Données précliniques

Le ribociclib a été évalué dans des études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration multiple, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité.
Pharmacologie de sécurité
Des études de sécurité cardiaque in vivo chez le chien ont démontré un allongement de l'intervalle QT lié à la dose et à la concentration correspondant à l'exposition attendue chez les patients recevant la dose recommandée de 600 mg. Il existe également un potentiel d'induction de survenue de contractions ventriculaires prématurées (CVP) à des expositions élevées (environ 5 fois la Cmax clinique anticipée). Aucun effet du ribociclib n'a été démontré sur le SNC ou les fonctions respiratoires.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Les études sur la toxicité en cas d'administration répétée (selon le schéma de traitement 3 semaines de traitement/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 27 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib (toxicité hépatobiliaire). Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études en administration répétée sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde, histiocytose), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanées des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Outre les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications ont été complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. Ces effets peuvent être liés à l'action anti-proliférative directe sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules séminifères. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études sur la toxicité a été généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'ASC).
Mutagénicité
Les études sur la génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont pas fourni de données probantes pour un potentiel génotoxique du ribociclib.
Carcinogénicité
La carcinogénicité du ribociclib a été évaluée dans une étude menée pendant 2 ans chez le rat.
L'administration orale du ribociclib pendant 2 ans a entraîné, à des doses ≥300 mg/kg/jour, une incidence accrue de tumeurs épithéliales endométriales et d'hyperplasie glandulaire et épithéliale dans l'utérus/le col de l'utérus chez des rats femelles et, à des doses de 50 mg/kg/jour, une incidence accrue de tumeurs folliculaires de la thyroïde chez des rats mâles. L'exposition moyenne à l'état d'équilibre (ASC[0-24 h]) chez les rats femelles et mâles chez lesquels des modifications néoplasiques ont été observées a été 1,2 et 1,4 fois supérieure à l'exposition atteinte chez des patients à la dose recommandée de 600 mg/jour. L'exposition moyenne à l'état d'équilibre (ASC[0-24 h]) chez les rats femelles et mâles chez lesquels des modifications néoplasiques ont été observées a été 2,2 et 2,5 fois supérieure à l'exposition atteinte chez des patients à une dose de 400 mg/jour.
Les autres modifications prolifératives non néoplasiques ont inclus une augmentation de la survenue de modifications focales dans le foie (foyers hépatiques basophiles et à cellules claires) et une hyperplasie des cellules interstitielles (de Leydig) du testicule (hyperplasie à cellules de Leydig) chez les rats mâles à des doses ≥5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour.
Les conséquences pour l'homme des modifications néoplasiques observées chez le rat ne sont pas établies.
Toxicité pour la reproduction
Dans des études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, les animaux en gestation ont reçu pendant la période d'organogénèse une dose orale de ribociclib allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour, respectivement. Le ribociclib a présenté une fœtotoxicité chez les rates en gestation et une tératogénicité chez les lapines en gestation.
La dose de 1000 mg/kg/jour s'est avérée fatale chez les rates en gestation. À la dose de 300 mg/kg/jour, une tendance légère, non nuisible, à la diminution du poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fœtale avérée par la diminution du poids du fœtus, accompagnée de modifications squelettiques, ont été considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Il n'y a eu aucun effet sur la mortalité embryofœtale et aucun effet nocif sur la morphologie fœtale aux doses de 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour le développement embryofœtal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitaient et avaient reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib a été 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel. Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. À des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été mis en évidence, avérés par une incidence accrue d'anomalies fœtales (malformations et variantes externes, viscérales et squelettiques) et la croissance fœtale (poids du fœtus plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits, un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique, une hernie diaphragmatique, l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des 13e côtes supplémentaires/rudimentaires, un os hyoïde malformé et un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofœtale. La dose sans effet observable (DSEO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSEO pour le développement embryofœtal à 10 mg/kg/jour.
Avec 300 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) a été de 13 800 ng*h/ml et de 36 700 ng*h/ml, soit une exposition inférieure ou correspondant à 1,5 fois, celle atteinte chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique ayant reçu la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.
Dans le cadre d'une étude de fertilité portant sur des rats femelles, le ribociclib à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a eu aucun impact sur la fonction de reproduction, la fertilité, ni le développement embryonnaire précoce (à une exposition inférieure ou égale à l'exposition clinique des patients sous la dose maximale recommandée de 600 mg/jour basée sur l'ASC).
Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; des modifications atrophiques des testicules ont toutefois été observées dans des études sur la toxicité avec des doses multiples chez le rat et le chien, avec des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour, basée sur l'ASC (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de Kisqali sur la fertilité. Selon les expérimentations animales, Kisqali est susceptible de nuire à la fertilité chez les hommes en âge de procréer (voir «Toxicité à long terme»).
Phototoxicité
Le ribociclib absorbe manifestement la lumière dans les spectres UV-B et UV-A. Un test de phototoxicité in vitro n'a mis en évidence aucun potentiel phototoxique significatif pour le ribociclib. Le risque que le ribociclib provoque une photosensibilisation chez les patients est jugé très faible.