Interactions

Le ribociclib est principalement métabolisé par le CYP3A et est un inhibiteur du CYP3A dépendant du temps in vivo. C'est la raison pour laquelle les médicaments qui influencent l'activité enzymatique du CYP3A sont susceptibles d'altérer la pharmacocinétique du ribociclib.
Effet du ribociclib sur d'autres médicaments
Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le ribociclib
La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de 280% (facteur de 3,8) chez des sujets sains, par rapport à l'administration du midazolam seul. Les interactions médicamenteuses chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude cocktail avec le midazolam (substrat sensible du CYP3A4) et la caféine (substrat sensible du CYP1A2). Par rapport à l'administration de midazolam seul et de caféine seule, des doses multiples de ribociclib (400 mg une fois par jour pendant 8 jours) ont augmenté la Cmax et l'ASCinf du midazolam respectivement d'un facteur de 2,1 et de 3,8. Une dose de 600 mg de ribociclib est susceptible d'augmenter davantage l'exposition au midazolam. Pour cette raison, une prudence particulière est recommandée lorsque Kisqali est administré en association avec des substrats du CYP3A dont l'index thérapeutique est étroit. La dose d'un substrat sensible du CYP3A à index thérapeutique étroit, y compris, mais sans s'y limiter, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, l'évérolimus, le fentanyl, le pimozide (non autorisé en Suisse), la quinidine (non autorisée en Suisse), le sirolimus et le tacrolimus, doit être réduite le cas échéant, car le ribociclib peut augmenter l'exposition à ces substances. Lors de l'utilisation concomitante de ribociclib et de statines, qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la BCRP, le risque de rhabdomyolyse est accru en raison d'une concentration en statines (par exemple, simvastatine et atorvastatine) élevée dans le plasma. La prudence est recommandée en cas de traitement simultané par de telles statines.
La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition à la caféine de 20% (facteur de 1,2) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de caféine seule. L'effet de doses multiples de ribociclib sur la caféine a été minime, à savoir que la Cmax a diminué de 10% et l'ASCinf a légèrement augmenté de 20%.
Effet d'autres médicaments sur le ribociclib
Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib
La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) a augmenté l'exposition à une dose unique de 400 mg au ribociclib chez des sujets sains. Une étude des interactions médicamenteuses chez des sujets sains a été menée avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A). Comparativement au ribociclib seul, le ritonavir (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la Cmax et l'ASCinf du ribociclib respectivement d'un facteur de 1,7 et 3,2 après administration d'une seule dose de ribociclib de 400 mg. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10% de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96% et 98% après inhibition du métabolisme du ribociclib.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, y compris, mais sans s'y limiter la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, la néfazodone (non autorisée en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole, doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants ayant un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A doivent être envisagés et les patients et patientes doivent être suivis pour surveiller la survenue d'événements indésirables liés au médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
En cas d'impossibilité d'éviter une administration concomitante de Kisqali avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, la dose de Kisqali doit être ajustée comme décrit à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Toutefois, on ne dispose pas de données cliniques concernant ces ajustements de la posologie. En raison de la variabilité inter-individuelle, les ajustements posologiques recommandés peuvent ne pas être également optimaux pour tous les patientes et patients, c'est pourquoi il convient de procéder à une surveillance étroite afin de détecter les effets indésirables dus au ribociclib. En cas de toxicité induite par le ribociclib, la dose doit être modifiée ou le traitement interrompu jusqu'à disparition de la réaction de toxicité (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). En cas d'arrêt de l'inhibiteur puissant du CYP3A4, il convient de reprendre la dose de Kisqali après une période d'au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A4 (voir l'information professionnelle de l'inhibiteur de CYP3A4 en question) à la dose initiale, qui était administrée avant le début de la prise de l'inhibiteur puissant du CYP3A4.
