Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
Chez le rat, une diminution de la sérotonine cérébrale (5-HT) a été observée à une dose ≥1000 mg/kg/jour de télotristat étiprate administrée par voie orale. Les concentrations de
5-HIAA (acide 5-hydroxyindoleacétique = métabolite principal de la sérotonine) au niveau cérébral sont restées inchangées quelle que soit la dose d’éthyle de télotristat étudiée. Cela correspond à environ 14 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902.
Chez le chien, une diminution des concentrations de 5-HT et de 5-HIAA au niveau cérébral a été observée à des doses de 200 mg/kg/jour et de 30 mg/kg/jour de télotristat étiprate per os, respectivement. Cela correspond à environ 21 fois (5-HT) et 2,5 fois (%-HIAA) l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. Aucune diminution des concentrations cérébrales de 5-HT et de 5-HIAA n’a été observée après l’administration intraveineuse du métabolite actif. La signification clinique de la diminution du 5-HIAA cérébral avec ou sans diminution concomitante de la concentration cérébrale de 5-HT est inconnue.
La marge de sécurité entre les expositions chez le rat et le chien, auxquelles la concentration de 5-HT cérébrale est inchangée (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level, est de 250 mg/kg/jour chez le rat et de 100 mg/kg/jour chez le chien), ce qui correspond chez le rat et le chien à respectivement 5 et 9,6 fois l’exposition humaine estimée à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. Il existe toutefois une fenêtre entre les expositions nécessaires au métabolite actif LP-778902 pour réduire la sérotonine (5-HT) périphérique et les expositions qui induisent des effets de la sérotonine dans le cerveau des rates et des chiens (≥32 fois).
Dans une étude de toxicité de 26 semaines menée chez le rat, un NOAEL de 50 mg/kg/jour a été établi. Cela correspond à environ 0,4 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. À des doses de 200 mg et de 500 mg/kg/jour, une dégénérescence/nécrose des parties non glandulaires et/ou glandulaires de l’estomac et/ou une augmentation des gouttelettes protéiques dans les parties glandulaires a été observée. Les modifications microscopiques du tractus gastro-intestinal ont été réversibles après une période de récupération de 4 semaines. La signification chez l’homme de ces résultats sur le tractus gastro-intestinal n’est pas connue.
Dans une étude de toxicité de 39 semaines menée chez le chien, un NOAEL de 300 mg/kg/jour a été établi. Cela correspond à environ 20 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) à la MRHD de 750 mg/jour pour le métabolite actif LP-778902. Les signes cliniques se limitaient à une augmentation de la fréquence des selles liquides à toutes les doses.
Mutagénicité
L’étiprate de télotristat n’a pas montré d’effet mutagène ou clastogène in vitro au test de Ames et au test d’aberration chromosomique dans les cellules ovariennes du hamster chinois (cellules CHO) et in vivo au test sur les micronoyaux de rats. Le métabolite actif LP-778902 était également négatif dans les deux tests de génotoxicité effectués in vitro.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène du télotristat étiprate a été évalué dans le cadre d’une étude de 26 semaines menée chez des souris transgéniques et dans le cadre d’une étude (de 104 semaines) réalisée chez des rats. Ces études ont montré que le télotristat n’augmentait pas l’incidence des tumeurs chez ces deux espèces, à des doses correspondant à une exposition d’environ 10 à 15 fois et 2 à 4,5 fois l’exposition humaine (AUC totale) au métabolite actif LP-778902 à la MRHD respectivement chez la souris et le rat.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité du mâle et de la femelle, le développement embryonnaire précoce et le développement pré- et postnatal à des doses orales allant jusqu’à 500 mg/kg/jour (correspondant à env. 1,9 - 4,1 fois l’exposition humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour).
Au cours d’études portant sur le développement embryo-fœtal menées chez des rates et des lapines portantes, l’étiprate de télotristat n’a eu aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal à des doses allant jusqu’à 750 mg/kg/jour chez le rat et 125 mg/kg/jour chez le lapin. Cela correspond à 7,2 fois (rat) et 3,7 fois (lapin) l’exposition systémique humaine estimée (AUC totale) pour le métabolite actif LP-778902 à une MRHD de 750 mg/jour. Chez le lapin, à des doses ≥250 mg/kg/jour, un accroissement de l’incidence des pertes post-implantatoires (résorptions précoces et tardives), une diminution du nombre de fœtus vivants et une diminution du poids fœtal à des doses de 500 mg/kg/jour ont été observés, en lien avec une toxicité maternelle. Chez le lapin, la NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale est de 125 mg/kg/jour, ce qui correspond à 3,7 fois l’exposition humaine estimée (AUC0-24) à la MRHD pour le métabolite actif LP-778902.