Composition

Principes actifs
Ribociclib sous forme de succinate de ribociclib.
Excipients
Noyau du comprimé pelliculé: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, crospovidonum (type A), Silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
Enrobage du comprimé: poly(alcohol vinylicus) (partiellement hydrolysé), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.

Indications/Possibilités d’emploi

Indication autorisée pour une durée limitée
Cancer du sein au stade précoce
Kisqali en association avec un inhibiteur de l'aromatase est indiqué dans le traitement adjuvant de patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH) positifs et à récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs de stade II ou III ayant un risque élevé de récidive (voir «Efficacité clinique»).
Chez les femmes préménopausées ou périménopausées, l'inhibiteur de l'aromatase doit être associé à un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation non limitée.
Indication autorisée pour une durée non limitée
Cancer du sein avancé ou métastatique
Kisqali est indiqué dans le traitement d'adultes atteints de cancer du sein (localement) avancé ou métastatique, à récepteurs hormonaux (RH) positifs et à récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 ([HER2] human epidermal growth factor receptor 2) négatifs en association avec:
·un inhibiteur de l'aromatase comme traitement endocrinien initial ou
·le fulvestrant comme traitement initial ou après un traitement endocrinien préalable de femmes ménopausées ou d'hommes.
Chez les femmes préménopausées ou périménopausées ou les hommes, le traitement endocrinien doit être associé à un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Kisqali doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce et au stade avancé ou métastatique doivent prendre leur dose de Kisqali et de l'inhibiteur de l'aromatase chaque jour approximativement à la même heure, de préférence le matin.
Kisqali peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Posologie usuelle
Cancer du sein au stade précoce
Lorsque Kisqali est administré en association avec un inhibiteur de l'aromatase, la dose recommandée de Kisqali est de 400 mg (2 comprimés pelliculés de 200 mg) par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours. Ceci constitue un cycle total de 28 jours.
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, Kisqali est soit continué jusqu'à la fin du traitement de 3 années, soit jusqu'à la récidive de la maladie, soit jusqu'à l'apparition de toxicités inacceptables.
Pour les recommandations posologiques de l'inhibiteur de l'aromatase administré en association, veuillez consulter l'information professionnelle correspondante (voir «Efficacité clinique»).
Chez les femmes préménopausées ou périménopausées, un agoniste de la LH-RH doit également être administré conformément à la pratique clinique locale, en cas d'association de Kisqali avec un traitement endocrinien.
Cancer du sein avancé ou métastatique
Lorsque Kisqali est administré en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant, la dose recommandée de Kisqali est de 600 mg (3 comprimés pelliculés de 200 mg) par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle total de 28 jours.
Pour la posologie de l'inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant administré en association, veuillez consulter l'information professionnelle correspondante (voir «Efficacité clinique»).
Chez les femmes préménopausées ou périménopausées ou les hommes, un agoniste de la LH-RH doit également être administré conformément à la pratique clinique locale, en cas d'association de Kisqali avec un traitement endocrinien.
Lors du choix du traitement pour les hommes, il faut tenir compte du fait que les preuves concernant un traitement contenant du ribociclib pour le cancer du sein masculin à récepteurs hormonaux (RH) positifs, HER2-négatif, sont restreintes. Ainsi, aucune donnée sur une comparaison avec un traitement au tamoxifène n'est disponible. De plus, on ne dispose d'aucune donnée issue d'études cliniques sur le traitement par ribociclib en association avec le fulvestrant; à la place, une extrapolation du cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH) positifs, HER2-négatif chez la femme au même cancer chez l'homme a été faite sur la base des résultats de la population masculine de l'étude CLEE011A2404 (association avec un inhibiteur de l'aromatase) et de l'étude pivot chez des patientes (voir «Efficacité clinique»).
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
La prise en charge des effets indésirables du médicament (EIM) sévères ou intolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt de Kisqali. Si une réduction de la dose est nécessaire, veuillez consulter les recommandations de réduction de la dose en cas d'effets indésirables figurant dans le tableau 1.
Tableau 1: Recommandations relatives aux modifications de dose en cas d'effets indésirables du médicament

Les tableaux 2, 3, 4, 5 et 6 résument les recommandations sur l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Kisqali en raison d'effets indésirables spécifiques. L'évaluation clinique du médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente sur la base d'une analyse individuelle du rapport bénéfice/risque (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Tableau 2: Modification de la dose et prise en charge en cas de neutropénie

Tableau 3: Modification de la dose et prise en charge en cas de toxicité hépatobiliaire

Tableau 4: Modification de la dose et prise en charge en cas d'allongement de l'intervalle QT

Tableau 5: Modification de la dose et prise en charge en cas de PID/pneumopathie inflammatoire

Tableau 6: Modification de la dose et prise en charge en cas d'autres toxicités*

Pour connaître les recommandations concernant les informations relatives à la modification de la dose en cas de toxicité et autres informations importantes concernant la sécurité, consulter les informations professionnelles respectives de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou des agonistes de la LH-RH administrés en concomitance.
Modification de la dose de Kisqali en cas d'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A
L'utilisation concomitante de Kisqali et d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée et un autre médicament concomitant ayant un potentiel moindre d'inhibition du CYP3A doit être envisagé.
Chez les patientes prenant 600 mg de ribociclib par jour et pour lesquelles la prise concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut pas être évitée, il faut réduire la dose de Kisqali à 400 mg.
Chez les patientes et patients qui prennent 400 mg de ribociclib par jour et pour lesquels la prise concomitante d'un inhibiteur puissant d'un CYP3A4 ne peut pas être évitée, il faut réduire la dose à 200 mg.
Chez les patientes et patients dont la dose de ribociclib a été réduite à 200 mg par jour et pour lesquels la prise concomitante d'un inhibiteur puissant d'un CYP3A4 ne peut pas être évitée, le traitement par Kisqali doit être interrompu.
En raison de la variabilité inter-individuelle, les recommandations d'ajustement de la posologie peuvent ne pas être optimales pour chaque patiente et chaque patient. Par conséquent, il convient d'instaurer une surveillance étroite afin de détecter les signes de toxicité. Si l'administration de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies d'élimination de l'inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique menée chez des sujets sains et des sujets non atteints de cancer présentant une insuffisance hépatique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh), l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois) (voir «Pharmacocinétique»).
Tableau 7: Modifications de la dose en cas de troubles de la fonction hépatique

Kisqali n'a pas été étudié chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Kisqali n'a pas été étudié chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce et présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Efficacité clinique»).
Des informations concernant la modification de la dose en cas de troubles de la fonction hépatique sont disponibles dans l'information professionnelle de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou de l'agoniste de la LH-RH.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population et des données de patients cancéreux dans les études cliniques, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Efficacité clinique»).
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce du groupe Kisqali plus IANS, une toxicité rénale a été rapportée chez 30,6% des patientes et patients présentant une insuffisance rénale modérée à l'inclusion, contre resp. 9,2% et 2,0% des patientes et patients présentant une insuffisance rénale légère ou une fonction rénale normale. Dans le groupe avec IANS seul, une toxicité rénale a été rapportée chez 11,1% des patientes et patients présentant une insuffisance rénale modérée à l'inclusion, contre resp. 2,4% et 1,2% des patientes et patients présentant une insuffisance rénale légère ou une fonction rénale normale.
Sur la base d'une étude portant sur la fonction rénale menée auprès de sujets sains et de sujets non atteints de cancers présentant une insuffisance rénale sévère, une dose initiale de 200 mg est recommandée. Kisqali n'a pas été étudié chez les patients atteints de cancer du sein présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Efficacité clinique»).
Enfants et adolescents
En raison des données limitées concernant les patients pédiatriques, la sécurité et l'efficacité de Kisqali au sein de cette population restent insuffisamment connues.
Prise retardée
En cas de vomissements après la prise ou en cas d'oubli d'une dose, la patiente ne doit pas prendre une dose supplémentaire au cours de la journée. La dose prescrite suivante doit être prise à l'heure habituelle.
Mode d'administration
Kisqali doit être pris par voie orale, tous les jours à la même heure, de préférence le matin, au cours ou en dehors des repas. Les comprimés de Kisqali doivent être avalés entiers (ils ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés avant d'être avalés). Le comprimé ne doit pas être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé d'une quelconque manière.

