Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif a été étudiée chez des sujets sains et des sujets présentant un syndrome carcinoïde.
Absorption
Après administration orale à des volontaires sains, l’éthyle de télotristat a été rapidement absorbé et presque complètement converti en son métabolite actif. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d’éthyle de télotristat ont été obtenues en 0,53 à 2,00 heures et celles du métabolite actif en 1,50 à 3,00 heures. Après administration d’une dose unique de 500 mg d’éthyle de télotristat (deux fois la dose recommandée) à des volontaires sains à jeun, la Cmax et l’AUC0-inf moyennes étaient respectivement de 4,4 ng/ml et de 6,23 ng • h/ml, pour l’éthyle de télotristat. La Cmax et l’AUC0-inf moyennes étaient respectivement de 610 ng/ml et de 2320 ng • h/ml, pour le télotristat.
Chez les patients présentant un syndrome carcinoïde recevant un traitement par ASS à libération prolongée, l’éthyle de télotristat a également été rapidement converti en son métabolite actif. Une forte variabilité (intervalle du% CV de 18 % à 99 %) des paramètres pharmacocinétiques de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif a été observée. Les paramètres pharmacocinétiques de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif semblaient en moyenne inchangés entre la semaine 24 et la semaine 48, ce qui suggère l’atteinte de l’état d’équilibre au cours ou avant la semaine 24.
Effet de l’alimentation
Dans une étude sur l’effet de l’alimentation, l’administration d’éthyle de télotristat 500 mg avec un repas riche en graisses a entraîné une exposition plus élevée à la molécule mère (la Cmax, l’AUC0-tlast et l’AUC0-∞ étant respectivement de 112 %, 272 % et de 264 % plus élevées par rapport à l’état à jeun) et à son métabolite actif (Cmax, AUC0-tlast et AUC0-∞, étant respectivement 47 %, 32 % et 33 % plus élevées par rapport à l’état à jeun).
Distribution
L’éthyle de télotristat et son métabolite actif sont tous les deux liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques humaines.
Métabolisme
Après administration orale, l’éthyle de télotristat subit une hydrolyse en son métabolite actif et principal par l’intermédiaire des carboxylestérases. Le seul métabolite du télotristat (métabolite actif) représentant de façon constante plus de 10 % des dérivés du médicament présents dans le plasma, était son métabolite oxydatif décarboxylé et désaminé, LP-951757. L’exposition systémique au LP-951757 était d’environ 35 % de l’exposition systémique au télotristat (métabolite actif) dans l’étude du bilan de masse. In vitro le LP-951757 était pharmacologiquement inactif sur le TPH1.
Cytochromes
CYP2B6
In vitro, le télotristat (métabolite actif) a provoqué une augmentation concentration-dépendante du taux d’ARNm du CYP2B6 (augmentation > 2 fois et > 20 % du contrôle positif, avec un effet maximal observé similaire à celui du contrôle positif), suggérant une possible induction du CYP2B6 (voir «Interactions»).
CYP3A4
Sur la base des données in vitro, l’éthyle de télotristat et son métabolite actif ne sont pas des inducteurs du CYP3A4 aux concentrations systémiques pertinentes. En raison de sa faible solubilité in vitro, le potentiel inducteur de l’éthyle de télotristat sur le CYP3A4 n’a pas été évalué aux concentrations attendues au niveau intestinal.
In vitro, l’éthyle de télotristat inhibe le CYP3A4, suggérant une interaction potentielle avec des substrats du CYP3A4.
Autres CYP
Sur la base des résultats in vitro, aucune interaction cliniquement significative n’est attendue avec les autres cytochromes P450.
Carboxylestérases
Bien qu’in vitro, le lopéramide ait inhibé le métabolisme de l’éthyle de télotristat en télotristat par le biais de la CES2 avec une CI50 de 5,2 µM et entraîné la diminution de <30 % de la formation de télotristat, une analyse de PK de population de données d’études cliniques n’a montré aucune modification significative de l’exposition au télotristat (voir «Interactions»). In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la CES2 avec une CI50 d’environ 0,56 μM, alors que le télotristat n’a pas inhibé l’enzyme.
Transporteurs
Glycoprotéine P (P-gp) et protéine 2 associée à la résistance multi-médicaments (MRP-2)
In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la P-gp (CI50 = env. 2µM), mais pas son métabolite actif, aux concentrations cliniquement significatives (CI50 >30 µM).
L’éthyle de télotristat inhibe le transport médié par la MRP2 (98 % d’inhibition).
Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
In vitro, l’éthyle de télotristat a inhibé la BCRP (CI50 = 20 µM), mais son métabolite actif n’a pas montré d’inhibition significative de l’activité BCRP (CI50 >30 µM). Le potentiel d’interaction médicamenteuse via l’inhibition du BCRP est considéré comme faible in vivo.
Autres transporteurs
Sur la base des résultats in vitro, aucune interaction cliniquement significative n’est attendue avec les autres transporteurs.
