Propriétés/Effets

Code ATC
L01EF02
Mécanisme d'action
Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Ces kinases sont activées par la liaison aux cyclines D et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. Le complexe cycline D-CDK4/6 régule la progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb).
In vitro, le ribociclib a diminué la phosphorylation de la pRb, entraînant un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et une diminution de la prolifération dans des modèles de cancer du sein. Un traitement in vivo avec la substance unique ribociclib en utilisant un modèle de xénogreffe avec des cellules tumorales humaines chez le rat a entraîné une réduction de volume de la tumeur, corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de la pRb.
Dans des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux œstrogènes dérivé de patients, l'association du ribociclib et d'antiœstrogènes (p.ex. létrozole) a entraîné une inhibition supérieure de la croissance tumorale par rapport à chacun des médicaments seul. Par ailleurs, l'association du ribociclib avec le fulvestrant a entraîné une inhibition de la croissance tumorale dans les modèles de xénogreffe de cancer mammaire positif aux œstrogènes.
Pharmacodynamique
Le ribociclib inhibe les complexes enzymatiques CDK4/cyclines D1 et CDK6/cyclines D3 à une concentration inhibitrice à 50% (CI50) de 0,01 (4,3 ng/ml) et 0,039 micromolaire (16,9 ng/ml), respectivement, dans les essais biochimiques.
Dans les analyses cellulaires, le ribociclib inhibe la phosphorylation de pRb dépendante de CDK4/6 avec une CI50 moyenne de 0,06 micromolaire (26 ng/ml). Le ribociclib arrête la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire, mesurée au moyen d'une cytométrie en flux, avec une CI50 moyenne de 0,11 micromolaire (47,8 ng/ml). Le ribociclib inhibe également la prolifération cellulaire, mesurée au moyen de l'absorption de bromodésoxyuridine (BrdU) avec une CI50 de 0,8 micromolaire (34,8 ng/ml). Les valeurs similaires de la CI50 obtenues par des tests de modulation de cible, de cycle cellulaire et de prolifération confirment que l'inhibition de la phosphorylation de pRb par le ribociclib conduit immédiatement à un arrêt de la progression de la phase G1 à la phase S et ainsi à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Lors d'un test sur des lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les lignées RE-. Dans les modèles précliniques étudiés jusqu'à présent, une pRb intacte était nécessaire pour l'activité du ribociclib.
Électrophysiologie cardiaque
Les résultats de séries de trois ECG ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus au total 997 patients traités par le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1200 mg. L'analyse a montré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes.
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, la modification moyenne estimée de l'intervalle QTcF par rapport à la référence pour Kisqali 400 mg en association avec un inhibiteur de l'aromatase non-stéroïdien (IANS) a été de 10,00 ms (IC à 90%: 8,0; 11,9), à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, la modification moyenne estimée de l'intervalle QTcF par rapport à la référence a été de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2237 ng/ml) suite à l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou le fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique
Étude CLEE011O12301C (NATALEE)
Kisqali a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée, ouverte et multicentrique dans le traitement de femmes préménopausées et ménopausées et d'hommes atteints d'un cancer du sein RH-positif, HER2-négatif, au stade précoce, de stade anatomique II ou III (AJCC, American Joint Committee on Cancer, 8th edition), indépendamment du statut ganglionnaire, en association avec un inhibiteur de l'aromatase non-stéroïdien (IANS, létrozole ou anastrozole) par rapport à l'IANS seul. Les patientes et patients au stade IIA sans atteinte des ganglions lymphatiques présentaient une tumeur de grade 2 avec un profil génomique à haut risque ou Ki67 ≥20% ou de grade 3. Les femmes en préménopause et les hommes ont reçu également de la goséréline. En appliquant les critères TN, les patientes et patients inclus dans l'étude NATALEE présentaient une atteinte ganglionnaire ou, en l'absence d'atteinte ganglionnaire, une tumeur > 5 cm ou une tumeur mesurant 2 à 5 cm soit de grade 2 (et profil génomique à haut risque ou Ki67 ≥20%) ou de grade 3.