Contre-indications

Kisqali est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Thromboembolies veineuses
Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs des CDK4/6 en association avec un traitement endocrinien. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire et recevoir un traitement médical approprié.
Cancer du sein au stade précoce (Early Breast Cancer, EBC)
Les données disponibles pour les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie (néo-)adjuvante sont limitées, car seules 11,9% des patientes dans l'étude O12301C faisaient partie de ce groupe (voir «Efficacité clinique»).
Au moment de l'autorisation à durée limitée, aucun bénéfice statistiquement significatif sur la SG d'un traitement adjuvant par ribociclib n'a pu être prouvé. Il est également incertain si le traitement adjuvant par ribociclib comparé à un traitement ultérieur lors d'une récidive améliore la SG. Il n'a pas non plus été étudié si un traitement adjuvant préalable par ribociclib réduit la réponse thérapeutique par rapport à un traitement consécutif d'un cancer du sein avancé ou métastatique par ribociclib ou inhibiteurs des CDK 4 et 6 (voir «Efficacité clinique»).
Neutropénie
La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration. Les médecins doivent demander aux patients de leur signaler immédiatement toute fièvre (voir «Effets indésirables»). Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce (étude clinique de phase III NATALEE (O12301C)), la neutropénie a été l'effet médicamenteux indésirable signalé le plus fréquemment (62,5%), et une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats des analyses biologiques) a été observée chez 45,1% des patientes et patients ayant reçu Kisqali en association avec un inhibiteur de l'aromatase non-stéroïdien (IANS).
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 lors de l'étude clinique de phase III, le délai médian de survenue d'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 a été de 0,6 mois. Le délai médian de résolution des neutropénies de grade ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade < 3) a été de 0,3 mois au sein du groupe ayant reçu Kisqali plus IANS. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,3% des patients ayant reçu Kisqali plus IANS.
Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)) chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, la neutropénie a été l'un des effets indésirables les plus fréquemment rapportés (75,4%), et une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats des analyses biologiques) a été observée chez 62,0% des patientes ayant reçu Kisqali avec une association dans les études cliniques de phase III.
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 lors des études cliniques de phase III, le délai médian de survenue d'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 a été de 17 jours. Le délai médian de résolution des neutropénies de grade ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade < 3) a été de 12 jours au sein du groupe ayant reçu Kisqali avec une association. La neutropénie fébrile a été observée chez 1,7% des patientes ayant reçu Kisqali dans les études cliniques de phase III.
Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant de commencer un traitement par Kisqali. Après le début du traitement, une formule sanguine complète doit être effectuée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis chaque fois que cela est cliniquement indiqué.
En fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Infections
Des infections pulmonaires, accompagnées ou non de neutropénie, y compris des événements à issue fatale (0,2%), ont été rapportées chez des patientes et patients atteints d'un cancer du sein et traités par Kisqali lors des études cliniques. Les patientes et patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une infection et recevoir un traitement approprié (voir «Effets indésirables»). Les médecins doivent demander aux patientes de leur signaler immédiatement toute fièvre.
Toxicité hépatobiliaire
Une augmentation des transaminases a été observée au cours des études cliniques de phase III chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce ou d'un cancer du sein avancé ou métastatique.
Des augmentations de grade 3 ou 4 de l'ALAT (7,6% vs 0,7%) et de l'ASAT (4,7% vs 0,5%) ont été rapportées chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce dans le bras qui recevait Kisqali avec un IA ou dans le bras qui recevait uniquement un IANS. Des augmentations de l'ALAT (1,5%) et de l'ASAT (0,8%) de grade 4 ont été rapportées dans le bras qui recevait Kisqali avec un IANS. Dans le bras qui recevait uniquement un IANS, 1 cas (< 0,1%) d'augmentation de l'ALAT de grade 4 a été rapporté.
Dans l'étude clinique de phase III (NATALEE), 80,9% (165/204) des augmentations des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement (voir «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et ASAT a été rapportée sans augmentation concomitante de la bilirubine. Parmi les patientes et les patients qui ont présenté une augmentation des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian de survenue a été de 2,8 mois pour le groupe traité par Kisqali avec un IANS. Le délai médian de résolution (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤2) a été de 0,7 mois dans le groupe Kisqali plus IANS.
Une augmentation simultanée des ALAT ou ASAT à > 3 x LSN et de la bilirubine totale à > 2 x LSN avec une phosphatase alcaline normale (loi de Hy), est survenue chez 8 patients traités par Kisqali plus IANS, (chez 6 patients, les valeurs d'ALAT ou d'ASAT sont revenues à la normale dans les 65 à 303 jours suivant l'arrêt de Kisqali).
Des augmentations des transaminases ont été observées au cours des études cliniques de phase III. Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, des augmentations de grade 3 ou 4 de l'ALAT (11,2% vs 1,7%) et de l'ASAT (7,8% vs 2,1%) ont été rapportées dans les bras Kisqali avec une association (létrozole ou IANS [anastrozole, létrozole] plus goséréline ou fulvestrant) et placebo avec cette même association. Des augmentations de l'ALAT (2,0% vs 0,2%) et de l'ASAT (1,1% vs 0,1%) au grade 4 ont été décrites dans les bras Kisqali avec une association et placebo avec une association.
Dans les études cliniques de phase III, 70,9% (90/127) des augmentations des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement (voir «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et ASAT a été rapportée sans augmentation concomitante de la bilirubine. Parmi les patientes qui ont présenté une augmentation des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian de survenue a été de 85 jours pour le groupe de traitement par Kisqali avec une association. Le délai médian de récupération (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤2) a été de 21 jours dans le groupe de traitement par Kisqali avec une association.
Une augmentation simultanée des ALAT ou ASAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale et de la bilirubine totale à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale, avec une phosphatase alcaline normale, en l'absence de cholestase (loi de Hy), est survenue chez 6 (1,2%) patientes (4 patientes dans l'étude A2301 avec des valeurs normalisées après 154 jours et 2 patientes dans l'étude F2301 avec des valeurs normalisées après 121 et 532 jours suivant l'arrêt de Kisqali).
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce ou d'un cancer du sein avancé ou métastatique, des bilans hépatiques (BH) doivent être réalisés avant de commencer le traitement par Kisqali. Les bilans hépatiques doivent être effectués toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis à chaque fois que cela est cliniquement indiqué.
En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le tableau 3 Modification de la dose et prise en charge en cas de toxicité hépatobiliaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation n'a encore été formulée jusqu'à présent pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT de grade > 3.
Allongement de l'intervalle QT (voir également «Électrophysiologie cardiaque», sous «Propriétés», cidessous)
L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patientes ou les patients qui présentent ou sont à risque de développer un allongement de l'intervalle QTc. Cela comprend les patientes ou les patients présentant:
·un syndrome du QT long,
·une cardiopathie non contrôlée ou significative, incluant un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et des bradyarythmies,
·des troubles électrolytiques.
L'utilisation de Kisqali en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Pharmacologie clinique»). Sur la base des résultats de l'étude MONALEESA-7 (E2301), Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandé (voir «Études cliniques»).
Dans l'étude clinique de phase III NATALEE chez des patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce qui recevaient 400 mg Kisqali plus un IANS, l'analyse des données de l'ECG a révélé que 3 patientes (0,1%) présentaient un intervalle QTcF > 500 ms par rapport à la valeur de référence et 19 patientes (0,8%) une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de référence. Aucun cas de mort subite ni de torsade de pointes n'a été rapporté.
Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ou les patients présentant un intervalle QTcF inférieur à 450 ms. Il convient de réaliser un autre ECG aux environs du jour 14 du premier cycle et à chaque indication clinique.
Pour Kisqali, un allongement du QT dépendant de la concentration a été démontré; voir «Pharmacodynamique – Électrophysiologie cardiaque» et «Effets indésirables – Allongement de l'intervalle QT» pour plus d'informations. Dans l'étude clinique A2301, la mort soudaine d'une patiente présentant une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2 a été rapportée.
En fonction de l'allongement du QT observé pendant le traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le tableau 4 Modification de la dose et prise en charge en cas d'allongement de l'intervalle QT (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Au cours de l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement de l'intervalle QTcF de > 60 ms par rapport à la référence a été observé chez 14/87 (16,1%) patientes ayant reçu Kisqali en association avec le tamoxifène et chez 18/245 (7,3%) patients ayant reçu Kisqali en association avec un IANS; l'utilisation de Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ou les patients ayant un intervalle QTcF inférieur à 450 ms. L'ECG doit être réalisé au jour 14 environ du premier cycle, puis réitéré comme cliniquement indiqué.
Dans les études cliniques de phase III A2301, E2301 et F2301, les patientes atteintes de certaines maladies cardiovasculaires préexistantes augmentant le potentiel d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque, une cardiomyopathie documentée ou l'apparition d'une maladie coronarienne) ont été exclues des études. Au cours des études cliniques de phase III menées chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique et traitées par 600 mg de Kisqali avec une association, l'analyse des données d'ECG a révélé que 15 patientes (1,4%) présentaient une valeur de l'intervalle QTcF > 500 ms après le début de l'étude et que 61 patientes (5,8%) présentaient une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport au début de l'étude. Aucun cas de torsade de pointes n'a été observé.
Une surveillance adéquate des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectuée chez les patientes ou patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce ou d'un cancer du sein avancé ou métastatique avant l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles, puis comme cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant et pendant le traitement par Kisqali.
Toxicité pour la reproduction
Au vu des données chez l'animal et de son mécanisme d'action, Kisqali peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement par Kisqali et au moins pendant 21 jours après la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).
Réactions cutanées sévères
Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été signalée pendant le traitement par Kisqali. En cas de signes et symptômes suggérant des réactions cutanées sévères (p.ex. éruption cutanée progressive, très diffuse, souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), arrêter immédiatement et définitivement le traitement par Kisqali.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire
Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire chez des patients traités par des inhibiteurs des CDK4/6, y compris Kisqali, ont été rapportés.
Dans l'étude clinique de phase III chez des patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, la survenue d'une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) a été rapportée chez une patiente (grade 1) du groupe Kisqali plus IANS, tandis qu'aucun cas n'a été observé dans le groupe traité par un IANS seul. Une pneumopathie inflammatoire (tous grades confondus, 0,6% et 0,4% respectivement) a été rapportée dans le groupe Kisqali plus IANS et dans le groupe IANS seul, respectivement, en sachant que deux cas de grade 3 ont été observés dans le groupe IANS. Aucun cas de pneumopathie inflammatoire de grade 3 n'a été rapporté dans le groupe Kisqali plus IANS.
Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)) chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, un taux cumulé de toxicité interstitielle pulmonaire de 1,6% sous Kisqali a été rapporté (0,6% dans le groupe placebo); 0,4% ont été de grade 3 ou 4 (0% dans le groupe placebo) et 0,1% ont eu une issue fatale. Dans les études mentionnées, la survenue d'une PID (0,3% tous grades confondus, dont 0,13% de grade 3 à 4) a été rapportée dans le groupe traité par Kisqali, tandis qu'aucun cas n'est survenu dans le groupe placebo. Des cas de pneumopathie inflammatoire (tous grades confondus 0,6% vs 0,4%) ont été rapportés dans les groupes traités par Kisqali vs par le placebo; toutefois, des événements de grade 3 ou 4 ne sont survenus dans aucun des deux groupes de traitement.
D'autres cas de PID/pneumopathie inflammatoire sous Kisqali ont été signalés après la mise sur le marché.
Selon la sévérité de la PID/pneumopathie inflammatoire, dont l'issue peut être fatale, il est nécessaire de procéder, tel que décrit dans le tableau 5, à une interruption du traitement, à une réduction de la dose ou à un arrêt du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler d'éventuels symptômes pulmonaires suggérant une PID/pneumopathie inflammatoire, parmi lesquels figurent l'hypoxie, la toux et la dyspnée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Substrats du CYP3A4
La prudence s'impose en cas d'utilisation concomitante du ribociclib et de substrats sensibles du CYP3A4 ayant un faible index thérapeutique. Il convient de se référer à l'information professionnelle de l'autre médicament concernant les recommandations d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 (voir «Interactions» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale, la dose initiale recommandée de 200 mg entraîne une exposition réduite d'environ 45% par comparaison avec la dose standard chez des patientes ayant une fonction rénale normale. L'efficacité liée à cette dose initiale n'a pas été étudiée. La prudence est de mise chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale. Les signes de toxicité doivent être surveillés très étroitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Phospholipides de soja
Kisqali contient des phospholipides de soja (lécithine de soja). Les patientes allergiques aux arachides ou au soja ne doivent pas prendre Kisqali (voir «Contre-indications»).

