Pharmacocinétique

Absorption
À la suite de l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs solides ou des lymphomes avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints en 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale une fois par jour, répétée, l'état d'équilibre a été généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'est accumulé selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: 0,972 à 6,40).
Effets de la nourriture
Comparée à l'état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898; 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01; 1,12).
Distribution
La liaison du ribociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été d'environ 70% et indépendante de la concentration (10 à 10 000 ng/ml). Le ribociclib a été distribué de manière égale entre les globules rouges et le plasma avec un rapport moyen sang/plasma in vivo de 1,04. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss/F) a été de 1090 l selon l'analyse pharmacocinétique de population.
Métabolisme
Les études in vitro et in vivo ont indiqué que le ribociclib subit une métabolisation hépatique importante, principalement par le CYP3A4, chez l'homme. L'activité clinique (pharmacologique et sécurité) du ribociclib était principalement imputable à la molécule mère, avec une contribution négligeable des métabolites circulants.
Élimination
La moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique effective (d'après le taux d'accumulation) a été de 32,0 heures (CV 63%) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) a été de 25,5 l/h (CV 66%) à l'état d'équilibre à 600 mg chez des patients atteints de cancer avancé. La CL/F moyenne estimée par analyse PK de population était de 38,4 l/h (IC à 95%: 35,5 à 41,9) à l'état d'équilibre à 400 mg chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale plasmatique apparente (T1/2) du ribociclib a été comprise entre 29,7 et 54,7 heures et la moyenne géométrique de la CL/F du ribociclib a été comprise entre 39,9 et 77,5 l/h à 600 mg dans les études sur des sujets sains.
Le ribociclib est éliminé principalement par les fèces, et dans une moindre mesure par la voie rénale. Chez 6 sujets sains de sexe masculin, après l'administration d'une dose orale unique de [14C] ribociclib, 91,7% de la dose radioactive totale administrée ont été récupérés sous 21 jours; les fèces ont été la principale voie d'excrétion (69,1%), avec 22,6% de la dose récupérée dans l'urine.
Linéarité/non-linéarité
Dans l'intervalle de doses de 50 à 1200 mg, l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu'après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l'échantillon pour la plupart des cohortes de doses avec une majorité des données provenant de la cohorte de doses à 600 mg.
Troubles de la fonction hépatique
D'après une étude de pharmacocinétique menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n'a pas eu d'effet sur l'exposition au ribociclib après administration d'une dose unique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne au ribociclib a été augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG]: 1,44 pour la Cmax; 1,28 pour ASCinf) et sévère (RMG: 1,32 pour la Cmax; 1,29 pour ASCinf). L'étude relative au cancer du sein au stade précoce O12301C n'a pas révélé une augmentation évidente de l'exposition au ribociclib chez les patientes/patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 9).
Troubles de la fonction rénale
L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a été évalué dans une étude menée chez des sujets non cancéreux, dont 14 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGa [débit de filtration glomérulaire absolu] ≥90 ml/min), 8 sujets présentant une insuffisance rénale légère, 6 sujets présentant une insuffisance rénale modérée, 7 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFGa 15 à < 30 ml/min) et 3 sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (DFGa < 15 ml/min) pour une dose unique de ribociclib de 400 mg/jour. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale normale, légère, modérée ou sévère et une IRT, la valeur moyenne géométrique de l'ASCinf (géométrique %CV, n) a été de 4100 ng*h/ml (53,2%, 14), 6650 ng*h/ml (36,4%, 8), 7960 ng*h/ml (45,8%, 6), 10 900 ng*h/ml (38,1%, 7) et 13 600 ng*h/ml (20,9%, 3), et la valeur de la Cmax (géométrique %CV, n) de 234 ng/ml (58,5%, 14), 421 ng/ml (31,6%, 8), 419 ng/ml (30,3%, 6), 538 ng/ml (43,3%, 7) et 593 ng/ml (11,3%, 3). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, la valeur de l'ASCinf a augmenté respectivement d'un facteur 1,62, d'un facteur 1,94 et d'un facteur 2,67, et la valeur de la Cmax a augmenté respectivement d'un facteur 1,80, d'un facteur 1,79 et d'un facteur 2,30 par rapport à l'exposition des sujets présentant une fonction rénale normale. La différence relative chez les sujets ayant une IRT n'a pas été calculée du fait du faible nombre de sujets (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients atteints d'un cancer du sein présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a également été étudié chez des patients cancéreux. D'après une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 438 patients atteints d'un cancer à un stade avancé et présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au ribociclib. Par ailleurs, dans une analyse de sous-groupe des données de pharmacocinétique issues d'études menées chez des patients atteints d'un cancer à un stade avancé après administration par voie orale de 600 mg de ribociclib en dose unique ou en doses multiples (MONALEESA-7, CLEE011X2101 et CLEE011X2107), les valeurs d'ASC et de Cmax du ribociclib, après une dose unique ou à l'état d'équilibre chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée ont été comparables à celles des patients ayant une fonction rénale normale. Ceci indique qu'une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au ribociclib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une analyse de sous-groupe des données PK de l'étude relative au cancer du sein au stade précoce O12301C n'a pas non plus indiqué d'effets cliniquement significatifs d'une insuffisance rénale légère (n = 42) ou modérée (n = 8) sur l'exposition au ribociclib à l'état d'équilibre après l'administration répétée de ribociclib 400 mg par voie orale.
Effets de l'âge, du poids, du sexe et de l'origine ethnique
L'analyse pharmacocinétique de population a montré l'absence d'effets cliniquement significatifs de l'âge, du poids corporel, du sexe ou de l'appartenance ethnique sur l'exposition systémique au ribociclib qui nécessiteraient un ajustement de la posologie.