Au total, 5101 patientes et patients, dont 20 hommes, ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Kisqali 400 mg plus IANS (n = 2549), soit un IANS seul (n = 2552). La randomisation du traitement a été stratifiée en fonction du stade anatomique (stade II vs stade III), du traitement antérieur (chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante Oui vs Non), du statut hormonal (femmes préménopausées et hommes vs femmes ménopausées) et de la région (Amérique du Nord/Europe de l'Ouest/Océanie vs reste du monde). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. Kisqali a été administré par voie orale à une dose de 400 mg une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement de 7 jours, en association avec létrozole 2,5 mg ou anastrozole 1 mg administré par voie orale une fois par jour pendant 28 jours. La goséréline a été administrée le jour 1 de chaque cycle de 28 jours sous forme d'implant sous-cutané injectable à une dose de 3,6 mg. Le traitement par Kisqali a été poursuivi pendant une période de trois ans à partir de la date de la randomisation (39 cycles environ).
L'âge médian des patientes et patients inclus dans cette étude était de 52 ans environ (fourchette: 24 à 90 ans). 15,2% des patientes et patients avaient 65 ans et plus, parmi lesquels 123 patientes et patients (2,4%) avaient 75 ans et plus. Parmi les patientes et patients inclus dans l'étude, 73,4% étaient blancs, 13,2% asiatiques et 1,7% noirs ou afro-américains. Tous les patientes et patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Stade II [n = 2045 (40,1%)] vs stade III [n = 3040 (59,6%)]; chimiothérapie antérieure Oui [n = 4494 (88,1%)] vs Non [n = 607 (11,9%)]; femmes préménopausées et hommes [n = 2258 (44,3%)] vs femmes ménopausées [n = 2843 (55,7%)]; Amérique du Nord/Europe de l'Ouest/Océanie [n = 3128 (61,3%)] vs reste du monde [n = 1973 (38,7%)]. 71,1% des patients avaient reçu un traitement anti-hormonal dans la phase néo/adjuvante avant le début de l'étude.
Le critère d'évaluation principal de l'étude NATALEE était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival; IDFS).
L'IDFS était définie comme la période à partir de la randomisation jusqu'à la survenue d'un des événements suivants: récidive locale invasive du cancer du sein, récidive régionale invasive, récidive à distance, décès (toutes causes confondues), cancer du sein controlatéral invasif ou un second carcinome primitif non mammaire (à l'exception de carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes cutanés).
Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint lors de l'analyse principale (date limite: 11 janvier 2023). Une amélioration statistiquement significative de l'IDFS (HR: 0,748, IC à 95%: 0,618; 0,906; test du log-rank unilatéral, valeur de p 0,0014) a été prouvée chez les patients qui ont reçu Kisqali plus un IANS par rapport à un IANS seul.
Les données d'une autre analyse descriptive (date limite: 29 avril 2024) ont confirmé le bénéfice de Kisqali plus un IANS en termes de survie sans maladie invasive (IDFS) (HR: 0,715, IC à 95%: 0,609; 0,840). En tout, un événement IDFS est survenu chez 263 patients (10,3%) du groupe Kisqali plus IANS contre 340 patients (13,3%) du groupe IANS seul. Les taux d'IDFS à 4 ans ont été de 88,5% (IC à 95%: 87,1; 89,8) dans le groupe Kisqali plus IANS et de 83,6% (IC à 95%: 81,8; 85,2) dans le groupe IANS seul. La durée médiane de suivi de l'IDFS a été de 44,2 mois. En tout, un événement IDFS est survenu chez 62 patients (13%) du sous-groupe avec cancer du sein lobulaire traité par Kisqali plus IANS en comparaison avec 66 patients (14%) du groupe IANS seul (HR 0,897, IC à 95%: 0,634; 1,269).
Au moment de la date limite du 29 avril 2024, les données sur la survie globale (SG) n'étaient pas encore matures. 226 patients en tout (4,4%) étaient décédés (105/2549 [4,1%] dans le groupe ribociclib versus 121/2552 [4,7%] dans le groupe IANS seul, HR 0,827, IC à 95%: 0,636; 1,074). Dans le sous-groupe avec cancer du sein lobulaire, pour lequel les données relatives à la survie globale (SG) ne sont pas encore matures, 28/467 patients (6,0%) du groupe ribociclib plus IANS sont décédés, contre 23/459 (5,0%) dans le groupe IANS seul (HR 1,161, IC à 95%: 0,669; 2,016).
Étude CLEE011E2301 (MONALEESA-2)
Kisqali a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique dans le traitement de femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé RH-positif, HER2-négatif, n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole comparativement au létrozole seul.
Au total, 668 patientes ont été randomisées selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Kisqali 600 mg et le létrozole (n = 334), soit un placebo et le létrozole (n = 334).
Toutes les patientes présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Au total, 46,6% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante avant le début de l'étude, et 51,3% avaient reçu un traitement anti-hormonal adjuvant. 34,1% des patientes présentaient une maladie métastatique de novo. Chez 22,0% des patientes, seuls les os étaient atteints, et 58,8% des patientes présentaient une atteinte viscérale. Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint au cours de l'analyse intermédiaire prévue à la suite de la survenue de 80% des événements de survie sans progression (SSP) en appliquant les critères RECIST v1.1 (critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]) sur la base de l'évaluation de la population entière (toutes les patientes randomisées) par l'investigateur.
Analyse principale (date limite: 29 janvier 2016)
Les résultats d'efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patientes ayant reçu Kisqali plus le létrozole comparativement aux patientes ayant reçu un placebo plus le létrozole (hazard ratio [HR] = 0,556 avec un IC à 95%: 0,429; 0,720, valeur de p au test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329). Au moment de l'analyse principale, la SSP, avec 80% des événements de SSP visés, n'était pas encore mature (maturité: 36%). Dans une analyse de suivi (date limite: 2 janvier 2017) avec des données plus matures, la SSP médiane était allongée de 9,3 mois: de 16,0 mois (IC à 95%: 13,4; 18,2) pour les patientes qui avaient été traitées par le placebo plus létrozole, à 25,3 mois (IC à 95%; 23,0; 30,3) pour les patientes qui avaient été traitées par Kisqali plus létrozole (HR = 0,568: IC à 95%: 0,457 à 0,704).
La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire important. Au moment de l'analyse principale de la SSP, les données sur la SG n'étaient pas encore matures, étant donné que seulement 11% des événements de SG visés avaient été documentés (maturité: 6%). Par conséquent, les analyses de la SG ont été poursuivies jusqu'à l'obtention de l'importance statistique jusqu'à l'analyse finale (voir ci-dessous). Les données sur la qualité de vie (QdV) n'ont pas démontré de différence cliniquement significative entre le bras de traitement Kisqali plus létrozole et le bras de contrôle placebo plus létrozole.
Le taux de réponse globale (TRG) conformément à l'évaluation de l'investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras Kisqali (40,7%; IC à 95%: 35,4; 46,0) que dans le bras placebo (27,5%; IC à 95%: 22,8; 32,3) au moment de l'analyse principale. Le taux de bénéfice clinique (CBR) observé était plus élevé dans le bras Kisqali (79,6%; IC à 95%: 75,3; 84,0) que dans le bras placebo (72,8%; IC à 95%: 68,0; 77,5).
Au moment de l'analyse finale de la survie globale (SG) (date limite: 10 juin 2021; 100% des événements de SG visés; maturité de 60%), après une période de suivi médiane de 80 mois (période de suivi de l'étude) et de 49 mois (période de suivi de la SG), le critère d'évaluation secondaire le plus important de l'étude a été atteint et une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée (HR: 0,765; IC à 95%: 0,628; 0,932, valeur de p au test du log-rank unilatéral stratifié = 0,004). La SG médiane était de 63,9 mois (IC à 95%: 52,4; 71,0) dans le groupe Kisqali et de 51,4 mois (IC à 95%: 47,2; 59,7) dans le bras placebo, la SG médiane ayant été améliorée de 12,5 mois dans le bras Kisqali.
Étude CLEE011E2301 (MONALEESA-7)
Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique sur le ribociclib et le placebo en association avec le tamoxifène et la goséréline ou avec un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS) et la goséréline pour le traitement de femmes préménopausées et périménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs et HER2-négatif.
En tout, 672 patientes ont été randomisées et ont reçu soit 600 mg de Kisqali plus tamoxifène ou un IANS plus goséréline (n = 335), soit un placebo plus tamoxifène ou un IANS plus goséréline (n = 337), stratifiées en fonction des métastases hépatiques ou pulmonaires présentes (Oui [n = 344 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8%)]), d'une chimiothérapie antérieure pour une maladie en progression (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1%)]) et d'un partenaire d'association endocrinien (IANS et goséréline [n = 493 (73,4%)] versus tamoxifène et goséréline [n = 179 (26,6%)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie des bras de l'étude étaient équilibrées et comparables au début de l'étude.
Le tamoxifène 20 mg ou un IANS (2,5 mg de létrozole ou 1 mg d'anastrozole) ont été administrés une fois par jour par voie orale selon un calendrier continu, 3,6 mg de goséréline ont été administrés sous forme d'une injection sous-cutanée le jour 1 de chaque cycle de 28 jours, soit avec 600 mg de Kisqali, soit avec un placebo, une fois par jour par voie orale pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours de pause, jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité intolérable. Les patientes ne pouvaient pas passer du placebo à Kisqali pendant l'étude ou après la progression de la maladie, tout comme il n'était pas autorisé de changer le partenaire endocrinien de l'association.
Les patientes participant à l'étude étaient âgées de 44 ans en moyenne (fourchette: 25 à 58 ans) et 27,7% des patientes avaient moins de 40 ans. La majorité des patientes étaient blanches (57,7%), asiatiques (29,5%) et noires (2,8%), et presque toutes les patientes (99,0%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Parmi ces 672 patientes, 32,6% avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 18,0% comme traitement néo-adjuvant, 39,6% avaient reçu avant leur inclusion dans l'étude un traitement endocrinien comme concept de traitement adjuvant contre 0,7% comme concept de traitement néo-adjuvant. 40,2% des patientes avaient une maladie métastatique de novo, 23,7% exclusivement des métastases osseuses et 56,7% des métastases viscérales.
Analyse principale
La durée médiane de suivi au moment de l'analyse principale de la SSP était de 19,2 mois.
Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) selon l'évaluation de l'investigateur a été de 23,8 mois (19,2; NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali plus tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0; 16,4) dans le bras placebo plus tamoxifène ou un IANS (HR: 0,553; IC à 95%: 0,441; 0,694)] dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur de p 9,83 × 10-8). Les résultats obtenus par le comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC [blinded Independent Review Commitee]) ont appuyé les résultats d'efficacité principaux sur la base de l'évaluation par l'investigateur (HR: 0,427; IC à 95%: 0,288; 0,633).
Le taux de réponse globale (TRG) selon l'évaluation de l'investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 a été plus élevé dans le bras Kisqali (40,9%; IC à 95%: 35,6; 46,2) que dans le bras placebo (29,7%; IC à 95%: 24,8; 34,6, p = 0,00098). Le taux de bénéfice clinique (TBC) observé a été plus élevé dans le bras Kisqali (79,1%; IC à 95%: 74,8; 83,5) que dans le bras placebo (69,7%; IC à 95%: 64,8; 74,6, p = 0,002).
Dans l'analyse de sous-groupe préalablement spécifiée portant sur 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, a été de 27,5 mois (19,1; NE) dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et de 13,8 mois (12,6; 17,4) dans le sous-groupe placebo plus IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436; 0,743)]. Au moment de l'analyse principale de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe Kisqali plus IANS et 36/247 dans le sous-groupe placebo plus IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans les tableaux 8 et 9. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements de l'intervalle QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les résultats dans le sous-groupe Kisqali plus IANS ont été cohérents dans tous les sous-groupes d'âge, d'origine ethnique, de traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie adjuvante ou néo-adjuvante, d'atteinte hépatique et/ou pulmonaire et de métastases limitées aux os.
Tableau 8: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude Monaleesa-7 (E2301) pour les patientes sous IANS basés sur l'évaluation radiologique par l'investigateur (date limite: 20 août 2017)

IC = intervalle de confiance; n = nombre de patients; NE = non estimable.
a – SSP basée sur l'évaluation de l'investigateur/examen radiologique
Tableau 9: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (TRG) basés sur l'évaluation de l'investigateur chez les patientes sous IANS (date limite: 20 août 2017)

aTRG: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle
Analyse finale concernant la survie globale (SG)
Chez les patients ayant reçu un IANS comme partenaire d'association endocrinien, 61/248 cas de décès (24,6%) ont été enregistrés dans le bras ribociclib et 80/247 (32,4%) dans le bras placebo, le hazard ratio qui se réfère à la SG étant de 0,699 (IC à 95%: 0,501; 0,976). La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras ribociclib et elle a été de 40,7 mois (IC à 95%: 37,4; NE) dans le bras placebo. La SG n'a pas formellement été étudiée dans la sous-population IANS.
La probabilité que la maladie progresse au cours de la ligne de traitement suivante ou la probabilité de décès (SSP2) chez les patients ayant reçu au préalable Kisqali ont été comparées avec celles des patients du bras placebo de la sous-population IANS; la comparaison a donné les résultats suivants: HR: 0,660 (IC à 95%: 0,503; 0,868); SSP2 médiane: 32,3 mois (IC à 95%: 26,9; 38,3) dans le bras placebo versus non atteint (IC à 95%: 39,4; NE) dans le bras ribociclib.
Étude CLEE011F2301 (MONALEESA-3)
Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo avec le ribociclib en association avec le fulvestrant pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs (HR+) et HER2-négatif, n'ayant pas encore reçu de traitement endocrinien antérieur ou après une seule ligne de traitement endocrinien.
En tout, 726 patientes ont été randomisées suivant un rapport 2:1 et ont reçu soit une dose de 600 mg de Kisqali plus fulvestrant (n = 484), soit un placebo plus fulvestrant (n = 242), et stratifiées en fonction de la présence de métastases hépatiques ou pulmonaires [Oui (n = 351 (48,3%)) versus Non (n = 375 (51,7%))] et le traitement endocrinien antérieur [A (n = 354 (48,8%)) vs B (n = 372 (51,2%))]. Les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé (A) traitées en première ligne comprenaient des patientes avec un diagnostic de novo de cancer du sein au stade avancé sans traitement endocrinien antérieur, ainsi que des patientes ayant connu une rechute plus de 12 mois après la fin d'un traitement endocrinien (néo-)adjuvant.
Le sous-groupe des patientes traitées en seconde ligne (B) comprenait des patientes dont la maladie avait récidivé pendant le traitement adjuvant ou moins de 12 mois après la fin du traitement endocrinien adjuvant, ainsi que des patientes dont la maladie progressait sous un traitement endocrinien de première ligne. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les deux bras. Kisqali 600 mg ou le placebo ont été administrés par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une pause du traitement de 7 jours, en association avec du fulvestrant 500 mg administré sous forme d'injection intramusculaire aux jours 1 et 15 du cycle 1, au jour 1 du cycle 2, puis tous les 28 jours.
Les patientes incluses dans cette étude avaient en moyenne 63 ans (fourchette: 31 à 89 ans). 46,7% des patientes avaient 65 ans et plus, et 13,8% de celles-ci avaient 75 ans et plus. La majorité de ces patientes étaient d'origine caucasienne (85,3%), asiatique (8,7%) ou noire (0,7%). Presque toutes les patientes (99,7%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Des patientes ayant reçu un traitement de première et seconde ligne ont été incluses dans cette étude (19,1% des patientes présentaient une maladie métastatique de novo). 42,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 13,1% comme traitement néo-adjuvant, 58,5% avaient reçu un traitement endocrinien comme traitement adjuvant avant d'être incluses dans l'étude, et 1,4% comme traitement néo-adjuvant. 21,2% des patientes avaient uniquement des métastases osseuses et 60,5% des patientes avaient des métastases viscérales.
Analyses principales
La durée médiane de suivi au moment de l'analyse principale de la SSP était de 20,4 mois.
Les résultats d'efficacité principaux ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans l'ensemble d'analyse complet, selon l'évaluation de l'investigateur, chez les patientes ayant reçu Kisqali plus fulvestrant, comparativement aux patientes ayant reçu le placebo plus fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,593 avec IC à 95%: 0,480; 0,732; valeur de p au test du log-rank stratifié unilatéral 4,1 × 10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali plus fulvestrant. La SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, a été de 20,5 mois (18,5; 23,5) dans le bras Kisqali plus fulvestrant et de 12,8 mois (10,9; 16,3) dans le bras placebo plus fulvestrant.
Des analyses de la SSP, réalisées sur la base d'une revue indépendante centralisée en aveugle (BICR [Blinded Independent Central Review]) ont confirmé les résultats d'efficacité principaux; le hazard ratio pour la SSP a été de 0,492 (IC à 95%: 0,345 à 0,703).
Le taux de bénéfice clinique (TBC) observé, basé sur l'évaluation de l'investigateur, a été plus élevé dans le bras Kisqali (70,2%, IC à 95%: 66,2; 74,3) que dans le bras placebo (62,8%, IC à 95%: 56,7; 68,9; p = 0,02).
Les résultats d'efficacité (TRG), selon l'estimation de l'investigateur, sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10: Résultats d'efficacité (TRG) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) basés sur l'évaluation par l'investigateur (date limite: 3 novembre 2017)

aTRG: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle
Analyse finale de la SG
La valeur médiane de la SSP pour les patientes traitées en première ligne n'étant pas encore atteinte au moment de l'analyse principale, une actualisation descriptive des résultats d'efficacité principaux (SSP) a été réalisée au moment de la deuxième analyse intermédiaire de la SG. L'actualisation descriptive des résultats de la SSP (HR = 0,587, IC à 95%: 0,488; 0,705) va dans le sens des analyses principales de la SSP. Les résultats actualisés sur la SSP pour les sous-groupes de patientes traitées en première ou en seconde ligne sont résumés dans le tableau 11.
Tableau 11: Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) pour le sous-groupe avec traitement endocrinien antérieur (date limite: 3 juin 2019)

Lors de la deuxième analyse intermédiaire prédéfinie de la SG, l'étude a dépassé la limite précédemment définie selon Lan-DeMets (O'Brien Fleming) et a montré un avantage statistiquement significatif en ce qui concerne la survie.
Les résultats concernant la SG de cette analyse intermédiaire avec une date limite au 3 juin 2019 sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12: Résultats d'efficacité (SG) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) (date limite: 3 juin 2019)

Dans la population totale de l'étude, le temps jusqu'à la progression sous la ligne de traitement suivante ou jusqu'au décès (SSP2) a été par ailleurs plus long chez les patientes du bras Kisqali que chez les patientes du bras placebo (HR: 0,670; IC à 95%: 0,542; 0,830). La SSP2 médiane a été de 39,8 mois (IC à 95%: 32,5; NE) dans le bras Kisqali et de 29,4 mois (IC à 95%: 24,1; 33,1) dans le bras placebo.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Parmi les 334 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-2 dans le bras de traitement ribociclib plus létrozole), 150 patients (44,9%) avaient ≥65 ans et 35 patients (10,5%) avaient ≥75 ans. Parmi les 483 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA-3 dans le bras de traitement ribociclib plus fulvestrant), 226 patients (46,8%) avaient ≥65 ans et 65 patients (13,5%) avaient ≥75 ans. Aucune différence n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité de Kisqali entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Étude CLEE011A2404 (COMPLEEMENT-1)
Kisqali a été étudié dans le cadre d'une étude clinique de phase IIIb ouverte, à bras unique et multicentrique dans le but de comparer l'utilisation du ribociclib en association avec le létrozole chez les femmes préménopausées ou ménopausées et chez les hommes. Ceux-ci souffraient tous d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux (RH) positifs, HER2-négatif, et n'avaient pas encore reçu auparavant de traitement hormonal pour la maladie avancée. Les femmes préménopausées et les hommes ont reçu en plus de la goséréline ou du leuprolide.
L'étude a inclus 3246 patients, dont 39 de sexe masculin. Les patients ont reçu Kisqali 600 mg par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une pause de 7 jours, et par ailleurs du létrozole 2,5 mg par voie orale une fois par jour pendant 28 jours ainsi que soit de la goséréline 3,6 mg sous forme d'implant sous-cutané injectable, soit du leuprolide 7,5 mg sous forme d'injection intramusculaire, respectivement le jour 1 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian des patients de sexe masculin participant à cette étude était de 62 ans (fourchette: 33 à 80 ans). Parmi ces patients, 38,5% étaient âgés de 65 ans ou plus, y compris 10,3% âgés de 75 ans ou plus. Presque tous les patients de sexe masculin (97,4%) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. La majorité des patients de sexe masculin (97%) avaient 4 métastases ou moins, et il s'agissait surtout de métastases osseuses ou de métastases viscérales (respectivement 69,2%). L'efficacité était le critère d'évaluation secondaire de l'étude, l'étude ne présentait pas une puissance statistique suffisante pour l'évaluer et aucun test statistique n'était prévu.
Chez les 32 patients de sexe masculin traités qui présentaient une maladie mesurable au moment de l'inclusion dans l'étude, le taux de réponse globale (TRG; proportion de patients présentant une réponse complète ou partielle) était, en tout, de 46,9% (intervalle de confiance à 95%: 29,1; 65,3) contre 43,6% (intervalle de confiance à 95%: 41,4; 45,8) chez les patientes de l'étude. En tout, 12 (80%) patients de sexe masculin ont eu une durée de réponse (DdR) ≥12 mois.