Interactions

Le ribociclib est principalement métabolisé par le CYP3A et est un inhibiteur du CYP3A dépendant du temps in vivo. C'est la raison pour laquelle les médicaments qui influencent l'activité enzymatique du CYP3A sont susceptibles d'altérer la pharmacocinétique du ribociclib.
Effet du ribociclib sur d'autres médicaments
Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le ribociclib
La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de 280% (facteur de 3,8) chez des sujets sains, par rapport à l'administration du midazolam seul. Les interactions médicamenteuses chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude cocktail avec le midazolam (substrat sensible du CYP3A4) et la caféine (substrat sensible du CYP1A2). Par rapport à l'administration de midazolam seul et de caféine seule, des doses multiples de ribociclib (400 mg une fois par jour pendant 8 jours) ont augmenté la Cmax et l'ASCinf du midazolam respectivement d'un facteur de 2,1 et de 3,8. Une dose de 600 mg de ribociclib est susceptible d'augmenter davantage l'exposition au midazolam. Pour cette raison, une prudence particulière est recommandée lorsque Kisqali est administré en association avec des substrats du CYP3A dont l'index thérapeutique est étroit. La dose d'un substrat sensible du CYP3A à index thérapeutique étroit, y compris, mais sans s'y limiter, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, l'évérolimus, le fentanyl, le pimozide (non autorisé en Suisse), la quinidine (non autorisée en Suisse), le sirolimus et le tacrolimus, doit être réduite le cas échéant, car le ribociclib peut augmenter l'exposition à ces substances. Lors de l'utilisation concomitante de ribociclib et de statines, qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la BCRP, le risque de rhabdomyolyse est accru en raison d'une concentration en statines (par exemple, simvastatine et atorvastatine) élevée dans le plasma. La prudence est recommandée en cas de traitement simultané par de telles statines.
La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition à la caféine de 20% (facteur de 1,2) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de caféine seule. L'effet de doses multiples de ribociclib sur la caféine a été minime, à savoir que la Cmax a diminué de 10% et l'ASCinf a légèrement augmenté de 20%.
Effet d'autres médicaments sur le ribociclib
Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib
La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) a augmenté l'exposition à une dose unique de 400 mg au ribociclib chez des sujets sains. Une étude des interactions médicamenteuses chez des sujets sains a été menée avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A). Comparativement au ribociclib seul, le ritonavir (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la Cmax et l'ASCinf du ribociclib respectivement d'un facteur de 1,7 et 3,2 après administration d'une seule dose de ribociclib de 400 mg. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10% de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96% et 98% après inhibition du métabolisme du ribociclib.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, y compris, mais sans s'y limiter la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, la néfazodone (non autorisée en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole, doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants ayant un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A doivent être envisagés et les patients et patientes doivent être suivis pour surveiller la survenue d'événements indésirables liés au médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
En cas d'impossibilité d'éviter une administration concomitante de Kisqali avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, la dose de Kisqali doit être ajustée comme décrit à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Toutefois, on ne dispose pas de données cliniques concernant ces ajustements de la posologie. En raison de la variabilité inter-individuelle, les ajustements posologiques recommandés peuvent ne pas être également optimaux pour tous les patientes et patients, c'est pourquoi il convient de procéder à une surveillance étroite afin de détecter les effets indésirables dus au ribociclib. En cas de toxicité induite par le ribociclib, la dose doit être modifiée ou le traitement interrompu jusqu'à disparition de la réaction de toxicité (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). En cas d'arrêt de l'inhibiteur puissant du CYP3A4, il convient de reprendre la dose de Kisqali après une période d'au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A4 (voir l'information professionnelle de l'inhibiteur de CYP3A4 en question) à la dose initiale, qui était administrée avant le début de la prise de l'inhibiteur puissant du CYP3A4.
Des simulations PBPK semblent indiquer qu'un inhibiteur modéré du CYP3A4 (érythromycine) peut augmenter la Cmax et l'ASC du ribociclib à l'état d'équilibre respectivement de 1,1 et 1,2 fois en cas d'administration de 400 mg de Kisqali une fois par jour et respectivement de 1,1 et 1,1 fois en cas d'administration de 600 mg de Kisqali une fois par jour. Lors de l'instauration d'un traitement par un inhibiteur faible ou modéré du CYP3A4, aucun ajustement de la dose de ribociclib n'est nécessaire. Toutefois, une surveillance des effets secondaires du ribociclib est recommandée.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Ces produits sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome CYP3A et peuvent augmenter l'exposition au ribociclib.
Médicaments pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib
La co-administration d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué l'exposition plasmatique au ribociclib chez des sujets sains. Une étude des interactions médicamenteuses chez des sujets sains a été menée avec la rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4). Comparativement au ribociclib seul, la rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours) a diminué la Cmax et l'ASCinf du ribociclib respectivement de 81% et 89% après administration d'une seule dose de ribociclib de 600 mg. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur de 1,7 et l'ASCinf a diminué de 27%. Des simulations PBPK laissent présumer qu'un inducteur modéré du CYP3A (éfavirenz) est susceptible de diminuer la Cmax du ribociclib de 55% et son ASC de 74% en cas d'administration de 400 mg de Kisqali une fois par jour, et respectivement de 52% et 71% en cas d'administration de 600 mg de Kisqali une fois par jour. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée, y compris, mais sans s'y limiter, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant sans ou avec un faible potentiel d'induction du CYP3A doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
Enzymes du cytochrome P450
Le ribociclib n'a pas montré de capacité à inhiber le CYP2E1, le CYP2A6, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6 et aucune inhibition apparente et dépendante du temps du CYP1A2, du CYP2C9 et du CYP2D6 à des concentrations cliniquement significatives n'a été mise en évidence. Aucune induction du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C9 ou du CYP3A4 n'a été observée in vitro à des concentrations cliniquement significatives.
Létrozole
Les données provenant des études cliniques menées chez des patientes atteintes d'un cancer du sein et l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole après la co-administration de ces médicaments.
Exémestane
Les données d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et l'exémestane après la co-administration de ces médicaments.
Anastrozole
Les données (n = 31) provenant d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le ribociclib et l'anastrozole après la co-administration de ces médicaments.
Fulvestrant
Les données (n = 472) provenant d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'effets cliniquement significatifs du fulvestrant sur l'exposition au ribociclib après la co-administration de ces médicaments.
Tamoxifène
Les données (n = 75) provenant d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ont indiqué une exposition au tamoxifène environ deux fois plus élevée après la co-administration de ribociclib et de tamoxifène.
Médicaments qui sont des substrats des transporteurs
Effet du ribociclib sur les transporteurs
Des études in vitro laissent présumer que le ribociclib présente un faible potentiel d'inhibition de l'activité des transporteurs P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K et OCT1 à des concentrations cliniquement significatives. Le ribociclib est capable d'inhiber BCRP, OCT2, MATE1 et la BSEP humaine à des concentrations cliniquement significatives (voir «Propriété/Effets»).
Effet des transporteurs sur le ribociclib
Sur la base des analyses in vitro, il est improbable que le transport médié par Pgp et BCRP affecte le degré d'absorption orale du ribociclib à des doses thérapeutiques. In vitro, le ribociclib n'est pas un substrat pour les transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/1B3 et OCT1.
Interactions prévisibles
Médicaments antiarythmiques et autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT
La co-administration de Kisqali avec des médicaments connus pour être susceptibles d'allonger l'intervalle QT, par exemple les médicaments antiarythmiques, doit être évitée. La co-administration d'antiarythmiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'amiodarone, le disopyramide [non autorisé en Suisse], le procaïnamide [non autorisé en Suisse], la quinidine [non autorisée en Suisse] et le sotalol) ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (y compris, mais sans s'y limiter, la chloroquine, l'halofantrine [non autorisée en Suisse], la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil [non autorisé en Suisse], le pimozide [non autorisé en Suisse] et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes issues d'études contrôlées concernant l'emploi de Kisqali chez la femme enceinte.
Au vu des données chez l'animal et de son mécanisme d'action, Kisqali peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les expérimentations animales, le ribociclib s'est avéré embryotoxique, fœtotoxique et tératogène (voir rubrique «Données précliniques»). Pour cette raison, le ribociclib ne doit pas être administré seul ou en association pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. Si Kisqali est administré pendant la grossesse ou lorsque la patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le ribociclib s'est avéré nocif pour le fœtus dans les expérimentations animales, et il doit leur être recommandé d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Kisqali. Pendant le traitement par Kisqali, ainsi qu'au cours des 21 jours qui suivent la fin du traitement, les femmes sexuellement actives et en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace (méthodes avec lesquelles le taux de grossesse est inférieur à 1%).
Allaitement
On ne sait pas si le ribociclib est présent dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur les effets du ribociclib sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites ont été retrouvés dans le lait maternel de rates allaitantes. Le ribociclib ne doit pas être administré en monothérapie ou en association chez les mères qui allaitent. Après mise en balance du risque d'effets indésirables sévères de Kisqali et de l'importance de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la mère, il convient de choisir entre l'arrêt de l'allaitement et l'arrêt du traitement par ribociclib. Il est recommandé aux mères qui prennent Kisqali de s'abstenir d'allaiter au moins pendant les 21 jours suivant la dernière dose.
Fertilité
D'après les expérimentations animales, Kisqali est susceptible de nuire au fœtus lorsqu'il est administré aux femmes enceintes, et la fertilité masculine peut être perturbée par un traitement par ribociclib. Par conséquent, les hommes doivent envisager la cryoconservation de leur sperme avant de commencer un traitement par ribociclib (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une prudence particulière est conseillée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, car la prise de cette préparation peut causer des céphalées, des vomissements et une fatigue.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Cancer du sein au stade précoce
Le profil de sécurité général présenté ci-après repose sur les données de 2525 patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce RH-positif, HER2-négatif, qui ont reçu Kisqali en association avec un inhibiteur de l'aromatase non-stéroïdien (IANS) dans l'étude clinique ouverte de phase III (NATALEE). La durée médiane du traitement par ribociclib au cours de cette étude a été de 32,9 mois, en sachant que 69,4% des patientes et patients ont été traités ≥24 mois et 42,8% des patientes ont été traitées ≥36 mois.
Des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 22,8% des patientes et patients recevant Kisqali plus un IANS.
Un arrêt définitif du traitement en raison d'événements indésirables a été rapporté chez 19,7% des patientes et patients recevant Kisqali plus un IANS.
Les événements indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif de Kisqali ont été l'augmentation des ALAT (7,1%), l'augmentation des ASAT (2,8%) et des arthralgies (1,5%).
20 décès (0,8%) ont été rapportés lors du traitement par Kisqali plus un IANS. Des événements indésirables à issue fatale sont survenus chez 11 patients (0,4%) du groupe recevant Kisqali plus un IANS, dont aucun n'était lié au ribociclib.
Les EIM les plus fréquents observés au cours de l'étude NATALEE (avec une fréquence ≥20% et plus fréquents qu'avec un IANS seul) ont été les suivants: neutropénie, infections, nausées, céphalées, fatigue, leucopénie et anomalies aux examens de la fonction hépatique.
Les EIM de grade ≥3 les plus fréquents (avec une fréquence ≥2% et supérieure avec Kisqali qu'avec un IANS seul) ont été les suivants: neutropénie, infections, nausées, céphalées, fatigue, leucopénie et tests hépatiques anormaux.
Cancer du sein avancé ou métastatique
Pour les effets indésirables décrits ci-après, toutes les sources d'informations pertinentes en matière de sécurité, y compris les études cliniques, les études post-marketing et les rapports de la littérature, ont été prises en compte. Les fréquences des EI sont basées sur les données groupées de 1065 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique RH-positif et HER2-négatif, qui ont reçu Kisqali en association avec un traitement endocrinien dans des études cliniques de phase III en double aveugle, contrôlées par placebo (MONALEESA-2, bras IANS de MONALEESA-7, MONALEESA-3) (N = 582 en association avec un inhibiteur de l'aromatase et N = 483 en association avec le fulvestrant).
Dans l'ensemble des données groupées issues des études de phase III, la durée médiane d'exposition à Kisqali était de 19,2 mois, 61,7% des patientes ayant reçu ce traitement pendant > 12 mois.
Des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 39,5% des patientes recevant Kisqali au cours des études cliniques de phase III, indépendamment de l'association, et chez 4,3% des patientes recevant un placebo. Une interruption définitive en raison d'événements indésirables s'est avérée nécessaire pour 8,7% des patientes recevant Kisqali avec une association et pour 3,1% des patientes recevant un placebo avec une association. Les EI les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif de Kisqali avec une des associations ont été l'augmentation des ALAT (4,5%), l'augmentation des ASAT (2,5%) et les vomissements (1,1%).
Dans l'analyse groupée des trois études de phase III, 22 cas de décès ont été observés pendant le traitement (2,1%) chez les patientes sous Kisqali avec association contre 16 cas (2,0%) chez les patientes sous placebo avec association. Hormis la progression de la maladie comme cause de décès la plus fréquente, trois cas de décès liés au traitement ont été rapportés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association. Les causes de décès ont été une défaillance pulmonaire aiguë (1 fois) (0,1%), une insuffisance respiratoire aiguë (2 fois) (0,2%) et un décès soudain (chez un patient ayant développé une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2, qui avaient été tous deux rapportés 10 jours avant l'événement et s'étaient améliorés le jour même avec un retour au grade 1) (1 fois) (0,1%).
Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III groupées (rapportés à une fréquence > 20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: neutropénie, infections, nausées, fatigue, diarrhées, leucopénie, vomissements, céphalées, constipation, alopécie, toux, rash, douleurs dorsales, anémie et tests hépatiques anormaux.
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données groupées (rapportés à une fréquence > 2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: neutropénie, leucopénie, tests hépatiques anormaux, lymphopénie, infections, douleurs dorsales, anémie, fatigue, hypophosphatémie et vomissements.
Par ailleurs, la sécurité de Kisqali en association avec le létrozole a également été évaluée chez les hommes (n = 39) dans une étude clinique ouverte et multicentrique (COMPLEEMENT-1) sur le traitement de patients atteints d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux (RH) positifs, HER2-négatif, qui n'avaient encore reçu auparavant aucun traitement hormonal pour la maladie avancée. La durée médiane de l'exposition à Kisqali a été de 20,8 mois (intervalle: 0,5 à 30,6 mois).
Les effets indésirables du médicament chez les hommes sous traitement par Kisqali plus létrozole et goséréline ou leuprolide ont été comparables à ceux qui sont survenus chez les femmes ayant été traitées par Kisqali plus un traitement endocrinien. La fréquence d'un allongement de l'intervalle QT a été plus élevée chez les patients de sexe masculin traités que chez les femmes (voir «Effets indésirables – Allongement de l'intervalle QT»).
Résumé des effets indésirables du médicament
Les événements indésirables du médicament (EIM) décrits dans cette rubrique sont survenus chez 1065 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique qui ont été traitées dans les études cliniques de phase III (MONALEESA2, MONALEESA7 bras IANS, MONALEESA3) avec 600 mg de Kisqali en association avec un traitement endocrinien ainsi que chez 2525 patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce traités dans une étude clinique de phase III (NATALEE) avec 400 mg Kisqali en association avec un IANS. En raison des doses initiales différentes, les catégories de fréquence sont indiquées sur la base de la fréquence maximale observée chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou au stade précoce et se basent principalement sur les observations faites lors d'un cancer du sein avancé traité par une dose initiale plus élevée de 600 mg.
Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par la fréquence la plus élevée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000).
Infections et infestations
Très fréquent: infections (47%; grade 3 à 4: 5%)
(infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires, gastroentérite, sepsis (< 1%)).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: neutropénie (75%; grade 3 à 4: 62%), leucopénie (33%; grade 3 à 4: 17%), anémie (21%; grade 3 à 4: 4%), lymphopénie (12%; grade 3 à 4: 6%).
Fréquent: thrombopénie, neutropénie fébrile.
Affections oculaires
Fréquent: augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: diminution de l'appétit (17%; grade 3 à 4: 1%).
Fréquent: hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (27%; grade 3 à 4: 1%), étourdissements (14%; grade 3 à 4: < 1%).
Fréquent: vertige.
Affections cardiaques
Fréquent: syncope, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: toux (24%; grade 3 à 4: < 1%), dyspnée (12%; grade 3 à 4: 1%).
Fréquent: PID/pneumopathie inflammatoire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: dorsalgie (24%; grade 3 à 4: 2%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (47%; grade 3 à 4: 2%), diarrhées (33%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (29%; grade 3 à 4: 2%), constipation (25%; grade 3 à 4: 1%), douleur abdominale, douleur abdominale haute (20%; grade 3 à 4: 2%), stomatite (14%; grade 3 à 4: < 1%), dyspepsie (10%; grade 3 à 4: < 1%).
Fréquent: dysgueusie (troubles gustatifs).
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: tests hépatiques anormaux (22%; grade 3 à 4: 10%) (ALAT augmentée, ASAT augmentée, bilirubine sanguine augmentée).
Fréquent: hépatotoxicité (cytolyse hépatique, atteinte hépatocellulaire, maladie de foie induite par un médicament, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé)).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: alopécie (25%; grade 3 à 4: 0%), rash cutané (24%; grade 3 à 4: 1%) (rash, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (19%; grade 3 à 4: < 1%).
Fréquent: sécheresse cutanée, érythème, vitiligo.
Rare: érythème polymorphe.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: créatinine sanguine augmentée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue (35%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (16%; grade 3 à 4: < 1%), pyrexie (16%; grade 3 à 4: < 1%), asthénie (17%; grade 3 à 4: 1%).
Fréquent: douleur oropharyngée, bouche sèche.
Effets indésirables identifiés en post-marketing
Les informations relatives à l'effet indésirable (EI) suivant proviennent des expériences acquises avec Kisqali après la mise sur le marché, issues de notifications spontanées, ainsi que de cas publiés dans la littérature. Cet effet indésirable ayant été signalé spontanément par une population de taille indéterminée, il est impossible d'estimer sa fréquence avec fiabilité. Il est donc classé comme étant de «fréquence non connue».
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique.
Description d'un certain nombre d'effets indésirables
Neutropénie
La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration.
Les analyses biologiques effectuées chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce au cours de l'étude de phase III ont fréquemment montré une neutropénie. Le taux d'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie a été faible chez les patientes et patients qui recevaient Kisqali plus un IANS (1,1%) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
La neutropénie a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le cadre du suivi biologique des études de phase III chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique. En fonction de son degré de sévérité, la neutropénie a été prise en charge par un suivi des résultats des analyses de laboratoire, une interruption et/ou une modification de la dose. L'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie a été rare (0,8%) chez les patientes ayant reçu Kisqali et un traitement d'association (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
En fonction de son degré de sévérité, la neutropénie a été prise en charge par un suivi des résultats des analyses de laboratoire, l'arrêt de Kisqali et/ou un ajustement de la dose. Tous les patientes et patients doivent savoir qu'ils doivent signaler immédiatement toute survenue de fièvre.
Toxicité hépatobiliaire