Des simulations PBPK semblent indiquer qu'un inhibiteur modéré du CYP3A4 (érythromycine) peut augmenter la Cmax et l'ASC du ribociclib à l'état d'équilibre respectivement de 1,1 et 1,2 fois en cas d'administration de 400 mg de Kisqali une fois par jour et respectivement de 1,1 et 1,1 fois en cas d'administration de 600 mg de Kisqali une fois par jour. Lors de l'instauration d'un traitement par un inhibiteur faible ou modéré du CYP3A4, aucun ajustement de la dose de ribociclib n'est nécessaire. Toutefois, une surveillance des effets secondaires du ribociclib est recommandée.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Ces produits sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome CYP3A et peuvent augmenter l'exposition au ribociclib.
Médicaments pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib
La co-administration d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué l'exposition plasmatique au ribociclib chez des sujets sains. Une étude des interactions médicamenteuses chez des sujets sains a été menée avec la rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4). Comparativement au ribociclib seul, la rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours) a diminué la Cmax et l'ASCinf du ribociclib respectivement de 81% et 89% après administration d'une seule dose de ribociclib de 600 mg. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur de 1,7 et l'ASCinf a diminué de 27%. Des simulations PBPK laissent présumer qu'un inducteur modéré du CYP3A (éfavirenz) est susceptible de diminuer la Cmax du ribociclib de 55% et son ASC de 74% en cas d'administration de 400 mg de Kisqali une fois par jour, et respectivement de 52% et 71% en cas d'administration de 600 mg de Kisqali une fois par jour. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée, y compris, mais sans s'y limiter, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant sans ou avec un faible potentiel d'induction du CYP3A doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
Enzymes du cytochrome P450
Le ribociclib n'a pas montré de capacité à inhiber le CYP2E1, le CYP2A6, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6 et aucune inhibition apparente et dépendante du temps du CYP1A2, du CYP2C9 et du CYP2D6 à des concentrations cliniquement significatives n'a été mise en évidence. Aucune induction du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C9 ou du CYP3A4 n'a été observée in vitro à des concentrations cliniquement significatives.
Létrozole
Les données provenant des études cliniques menées chez des patientes atteintes d'un cancer du sein et l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole après la co-administration de ces médicaments.
Exémestane
Les données d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et l'exémestane après la co-administration de ces médicaments.
Anastrozole
Les données (n = 31) provenant d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le ribociclib et l'anastrozole après la co-administration de ces médicaments.
Fulvestrant
Les données (n = 472) provenant d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'effets cliniquement significatifs du fulvestrant sur l'exposition au ribociclib après la co-administration de ces médicaments.
Tamoxifène
Les données (n = 75) provenant d'une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ont indiqué une exposition au tamoxifène environ deux fois plus élevée après la co-administration de ribociclib et de tamoxifène.
Médicaments qui sont des substrats des transporteurs
Effet du ribociclib sur les transporteurs
Des études in vitro laissent présumer que le ribociclib présente un faible potentiel d'inhibition de l'activité des transporteurs P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K et OCT1 à des concentrations cliniquement significatives. Le ribociclib est capable d'inhiber BCRP, OCT2, MATE1 et la BSEP humaine à des concentrations cliniquement significatives (voir «Propriété/Effets»).
Effet des transporteurs sur le ribociclib
Sur la base des analyses in vitro, il est improbable que le transport médié par Pgp et BCRP affecte le degré d'absorption orale du ribociclib à des doses thérapeutiques. In vitro, le ribociclib n'est pas un substrat pour les transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/1B3 et OCT1.
Interactions prévisibles
Médicaments antiarythmiques et autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT
La co-administration de Kisqali avec des médicaments connus pour être susceptibles d'allonger l'intervalle QT, par exemple les médicaments antiarythmiques, doit être évitée. La co-administration d'antiarythmiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'amiodarone, le disopyramide [non autorisé en Suisse], le procaïnamide [non autorisé en Suisse], la quinidine [non autorisée en Suisse] et le sotalol) ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (y compris, mais sans s'y limiter, la chloroquine, l'halofantrine [non autorisée en Suisse], la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil [non autorisé en Suisse], le pimozide [non autorisé en Suisse] et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).