndrome carcinoïde, le télotristat a entraîné une réduction statistiquement significative du 5-HIAAu (voir «Efficacité clinique»). Des réductions statistiquement significatives du 5-HIAAu ont été observées avec l’éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour par rapport au placebo au cours des deux études de phase 3.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité d’emploi du télotristat dans le traitement du syndrome carcinoïde ont été démontrées chez des patients atteints de tumeur neuroendocrine métastatique traités par ASS au cours d’une étude clinique multicentrique de phase 3, randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle, menée pendant 12 semaines chez des patients adultes. Cette étude comportait une phase d’extension de 36 semaines pendant laquelle tous les patients recevaient en ouvert un traitement par télotristat (étude TELESTAR).
Au total, l’efficacité a été analysée chez 135 patients. L’âge moyen des patients était de 64 ans (intervalle de 37 à 88 ans), 52 % étaient de sexe masculin et 90 % étaient caucasiens. Tous les patients présentaient une tumeur neuroendocrine métastatique bien différenciée et un syndrome carcinoïde. Ils étaient traités par ASS et avaient au moins 4 selles par jour.
L’étude comportait une période de traitement en double aveugle de 12 semaines, au cours de laquelle les patients recevaient tout d’abord 3 fois/jour un placebo (n=45), de l’éthyle de télotristat à la posologie de 250 mg (n=45) ou une dose plus élevée (éthyle de télotristat 500 mg; n=45 (les résultats obtenus avec 500 mg ne sont pas présentés, car la dose de 500 mg trois fois par jour n’est pas recommandée). Au cours de l’étude, les patients étaient autorisés à utiliser un traitement de secours (ASS à courte durée d’action) et des anti-diarrhéiques pour soulager leurs symptômes. Cependant, une condition était que les patients devaient être maintenus sous une dose stable d’ASS à libération prolongée pendant toute la période en double aveugle. Xermelo était pris au cours des 15 minutes avant ou dans l’heure suivant un repas.
L’efficacité de 250 mg d’éthyle de télotristat a été démontrée par une diminution supérieure et statistiquement significative (p<0,001) de la fréquence des selles par rapport au placebo, calculée sur la moyenne de 12 semaines. La variation moyenne calculée sur 12 semaines du nombre de selles quotidiennes par rapport à l’inclusion était de -1,4 dans le groupe éthyle de télotristat contre -0,6 dans le groupe placebo. Des différences statistiquement significatives étaient également visibles au niveau de la diminution de la fréquence des selles à la semaine 12, du pourcentage de patients présentant une réponse durable et de la diminution de l’excrétion de 5-HIAAu sur 24 heures à la semaine 12.
Au cours de la phase de l’étude en double aveugle d’une durée de 12 semaines, la diminution hebdomadaire moyenne de la fréquence des selles était observée déjà après 3 semaines sous télotristat et la diminution était maximale dans les 6 dernières semaines de la phase en double aveugle par rapport au placebo.
44 % des patients du groupe éthyle de télotristat 250 mg montraient une réponse durable (définie par la proportion de patients présentant une diminution ≥30 % du nombre de selles par jour pendant ≥50 % de la durée de la phase en double aveugle) vs 20 % des patients du groupe placebo (p=0,01). Lorsque l’effet complet du télotristat est observé (au cours des 6 dernières semaines de la période en double aveugle), la proportion de répondeurs - patients présentant une réduction d’au moins 30 % du nombre de selles - était de 51 % (23/45) dans le groupe 250 mg contre 22 % (10/45) dans le groupe placebo (analyse post-hoc).
Les proportions de patients ayant rapporté une réduction de la fréquence des selles par rapport à l’inclusion (en moyenne sur 12 semaines) étaient:
-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1 selle par jour: 66,7 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 31,1 % (placebo);
-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 1,5 selle par jour: 46,7 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 20,0 % (placebo);
-Patients présentant une réduction moyenne d’au moins 2 selles par jour: 33,3 % (éthyle de télotristat 250 mg) et 4,4 % (placebo).
Il n’y a eu aucune différence significative entre les groupes de traitement pour les critères d’évaluation flushs et douleurs abdominales.
L’excrétion moyenne de 5-HIAAu à l’inclusion était de 92,6 mg/24 heures dans le groupe 250 mg (n=42) et de 81,0 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=44). Le pourcentage moyen de variation à la semaine 12 était de +14,4 % dans le groupe placebo vs -42,3 % dans le groupe 250 mg, par rapport à l’inclusion.
Une analyse post-hoc a montré que le nombre moyen d’injections quotidiennes d’ASS à courte durée d’action utilisées comme traitement de secours pendant la période en double aveugle de 12 semaines était respectivement de 0,3 et de 0,7 dans les groupes éthyle de télotristat 250 mg et placebo.
Une étude complémentaire pré-spécifiée sous forme d’entretien a été réalisée afin d’évaluer la pertinence clinique et l’ampleur de l’amélioration des symptômes chez 35 patients. Des questions étaient posées aux participants (en aveugle) pour mieux définir le degré de changement ressenti pendant l’étude. Les 12 patients se déclarant «très satisfaits» étaient tous traités par télotristat. La proportion de patients «très satisfaits» était de 0/9 (0 %) dans le groupe placebo, de 5/9 (56 %) dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg 3 fois/jour et de 7/15 (47 %) dans le groupe traité par une dose plus élevée d’éthyle de télotristat.
Au total, 18 patients (13,2 %) ont arrêté prématurément l’étude au cours de la période en double aveugle, 7 patients dans le groupe placebo, 3 dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg et 8 dans le groupe à dose plus élevée. À la fin de la période en double aveugle de 12 semaines, 115 patients (85,2 %) ont intégré la période d’extension en ouvert de 36 semaines, au cours de laquelle tous les patients ont reçu une dose plus élevée d’éthyle de télotristat (500 mg) 3 fois/jour.
Une étude de phase 3 conduite avec une méthodologie similaire (TELECAST) a évalué l’efficacité du traitement chez un total de 76 patients. L’âge moyen était de 63 ans (intervalle de 35 à 84 ans), 55 % étaient des hommes et 97 % étaient caucasiens.
Tous les patients présentaient une tumeur neuroendocrine métastatique bien différenciée accompagnée d’un syndrome carcinoïde. La plupart des patients (92,1 %) avaient moins de 4 selles par jour et tous, sauf 9, étaient traités par ASS.
Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de variation du taux de 5-HIAAu à la semaine 12, par rapport à l’inclusion. L’excrétion moyenne de 5-HIAAu à l’inclusion était de 69,1 mg/24 heures dans le groupe 250 mg (n=17) et de 84,8 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=22). Le pourcentage de variation par rapport à l’inclusion à la semaine 12 était de +97,7 % dans le groupe placebo contre -33,2 % dans le groupe 250 mg.
Le nombre moyen de selles par jour à l’inclusion était respectivement de 2,2 et de 2,5 dans les groupes placebo (n=25) et 250 mg (n=25). La variation du nombre quotidien de selles par rapport à l’inclusion calculée sur la moyenne des 12 semaines était respectivement de +0,1 et de -0,5 dans les groupes placebo et 250 mg. L’éthyle de télotristat 250 mg a permis d’obtenir une amélioration de la consistance des selles, mesurée sur l’échelle de Bristol, par rapport au placebo. 40 % des patients (10/25) ont eu une réponse durable (voir ci-dessus pour la définition) dans le groupe éthyle de télotristat 250 mg, contre 0 % (0/26) dans le groupe placebo (p=0,001).