Dans l'étude de phase III portant sur des patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, les événements de toxicité hépatobiliaire sont survenus chez une proportion plus élevée de patientes et patients du groupe recevant Kisqali plus IANS par rapport au groupe IANS seul (26,4% vs 11,2%), avec davantage d'EI de grade 3 à 4 signalés chez les patientes et patients traités par Kisqali plus IANS (8,6% vs 1,7%). Des interruptions de traitement en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportées chez 12,4% des patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce traités par Kisqali plus IANS, principalement en raison d'une augmentation des ALAT (10,1%) et/ou des ASAT (6,8%). Des ajustements posologiques en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 2,6% des patientes et patients traités par Kisqali plus IANS, principalement en raison d'une augmentation des ALAT (1,9%) et/ou des ASAT (0,6%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison de tests hépatiques anormaux et d'une hépatotoxicité chez respectivement 8,9% et 0,1% des patientes et patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les études cliniques de phase III chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, une toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les tests hépatiques anormaux mentionnés plus haut) est survenue chez une proportion plus élevée de patientes dans les bras Kisqali avec une association (27,3%) que dans les bras placebo avec une association (19,6%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association (13,2% contre 6,1%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements de la posologie en raison d'une toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 12,3% des patients traités par Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (7,9%) et/ou des ASAT (7,3%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison de tests hépatiques anormaux ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,4% et 0,3% des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).
Allongement de l'intervalle QT
Dans les études cliniques de phase III portant sur des patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, des événements d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés chez 5,3% des patientes et patients traités par Kisqali plus IANS vs 1,4% dans le groupe des patientes et patients traités par un IANS seul. Les allongements de l'intervalle QT observés dans le groupe recevant Kisqali plus IANS se sont présentés principalement sous forme d'un intervalle QT prolongé à l'ECG (4,3%), seul effet indésirable confirmé de Kisqali. Des interruptions de traitement en raison d'un intervalle QT prolongé à l'ECG et de syncopes ont été rapportées chez 1,1% des patientes et patients traités par Kisqali. Des ajustements posologiques en raison d'un intervalle QT prolongé à l'ECG ont été rapportés chez 0,1% des patientes et patients traités par Kisqali.
Une analyse centralisée des résultats d'ECG a détecté 10 patientes/patients (0,4%) avec au moins un intervalle QTcF > 480 ms par rapport à la référence dans le bras de traitement par Kisqali plus IANS et 4 patientes/patients (0,2%) dans le groupe traité par IANS seul. Parmi les patientes et patients du groupe Kisqali plus IANS qui ont présenté un allongement du QTcF avec une valeur > 480 ms, le délai médian d'apparition a été de 15 jours et ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'un ajustement de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacologie clinique»). Une modification de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la référence a été observée chez 19 patientes/patients (0,8%) dans le groupe Kisqali plus IANS et un intervalle QTcF > 500 ms par rapport à la référence a été observé chez 3 patientes/patients (0,1%) dans le groupe Kisqali plus IANS.
Dans les études cliniques de phase III chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, 9,3% des patientes dans le bras Kisqali et 3,5% des patientes dans le bras placebo ont présenté au moins un événement d'allongement de l'intervalle QT (incluant QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). Des interruptions de traitement/ajustements de la posologie ont été rapportés chez 2,9% des patientes traitées par Kisqali en raison d'un intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.
Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 55 patientes (5,2%) et 12 patientes (1,5%) avec au moins un QTcF > 480 ms post-référence dans le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui ont présenté un allongement du QTcF avec une valeur > 480 ms, le délai médian d'apparition a été de 15 jours, indépendamment de l'association, et ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
Dans l'étude E2301 (MONALEESA-7), l'augmentation moyenne du QTcF observée par rapport à la référence a été environ plus de 10 ms plus élevée dans le sous-groupe tamoxifène/placebo que dans le sous-groupe IANS/placebo, ce qui laisse supposer que le tamoxifène a eu un effet d'allongement du QTcF qui pourrait avoir contribué aux valeurs de QTcF observées dans le groupe ribociclib/tamoxifène. Dans le bras placebo, une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la référence est survenue chez 6 des 90 patientes (6,7%) sous tamoxifène et chez aucune patiente sous un IANS. Une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à la référence a été observée chez 14 des 87 patientes (16,1%) sous ribociclib/tamoxifène et chez 18 des 245 patientes (7,3%) sous ribociclib/IANS. Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Propriétés/Effets»).
Dans l'étude A2404 (COMPLEEMENT-1), l'effet secondaire d'allongement du QT à l'ECG est survenu plus fréquemment chez les hommes (5/39, 12,8%) que chez les femmes (213/3207, 6,6%). De la même manière, une augmentation de l'intervalle QTcF (> 30 - ≤60 ms; > 60 ms) par rapport à la valeur initiale a été observée dans cette étude chez les patients de sexe masculin (35,9%; 10,3%) par rapport aux patients de sexe féminin (28,5%; 5,8%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe que peu de données concernant des surdosages de Kisqali signalés chez l'homme. Si nécessaire, une prise en charge globale symptomatique et de soutien doit être effectuée dans tous les cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EF02
Mécanisme d'action
Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Ces kinases sont activées par la liaison aux cyclines D et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. Le complexe cycline D-CDK4/6 régule la progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb).
In vitro, le ribociclib a diminué la phosphorylation de la pRb, entraînant un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et une diminution de la prolifération dans des modèles de cancer du sein. Un traitement in vivo avec la substance unique ribociclib en utilisant un modèle de xénogreffe avec des cellules tumorales humaines chez le rat a entraîné une réduction de volume de la tumeur, corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de la pRb.
Dans des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux œstrogènes dérivé de patients, l'association du ribociclib et d'antiœstrogènes (p.ex. létrozole) a entraîné une inhibition supérieure de la croissance tumorale par rapport à chacun des médicaments seul. Par ailleurs, l'association du ribociclib avec le fulvestrant a entraîné une inhibition de la croissance tumorale dans les modèles de xénogreffe de cancer mammaire positif aux œstrogènes.
Pharmacodynamique
Le ribociclib inhibe les complexes enzymatiques CDK4/cyclines D1 et CDK6/cyclines D3 à une concentration inhibitrice à 50% (CI50) de 0,01 (4,3 ng/ml) et 0,039 micromolaire (16,9 ng/ml), respectivement, dans les essais biochimiques.
Dans les analyses cellulaires, le ribociclib inhibe la phosphorylation de pRb dépendante de CDK4/6 avec une CI50 moyenne de 0,06 micromolaire (26 ng/ml). Le ribociclib arrête la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire, mesurée au moyen d'une cytométrie en flux, avec une CI50 moyenne de 0,11 micromolaire (47,8 ng/ml). Le ribociclib inhibe également la prolifération cellulaire, mesurée au moyen de l'absorption de bromodésoxyuridine (BrdU) avec une CI50 de 0,8 micromolaire (34,8 ng/ml). Les valeurs similaires de la CI50 obtenues par des tests de modulation de cible, de cycle cellulaire et de prolifération confirment que l'inhibition de la phosphorylation de pRb par le ribociclib conduit immédiatement à un arrêt de la progression de la phase G1 à la phase S et ainsi à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Lors d'un test sur des lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les lignées RE-. Dans les modèles précliniques étudiés jusqu'à présent, une pRb intacte était nécessaire pour l'activité du ribociclib.
Électrophysiologie cardiaque
Les résultats de séries de trois ECG ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus au total 997 patients traités par le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1200 mg. L'analyse a montré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes.
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, la modification moyenne estimée de l'intervalle QTcF par rapport à la référence pour Kisqali 400 mg en association avec un inhibiteur de l'aromatase non-stéroïdien (IANS) a été de 10,00 ms (IC à 90%: 8,0; 11,9), à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, la modification moyenne estimée de l'intervalle QTcF par rapport à la référence a été de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2237 ng/ml) suite à l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou le fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique
Étude CLEE011O12301C (NATALEE)
Kisqali a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée, ouverte et multicentrique dans le traitement de femmes préménopausées et ménopausées et d'hommes atteints d'un cancer du sein RH-positif, HER2-négatif, au stade précoce, de stade anatomique II ou III (AJCC, American Joint Committee on Cancer, 8th edition), indépendamment du statut ganglionnaire, en association avec un inhibiteur de l'aromatase non-stéroïdien (IANS, létrozole ou anastrozole) par rapport à l'IANS seul. Les patientes et patients au stade IIA sans atteinte des ganglions lymphatiques présentaient une tumeur de grade 2 avec un profil génomique à haut risque ou Ki67 ≥20% ou de grade 3. Les femmes en préménopause et les hommes ont reçu également de la goséréline. En appliquant les critères TN, les patientes et patients inclus dans l'étude NATALEE présentaient une atteinte ganglionnaire ou, en l'absence d'atteinte ganglionnaire, une tumeur > 5 cm ou une tumeur mesurant 2 à 5 cm soit de grade 2 (et profil génomique à haut risque ou Ki67 ≥20%) ou de grade 3.
Au total, 5101 patientes et patients, dont 20 hommes, ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Kisqali 400 mg plus IANS (n = 2549), soit un IANS seul (n = 2552). La randomisation du traitement a été stratifiée en fonction du stade anatomique (stade II vs stade III), du traitement antérieur (chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante Oui vs Non), du statut hormonal (femmes préménopausées et hommes vs femmes ménopausées) et de la région (Amérique du Nord/Europe de l'Ouest/Océanie vs reste du monde). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. Kisqali a été administré par voie orale à une dose de 400 mg une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement de 7 jours, en association avec létrozole 2,5 mg ou anastrozole 1 mg administré par voie orale une fois par jour pendant 28 jours. La goséréline a été administrée le jour 1 de chaque cycle de 28 jours sous forme d'implant sous-cutané injectable à une dose de 3,6 mg. Le traitement par Kisqali a été poursuivi pendant une période de trois ans à partir de la date de la randomisation (39 cycles environ).
L'âge médian des patientes et patients inclus dans cette étude était de 52 ans environ (fourchette: 24 à 90 ans). 15,2% des patientes et patients avaient 65 ans et plus, parmi lesquels 123 patientes et patients (2,4%) avaient 75 ans et plus. Parmi les patientes et patients inclus dans l'étude, 73,4% étaient blancs, 13,2% asiatiques et 1,7% noirs ou afro-américains. Tous les patientes et patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Stade II [n = 2045 (40,1%)] vs stade III [n = 3040 (59,6%)]; chimiothérapie antérieure Oui [n = 4494 (88,1%)] vs Non [n = 607 (11,9%)]; femmes préménopausées et hommes [n = 2258 (44,3%)] vs femmes ménopausées [n = 2843 (55,7%)]; Amérique du Nord/Europe de l'Ouest/Océanie [n = 3128 (61,3%)] vs reste du monde [n = 1973 (38,7%)]. 71,1% des patients avaient reçu un traitement anti-hormonal dans la phase néo/adjuvante avant le début de l'étude.
Le critère d'évaluation principal de l'étude NATALEE était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival; IDFS).
L'IDFS était définie comme la période à partir de la randomisation jusqu'à la survenue d'un des événements suivants: récidive locale invasive du cancer du sein, récidive régionale invasive, récidive à distance, décès (toutes causes confondues), cancer du sein controlatéral invasif ou un second carcinome primitif non mammaire (à l'exception de carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes cutanés).
Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint lors de l'analyse principale (date limite: 11 janvier 2023). Une amélioration statistiquement significative de l'IDFS (HR: 0,748, IC à 95%: 0,618; 0,906; test du log-rank unilatéral, valeur de p 0,0014) a été prouvée chez les patients qui ont reçu Kisqali plus un IANS par rapport à un IANS seul.
Les données d'une autre analyse descriptive (date limite: 29 avril 2024) ont confirmé le bénéfice de Kisqali plus un IANS en termes de survie sans maladie invasive (IDFS) (HR: 0,715, IC à 95%: 0,609; 0,840). En tout, un événement IDFS est survenu chez 263 patients (10,3%) du groupe Kisqali plus IANS contre 340 patients (13,3%) du groupe IANS seul. Les taux d'IDFS à 4 ans ont été de 88,5% (IC à 95%: 87,1; 89,8) dans le groupe Kisqali plus IANS et de 83,6% (IC à 95%: 81,8; 85,2) dans le groupe IANS seul. La durée médiane de suivi de l'IDFS a été de 44,2 mois. En tout, un événement IDFS est survenu chez 62 patients (13%) du sous-groupe avec cancer du sein lobulaire traité par Kisqali plus IANS en comparaison avec 66 patients (14%) du groupe IANS seul (HR 0,897, IC à 95%: 0,634; 1,269).
Au moment de la date limite du 29 avril 2024, les données sur la survie globale (SG) n'étaient pas encore matures. 226 patients en tout (4,4%) étaient décédés (105/2549 [4,1%] dans le groupe ribociclib versus 121/2552 [4,7%] dans le groupe IANS seul, HR 0,827, IC à 95%: 0,636; 1,074). Dans le sous-groupe avec cancer du sein lobulaire, pour lequel les données relatives à la survie globale (SG) ne sont pas encore matures, 28/467 patients (6,0%) du groupe ribociclib plus IANS sont décédés, contre 23/459 (5,0%) dans le groupe IANS seul (HR 1,161, IC à 95%: 0,669; 2,016).
Étude CLEE011E2301 (MONALEESA-2)
Kisqali a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique dans le traitement de femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé RH-positif, HER2-négatif, n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole comparativement au létrozole seul.
Au total, 668 patientes ont été randomisées selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Kisqali 600 mg et le létrozole (n = 334), soit un placebo et le létrozole (n = 334).
Toutes les patientes présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Au total, 46,6% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante avant le début de l'étude, et 51,3% avaient reçu un traitement anti-hormonal adjuvant. 34,1% des patientes présentaient une maladie métastatique de novo. Chez 22,0% des patientes, seuls les os étaient atteints, et 58,8% des patientes présentaient une atteinte viscérale. Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint au cours de l'analyse intermédiaire prévue à la suite de la survenue de 80% des événements de survie sans progression (SSP) en appliquant les critères RECIST v1.1 (critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]) sur la base de l'évaluation de la population entière (toutes les patientes randomisées) par l'investigateur.
Analyse principale (date limite: 29 janvier 2016)
Les résultats d'efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patientes ayant reçu Kisqali plus le létrozole comparativement aux patientes ayant reçu un placebo plus le létrozole (hazard ratio [HR] = 0,556 avec un IC à 95%: 0,429; 0,720, valeur de p au test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329). Au moment de l'analyse principale, la SSP, avec 80% des événements de SSP visés, n'était pas encore mature (maturité: 36%). Dans une analyse de suivi (date limite: 2 janvier 2017) avec des données plus matures, la SSP médiane était allongée de 9,3 mois: de 16,0 mois (IC à 95%: 13,4; 18,2) pour les patientes qui avaient été traitées par le placebo plus létrozole, à 25,3 mois (IC à 95%; 23,0; 30,3) pour les patientes qui avaient été traitées par Kisqali plus létrozole (HR = 0,568: IC à 95%: 0,457 à 0,704).
La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire important. Au moment de l'analyse principale de la SSP, les données sur la SG n'étaient pas encore matures, étant donné que seulement 11% des événements de SG visés avaient été documentés (maturité: 6%). Par conséquent, les analyses de la SG ont été poursuivies jusqu'à l'obtention de l'importance statistique jusqu'à l'analyse finale (voir ci-dessous). Les données sur la qualité de vie (QdV) n'ont pas démontré de différence cliniquement significative entre le bras de traitement Kisqali plus létrozole et le bras de contrôle placebo plus létrozole.
Le taux de réponse globale (TRG) conformément à l'évaluation de l'investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras Kisqali (40,7%; IC à 95%: 35,4; 46,0) que dans le bras placebo (27,5%; IC à 95%: 22,8; 32,3) au moment de l'analyse principale. Le taux de bénéfice clinique (CBR) observé était plus élevé dans le bras Kisqali (79,6%; IC à 95%: 75,3; 84,0) que dans le bras placebo (72,8%; IC à 95%: 68,0; 77,5).
Au moment de l'analyse finale de la survie globale (SG) (date limite: 10 juin 2021; 100% des événements de SG visés; maturité de 60%), après une période de suivi médiane de 80 mois (période de suivi de l'étude) et de 49 mois (période de suivi de la SG), le critère d'évaluation secondaire le plus important de l'étude a été atteint et une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée (HR: 0,765; IC à 95%: 0,628; 0,932, valeur de p au test du log-rank unilatéral stratifié = 0,004). La SG médiane était de 63,9 mois (IC à 95%: 52,4; 71,0) dans le groupe Kisqali et de 51,4 mois (IC à 95%: 47,2; 59,7) dans le bras placebo, la SG médiane ayant été améliorée de 12,5 mois dans le bras Kisqali.
Étude CLEE011E2301 (MONALEESA-7)
Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique sur le ribociclib et le placebo en association avec le tamoxifène et la goséréline ou avec un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS) et la goséréline pour le traitement de femmes préménopausées et périménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs et HER2-négatif.
En tout, 672 patientes ont été randomisées et ont reçu soit 600 mg de Kisqali plus tamoxifène ou un IANS plus goséréline (n = 335), soit un placebo plus tamoxifène ou un IANS plus goséréline (n = 337), stratifiées en fonction des métastases hépatiques ou pulmonaires présentes (Oui [n = 344 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8%)]), d'une chimiothérapie antérieure pour une maladie en progression (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1%)]) et d'un partenaire d'association endocrinien (IANS et goséréline [n = 493 (73,4%)] versus tamoxifène et goséréline [n = 179 (26,6%)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie des bras de l'étude étaient équilibrées et comparables au début de l'étude.
Le tamoxifène 20 mg ou un IANS (2,5 mg de létrozole ou 1 mg d'anastrozole) ont été administrés une fois par jour par voie orale selon un calendrier continu, 3,6 mg de goséréline ont été administrés sous forme d'une injection sous-cutanée le jour 1 de chaque cycle de 28 jours, soit avec 600 mg de Kisqali, soit avec un placebo, une fois par jour par voie orale pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours de pause, jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité intolérable. Les patientes ne pouvaient pas passer du placebo à Kisqali pendant l'étude ou après la progression de la maladie, tout comme il n'était pas autorisé de changer le partenaire endocrinien de l'association.
Les patientes participant à l'étude étaient âgées de 44 ans en moyenne (fourchette: 25 à 58 ans) et 27,7% des patientes avaient moins de 40 ans. La majorité des patientes étaient blanches (57,7%), asiatiques (29,5%) et noires (2,8%), et presque toutes les patientes (99,0%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Parmi ces 672 patientes, 32,6% avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 18,0% comme traitement néo-adjuvant, 39,6% avaient reçu avant leur inclusion dans l'étude un traitement endocrinien comme concept de traitement adjuvant contre 0,7% comme concept de traitement néo-adjuvant. 40,2% des patientes avaient une maladie métastatique de novo, 23,7% exclusivement des métastases osseuses et 56,7% des métastases viscérales.
Analyse principale
La durée médiane de suivi au moment de l'analyse principale de la SSP était de 19,2 mois.
Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) selon l'évaluation de l'investigateur a été de 23,8 mois (19,2; NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali plus tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0; 16,4) dans le bras placebo plus tamoxifène ou un IANS (HR: 0,553; IC à 95%: 0,441; 0,694)] dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur de p 9,83 × 10-8). Les résultats obtenus par le comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC [blinded Independent Review Commitee]) ont appuyé les résultats d'efficacité principaux sur la base de l'évaluation par l'investigateur (HR: 0,427; IC à 95%: 0,288; 0,633).
Le taux de réponse globale (TRG) selon l'évaluation de l'investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 a été plus élevé dans le bras Kisqali (40,9%; IC à 95%: 35,6; 46,2) que dans le bras placebo (29,7%; IC à 95%: 24,8; 34,6, p = 0,00098). Le taux de bénéfice clinique (TBC) observé a été plus élevé dans le bras Kisqali (79,1%; IC à 95%: 74,8; 83,5) que dans le bras placebo (69,7%; IC à 95%: 64,8; 74,6, p = 0,002).
Dans l'analyse de sous-groupe préalablement spécifiée portant sur 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, a été de 27,5 mois (19,1; NE) dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et de 13,8 mois (12,6; 17,4) dans le sous-groupe placebo plus IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436; 0,743)]. Au moment de l'analyse principale de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et 36/247 dans le sous-groupe placebo plus IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans les tableaux 8 et 9. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements de l'intervalle QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les résultats dans le sous-groupe Kisqali plus IANS ont été cohérents dans tous les sous-groupes d'âge, d'origine ethnique, de traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie adjuvante ou néo-adjuvante, d'atteinte hépatique et/ou pulmonaire et de métastases limitées aux os.
Tableau 8: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude Monaleesa-7 (E2301) pour les patientes sous IANS basés sur l'évaluation radiologique par l'investigateur (date limite: 20 août 2017)

IC = intervalle de confiance; n = nombre de patients; NE = non estimable.
a – SSP basée sur l'évaluation de l'investigateur/examen radiologique
Tableau 9: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (TRG) basés sur l'évaluation de l'investigateur chez les patientes sous IANS (date limite: 20 août 2017)

aTRG: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle
Analyse finale concernant la survie globale (SG)
Chez les patients ayant reçu un IANS comme partenaire d'association endocrinien, 61/248 cas de décès (24,6%) ont été enregistrés dans le bras ribociclib et 80/247 (32,4%) dans le bras placebo, le hazard ratio qui se réfère à la SG étant de 0,699 (IC à 95%: 0,501; 0,976). La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras ribociclib et elle a été de 40,7 mois (IC à 95%: 37,4; NE) dans le bras placebo. La SG n'a pas formellement été étudiée dans la sous-population IANS.
La probabilité que la maladie progresse au cours de la ligne de traitement suivante ou la probabilité de décès (SSP2) chez les patients ayant reçu au préalable Kisqali ont été comparées avec celles des patients du bras placebo de la sous-population IANS; la comparaison a donné les résultats suivants: HR: 0,660 (IC à 95%: 0,503; 0,868); SSP2 médiane: 32,3 mois (IC à 95%: 26,9; 38,3) dans le bras placebo versus non atteint (IC à 95%: 39,4; NE) dans le bras ribociclib.
Étude CLEE011F2301 (MONALEESA-3)
Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo avec le ribociclib en association avec le fulvestrant pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs (HR+) et HER2-négatif, n'ayant pas encore reçu de traitement endocrinien antérieur ou après une seule ligne de traitement endocrinien.
En tout, 726 patientes ont été randomisées suivant un rapport 2:1 et ont reçu soit une dose de 600 mg de Kisqali plus fulvestrant (n = 484), soit un placebo plus fulvestrant (n = 242), et stratifiées en fonction de la présence de métastases hépatiques ou pulmonaires [Oui (n = 351 (48,3%)) versus Non (n = 375 (51,7%))] et le traitement endocrinien antérieur [A (n = 354 (48,8%)) vs B (n = 372 (51,2%))]. Les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé (A) traitées en première ligne comprenaient des patientes avec un diagnostic de novo de cancer du sein au stade avancé sans traitement endocrinien antérieur, ainsi que des patientes ayant connu une rechute plus de 12 mois après la fin d'un traitement endocrinien (néo-)adjuvant.
Le sous-groupe des patientes traitées en seconde ligne (B) comprenait des patientes dont la maladie avait récidivé pendant le traitement adjuvant ou moins de 12 mois après la fin du traitement endocrinien adjuvant, ainsi que des patientes dont la maladie progressait sous un traitement endocrinien de première ligne. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les deux bras. Kisqali 600 mg ou le placebo ont été administrés par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une pause du traitement de 7 jours, en association avec du fulvestrant 500 mg administré sous forme d'injection intramusculaire aux jours 1 et 15 du cycle 1, au jour 1 du cycle 2, puis tous les 28 jours.
Les patientes incluses dans cette étude avaient en moyenne 63 ans (fourchette: 31 à 89 ans). 46,7% des patientes avaient 65 ans et plus, et 13,8% de celles-ci avaient 75 ans et plus. La majorité de ces patientes étaient d'origine caucasienne (85,3%), asiatique (8,7%) ou noire (0,7%). Presque toutes les patientes (99,7%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Des patientes ayant reçu un traitement de première et seconde ligne ont été incluses dans cette étude (19,1% des patientes présentaient une maladie métastatique de novo). 42,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 13,1% comme traitement néo-adjuvant, 58,5% avaient reçu un traitement endocrinien comme traitement adjuvant avant d'être incluses dans l'étude, et 1,4% comme traitement néo-adjuvant. 21,2% des patientes avaient uniquement des métastases osseuses et 60,5% des patientes avaient des métastases viscérales.
Analyses principales
La durée médiane de suivi au moment de l'analyse principale de la SSP était de 20,4 mois.
Les résultats d'efficacité principaux ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans l'ensemble d'analyse complet, selon l'évaluation de l'investigateur, chez les patientes ayant reçu Kisqali plus fulvestrant, comparativement aux patientes ayant reçu le placebo plus fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,593 avec IC à 95%: 0,480; 0,732; valeur de p au test du log-rank stratifié unilatéral 4,1 × 10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali plus fulvestrant. La SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, a été de 20,5 mois (18,5; 23,5) dans le bras Kisqali plus fulvestrant et de 12,8 mois (10,9; 16,3) dans le bras placebo plus fulvestrant.
Des analyses de la SSP, réalisées sur la base d'une revue indépendante centralisée en aveugle (BICR [Blinded Independent Central Review]) ont confirmé les résultats d'efficacité principaux; le hazard ratio pour la SSP a été de 0,492 (IC à 95%: 0,345 à 0,703).
Le taux de bénéfice clinique (TBC) observé, basé sur l'évaluation de l'investigateur, a été plus élevé dans le bras Kisqali (70,2%, IC à 95%: 66,2; 74,3) que dans le bras placebo (62,8%, IC à 95%: 56,7; 68,9; p = 0,02).
Les résultats d'efficacité (TRG), selon l'estimation de l'investigateur, sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10: Résultats d'efficacité (TRG) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) basés sur l'évaluation par l'investigateur (date limite: 3 novembre 2017)

aTRG: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle
Analyse finale de la SG
La valeur médiane de la SSP pour les patientes traitées en première ligne n'étant pas encore atteinte au moment de l'analyse principale, une actualisation descriptive des résultats d'efficacité principaux (SSP) a été réalisée au moment de la deuxième analyse intermédiaire de la SG. L'actualisation descriptive des résultats de la SSP (HR = 0,587, IC à 95%: 0,488; 0,705) va dans le sens des analyses principales de la SSP. Les résultats actualisés sur la SSP pour les sous-groupes de patientes traitées en première ou en seconde ligne sont résumés dans le tableau 11.
Tableau 11: Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) pour le sous-groupe avec traitement endocrinien antérieur (date limite: 3 juin 2019)

Lors de la deuxième analyse intermédiaire prédéfinie de la SG, l'étude a dépassé la limite précédemment définie selon Lan-DeMets (O'Brien Fleming) et a montré un avantage statistiquement significatif en ce qui concerne la survie.
Les résultats concernant la SG de cette analyse intermédiaire avec une date limite au 3 juin 2019 sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12: Résultats d'efficacité (SG) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) (date limite: 3 juin 2019)

Dans la population totale de l'étude, le temps jusqu'à la progression sous la ligne de traitement suivante ou jusqu'au décès (SSP2) a été par ailleurs plus long chez les patientes du bras Kisqali que chez les patientes du bras placebo (HR: 0,670; IC à 95%: 0,542; 0,830). La SSP2 médiane a été de 39,8 mois (IC à 95%: 32,5; NE) dans le bras Kisqali et de 29,4 mois (IC à 95%: 24,1; 33,1) dans le bras placebo.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Parmi les 334 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-2 dans le bras de traitement ribociclib plus létrozole), 150 patients (44,9%) avaient ≥65 ans et 35 patients (10,5%) avaient ≥75 ans. Parmi les 483 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-3 dans le bras de traitement ribociclib plus fulvestrant), 226 patients (46,8%) avaient ≥65 ans et 65 patients (13,5%) avaient ≥75 ans. Aucune différence n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité de Kisqali entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Étude CLEE011A2404 (COMPLEEMENT-1)
Kisqali a été étudié dans le cadre d'une étude clinique de phase IIIb ouverte, à bras unique et multicentrique dans le but de comparer l'utilisation du ribociclib en association avec le létrozole chez les femmes préménopausées ou ménopausées et chez les hommes. Ceux-ci souffraient tous d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux (RH) positifs, HER2-négatif, et n'avaient pas encore reçu auparavant de traitement hormonal pour la maladie avancée. Les femmes préménopausées et les hommes ont reçu en plus de la goséréline ou du leuprolide.
L'étude a inclus 3246 patients, dont 39 de sexe masculin. Les patients ont reçu Kisqali 600 mg par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une pause de 7 jours, et par ailleurs du létrozole 2,5 mg par voie orale une fois par jour pendant 28 jours ainsi que soit de la goséréline 3,6 mg sous forme d'implant sous-cutané injectable, soit du leuprolide 7,5 mg sous forme d'injection intramusculaire, respectivement le jour 1 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian des patients de sexe masculin participant à cette étude était de 62 ans (fourchette: 33 à 80 ans). Parmi ces patients, 38,5% étaient âgés de 65 ans ou plus, y compris 10,3% âgés de 75 ans ou plus. Presque tous les patients de sexe masculin (97,4%) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. La majorité des patients de sexe masculin (97%) avaient 4 métastases ou moins, et il s'agissait surtout de métastases osseuses ou de métastases viscérales (respectivement 69,2%). L'efficacité était le critère d'évaluation secondaire de l'étude, l'étude ne présentait pas une puissance statistique suffisante pour l'évaluer et aucun test statistique n'était prévu.
Chez les 32 patients de sexe masculin traités qui présentaient une maladie mesurable au moment de l'inclusion dans l'étude, le taux de réponse globale (TRG; proportion de patients présentant une réponse complète ou partielle) était, en tout, de 46,9% (intervalle de confiance à 95%: 29,1; 65,3) contre 43,6% (intervalle de confiance à 95%: 41,4; 45,8) chez les patientes de l'étude. En tout, 12 (80%) patients de sexe masculin ont eu une durée de réponse (DdR) ≥12 mois.

Pharmacocinétique

Absorption
À la suite de l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs solides ou des lymphomes avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints en 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale une fois par jour, répétée, l'état d'équilibre a été généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'est accumulé selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: 0,972 à 6,40).
Effets de la nourriture
Comparée à l'état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898; 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01; 1,12).
Distribution
La liaison du ribociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été d'environ 70% et indépendante de la concentration (10 à 10 000 ng/ml). Le ribociclib a été distribué de manière égale entre les globules rouges et le plasma avec un rapport moyen sang/plasma in vivo de 1,04. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss/F) a été de 1090 l selon l'analyse pharmacocinétique de population.
Métabolisme
Les études in vitro et in vivo ont indiqué que le ribociclib subit une métabolisation hépatique importante, principalement par le CYP3A4, chez l'homme. L'activité clinique (pharmacologique et sécurité) du ribociclib était principalement imputable à la molécule mère, avec une contribution négligeable des métabolites circulants.
Élimination
La moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique effective (d'après le taux d'accumulation) a été de 32,0 heures (CV 63%) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) a été de 25,5 l/h (CV 66%) à l'état d'équilibre à 600 mg chez des patients atteints de cancer avancé. La CL/F moyenne estimée par analyse PK de population était de 38,4 l/h (IC à 95%: 35,5 à 41,9) à l'état d'équilibre à 400 mg chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale plasmatique apparente (T1/2) du ribociclib a été comprise entre 29,7 et 54,7 heures et la moyenne géométrique de la CL/F du ribociclib a été comprise entre 39,9 et 77,5 l/h à 600 mg dans les études sur des sujets sains.
Le ribociclib est éliminé principalement par les fèces, et dans une moindre mesure par la voie rénale. Chez 6 sujets sains de sexe masculin, après l'administration d'une dose orale unique de [14C] ribociclib, 91,7% de la dose radioactive totale administrée ont été récupérés sous 21 jours; les fèces ont été la principale voie d'excrétion (69,1%), avec 22,6% de la dose récupérée dans l'urine.
Linéarité/non-linéarité
Dans l'intervalle de doses de 50 à 1200 mg, l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu'après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l'échantillon pour la plupart des cohortes de doses avec une majorité des données provenant de la cohorte de doses à 600 mg.
Troubles de la fonction hépatique
D'après une étude de pharmacocinétique menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n'a pas eu d'effet sur l'exposition au ribociclib après administration d'une dose unique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne au ribociclib a été augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG]: 1,44 pour la Cmax; 1,28 pour ASCinf) et sévère (RMG: 1,32 pour la Cmax; 1,29 pour ASCinf). L'étude relative au cancer du sein au stade précoce O12301C n'a pas révélé une augmentation évidente de l'exposition au ribociclib chez les patientes/patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 9).
Troubles de la fonction rénale
L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a été évalué dans une étude menée chez des sujets non cancéreux, dont 14 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGa [débit de filtration glomérulaire absolu] ≥90 ml/min), 8 sujets présentant une insuffisance rénale légère, 6 sujets présentant une insuffisance rénale modérée, 7 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFGa 15 à < 30 ml/min) et 3 sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (DFGa < 15 ml/min) pour une dose unique de ribociclib de 400 mg/jour. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale normale, légère, modérée ou sévère et une IRT, la valeur moyenne géométrique de l'ASCinf (géométrique %CV, n) a été de 4100 ng*h/ml (53,2%, 14), 6650 ng*h/ml (36,4%, 8), 7960 ng*h/ml (45,8%, 6), 10 900 ng*h/ml (38,1%, 7) et 13 600 ng*h/ml (20,9%, 3), et la valeur de la Cmax (géométrique %CV, n) de 234 ng/ml (58,5%, 14), 421 ng/ml (31,6%, 8), 419 ng/ml (30,3%, 6), 538 ng/ml (43,3%, 7) et 593 ng/ml (11,3%, 3). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, la valeur de l'ASCinf a augmenté respectivement d'un facteur 1,62, d'un facteur 1,94 et d'un facteur 2,67, et la valeur de la Cmax a augmenté respectivement d'un facteur 1,80, d'un facteur 1,79 et d'un facteur 2,30 par rapport à l'exposition des sujets présentant une fonction rénale normale. La différence relative chez les sujets ayant une IRT n'a pas été calculée du fait du faible nombre de sujets (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients atteints d'un cancer du sein présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a également été étudié chez des patients cancéreux. D'après une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 438 patients atteints d'un cancer à un stade avancé et présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au ribociclib. Par ailleurs, dans une analyse de sous-groupe des données de pharmacocinétique issues d'études menées chez des patients atteints d'un cancer à un stade avancé après administration par voie orale de 600 mg de ribociclib en dose unique ou en doses multiples (MONALEESA-7, CLEE011X2101 et CLEE011X2107), les valeurs d'ASC et de Cmax du ribociclib, après une dose unique ou à l'état d'équilibre chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée ont été comparables à celles des patients ayant une fonction rénale normale. Ceci indique qu'une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au ribociclib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une analyse de sous-groupe des données PK de l'étude relative au cancer du sein au stade précoce O12301C n'a pas non plus indiqué d'effets cliniquement significatifs d'une insuffisance rénale légère (n = 42) ou modérée (n = 8) sur l'exposition au ribociclib à l'état d'équilibre après l'administration répétée de ribociclib 400 mg par voie orale.
Effets de l'âge, du poids, du sexe et de l'origine ethnique
L'analyse pharmacocinétique de population a montré l'absence d'effets cliniquement significatifs de l'âge, du poids corporel, du sexe ou de l'appartenance ethnique sur l'exposition systémique au ribociclib qui nécessiteraient un ajustement de la posologie.

Données précliniques

Le ribociclib a été évalué dans des études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration multiple, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité.
Pharmacologie de sécurité
Des études de sécurité cardiaque in vivo chez le chien ont démontré un allongement de l'intervalle QT lié à la dose et à la concentration correspondant à l'exposition attendue chez les patients recevant la dose recommandée de 600 mg. Il existe également un potentiel d'induction de survenue de contractions ventriculaires prématurées (CVP) à des expositions élevées (environ 5 fois la Cmax clinique anticipée). Aucun effet du ribociclib n'a été démontré sur le SNC ou les fonctions respiratoires.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Les études sur la toxicité en cas d'administration répétée (selon le schéma de traitement 3 semaines de traitement/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 27 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib (toxicité hépatobiliaire). Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études en administration répétée sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde, histiocytose), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanées des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Outre les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications ont été complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. Ces effets peuvent être liés à l'action anti-proliférative directe sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules séminifères. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études sur la toxicité a été généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'ASC).
Mutagénicité
Les études sur la génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont pas fourni de données probantes pour un potentiel génotoxique du ribociclib.
Carcinogénicité
La carcinogénicité du ribociclib a été évaluée dans une étude menée pendant 2 ans chez le rat.
L'administration orale du ribociclib pendant 2 ans a entraîné, à des doses ≥300 mg/kg/jour, une incidence accrue de tumeurs épithéliales endométriales et d'hyperplasie glandulaire et épithéliale dans l'utérus/le col de l'utérus chez des rats femelles et, à des doses de 50 mg/kg/jour, une incidence accrue de tumeurs folliculaires de la thyroïde chez des rats mâles. L'exposition moyenne à l'état d'équilibre (ASC[0-24 h]) chez les rats femelles et mâles chez lesquels des modifications néoplasiques ont été observées a été 1,2 et 1,4 fois supérieure à l'exposition atteinte chez des patients à la dose recommandée de 600 mg/jour. L'exposition moyenne à l'état d'équilibre (ASC[0-24 h]) chez les rats femelles et mâles chez lesquels des modifications néoplasiques ont été observées a été 2,2 et 2,5 fois supérieure à l'exposition atteinte chez des patients à une dose de 400 mg/jour.
Les autres modifications prolifératives non néoplasiques ont inclus une augmentation de la survenue de modifications focales dans le foie (foyers hépatiques basophiles et à cellules claires) et une hyperplasie des cellules interstitielles (de Leydig) du testicule (hyperplasie à cellules de Leydig) chez les rats mâles à des doses ≥5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour.
Les conséquences pour l'homme des modifications néoplasiques observées chez le rat ne sont pas établies.
Toxicité pour la reproduction
Dans des études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, les animaux en gestation ont reçu pendant la période d'organogénèse une dose orale de ribociclib allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour, respectivement. Le ribociclib a présenté une fœtotoxicité chez les rates en gestation et une tératogénicité chez les lapines en gestation.
La dose de 1000 mg/kg/jour s'est avérée fatale chez les rates en gestation. À la dose de 300 mg/kg/jour, une tendance légère, non nuisible, à la diminution du poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fœtale avérée par la diminution du poids du fœtus, accompagnée de modifications squelettiques, ont été considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Il n'y a eu aucun effet sur la mortalité embryofœtale et aucun effet nocif sur la morphologie fœtale aux doses de 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour le développement embryofœtal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitaient et avaient reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib a été 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel. Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. À des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été mis en évidence, avérés par une incidence accrue d'anomalies fœtales (malformations et variantes externes, viscérales et squelettiques) et la croissance fœtale (poids du fœtus plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits, un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique, une hernie diaphragmatique, l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des 13e côtes supplémentaires/rudimentaires, un os hyoïde malformé et un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofœtale. La dose sans effet observable (DSEO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSEO pour le développement embryofœtal à 10 mg/kg/jour.
Avec 300 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) a été de 13 800 ng*h/ml et de 36 700 ng*h/ml, soit une exposition inférieure ou correspondant à 1,5 fois, celle atteinte chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique ayant reçu la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.
Dans le cadre d'une étude de fertilité portant sur des rats femelles, le ribociclib à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a eu aucun impact sur la fonction de reproduction, la fertilité, ni le développement embryonnaire précoce (à une exposition inférieure ou égale à l'exposition clinique des patients sous la dose maximale recommandée de 600 mg/jour basée sur l'ASC).
Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; des modifications atrophiques des testicules ont toutefois été observées dans des études sur la toxicité avec des doses multiples chez le rat et le chien, avec des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour, basée sur l'ASC (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de Kisqali sur la fertilité. Selon les expérimentations animales, Kisqali est susceptible de nuire à la fertilité chez les hommes en âge de procréer (voir «Toxicité à long terme»).
Phototoxicité
Le ribociclib absorbe manifestement la lumière dans les spectres UV-B et UV-A. Un test de phototoxicité in vitro n'a mis en évidence aucun potentiel phototoxique significatif pour le ribociclib. Le risque que le ribociclib provoque une photosensibilisation chez les patients est jugé très faible.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).
Il n'est pas nécessaire de réfrigérer les comprimés de Kisqali s'ils sont utilisés dans les 2 mois après réception et s'il ne sont pas conservés au-dessus de 25 °C durant ce délai.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66377 (Swissmedic)

Présentation

Kisqali 200 mg: emballages de 21, 42 ou 63 comprimés pelliculés [A]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Suisse; domicile: 6343 Rotkreuz Suisse

Mise à jour de l’information

Mars 2025