Octréotide à courte durée d’action
Une étude portant sur l’effet de l’octréotide à courte durée d’action (3 doses de 200 microgrammes espacées de 8 heures) sur la pharmacocinétique de Xermelo administré à dose unique à des volontaires sains a mis en évidence une diminution respective de 83 % et de 81 % de la Cmax et de l’AUC de l’éthyle de télotristat et du télotristat (voir «Interactions»). Aucune diminution de l’exposition n’a été observée dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo de 12 semaines, menée chez des patients adultes présentant un syndrome carcinoïde, traités par ASS à libération prolongée.
Élimination
Après administration d’une dose orale unique de 500 mg de 14C-éthyle de télotristat, environ 93 % de la dose a été retrouvée. La majorité a été éliminée dans les selles.
Après administration orale, l’éthyle de télotristat et le télotristat ne présentent qu’une faible élimination rénale (moins de 1% de la dose a été retrouvé dans les urines).
Après administration orale d’une dose unique de 250 mg d’éthyle de télotristat, les concentrations urinaires d’éthyle de télotristat étaient proches ou inférieures à la limite de détection (<0,1 ng/ml) chez les sujets sains. La clairance rénale du télotristat était de 0,126 l/h.
La demi-vie apparente de l’éthyle de télotristat chez des volontaires sains après administration d’une dose orale unique de 500 mg de 14C-éthyle de télotristat a été d’environ 0,6 heure et celle de son métabolite actif de 5 heures. Après l’administration de 500 mg 3 fois/jour, la demi-vie terminale apparente a été d’environ 11 heures.
Linéarité/non-linéarité
Chez des patients traités par 250 mg 3 fois/jour, une légère accumulation de télotristat a été observée avec un taux d’accumulation médian basé sur l’AUC0-4h de 1,55 [minimum, 0,25; maximum 5,00; n=11; semaine 12], avec une forte variabilité inter-individuelle (% CV = 72 %). Chez les patients traités à la dose de 500 mg 3 fois/jour (deux fois la dose recommandée), un taux d’accumulation médian basé sur l’AUC0-4h de 1,095 (minimum, 0,274; maximum, 11,46; n=16; semaine 24) a été observé, avec une forte variabilité inter-individuelle (% CV = 141,8 %).
Compte tenu de la forte variabilité interindividuelle, une accumulation ne peut être exclue chez certains patients atteints de syndrome carcinoïde.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une étude sur l’insuffisance hépatique a été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée et chez des sujets sains. Avec une dose unique de 500 mg, l’exposition à la molécule mère et à son métabolite actif (sur la base de l’AUC0-tlast) a été plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (2,3 et 2,4 fois, respectivement) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (3,2 et 3,5 fois, respectivement) par rapport à des sujets sains. La prise d’une dose unique de 500 mg a été bien tolérée. En fonction de la tolérance, une réduction de la posologie peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child-Pugh A et B) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Une autre étude sur l’insuffisance hépatique a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez des sujets sains. Avec une dose unique de 250 mg, l’exposition à la molécule mère (AUCt et Cmax) était augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (augmentation de 317,0 % et de 529,5 %, respectivement) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L’exposition (AUCt0-last, AUCinf et Cmax) à son métabolite actif était augmentée de 497 %, 500 % et 217 % par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les augmentations étaient toutes statistiquement significatives. L’exposition accrue tant à la molécule mère qu’au métabolite actif concordent avec la tendance précédemment observée chez des personnes avec une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, contrairement aux patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, la demi-vie du métabolite actif était augmentée; chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère, la demi-vie moyenne était p. ex. de 16,0 heures contre 5,47 heures chez les sujets sains. Mais compte tenu de l’exposition (AUC) 5 fois plus élevée et de l’augmentation de la demi-vie du métabolite actif, il n’est pas possible d’exclure une augmentation significative de l’exposition à ce métabolite chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère, et ce même si la dose est réduite à 250 mg une fois par jour. C’est pourquoi l’administration de télotristat étiprate à des patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) n’est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Une étude a été réalisée pour évaluer les effets d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 250 mg d’éthyle de télotristat. Huit sujets présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, ne nécessitant pas de dialyse [DFGe≤40 ml/min le jour précédant la prise], et huit patients en bonne santé ou insuffisants rénaux légers [DFGe ≥83 ml/min le jour précédant la prise] ont été inclus dans cette étude.
Chez les personnes présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, une élévation (d’un facteur 1,3) du pic de concentration (Cmax) d’éthyle de télotristat et une élévation (d’un facteur < 1,52) de l’exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax du métabolite actif, le télotristat, ont été observées par rapport aux sujets sains ou insuffisants rénaux légers.
L’administration d’une dose unique de 250 mg a été bien tolérée par les personnes présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.
Au total, une insuffisance rénale modérée à sévère ne provoque pas de modification cliniquement significative du profil pharmacocinétique et du profil de sécurité de l’éthyle de télotristat et de son métabolite, le télotristat. Par conséquent, un ajustement de la dose ne semble pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ne nécessitant pas de dialyse. Par mesure de précaution, il est recommandé de surveiller les signes de moindre tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
L’efficacité et la sécurité n’ont pas été démontrées chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (DFGe <15 ml/min/1,73 m²; dialysés).
Patients âgés
L’influence de l’âge sur la pharmacocinétique de l’éthyle de télotristat et de son métabolite actif n’a pas été évaluée de façon concluante. Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées.