Mises en garde et précautions

Thromboembolies veineuses
Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs des CDK4/6 en association avec un traitement endocrinien. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire et recevoir un traitement médical approprié.
Cancer du sein au stade précoce (Early Breast Cancer, EBC)
Les données disponibles pour les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie (néo-)adjuvante sont limitées, car seules 11,9% des patientes dans l'étude O12301C faisaient partie de ce groupe (voir «Efficacité clinique»).
Au moment de l'autorisation à durée limitée, aucun bénéfice statistiquement significatif sur la SG d'un traitement adjuvant par ribociclib n'a pu être prouvé. Il est également incertain si le traitement adjuvant par ribociclib comparé à un traitement ultérieur lors d'une récidive améliore la SG. Il n'a pas non plus été étudié si un traitement adjuvant préalable par ribociclib réduit la réponse thérapeutique par rapport à un traitement consécutif d'un cancer du sein avancé ou métastatique par ribociclib ou inhibiteurs des CDK 4 et 6 (voir «Efficacité clinique»).
Neutropénie
La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration. Les médecins doivent demander aux patients de leur signaler immédiatement toute fièvre (voir «Effets indésirables»). Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce (étude clinique de phase III NATALEE (O12301C)), la neutropénie a été l'effet médicamenteux indésirable signalé le plus fréquemment (62,5%), et une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats des analyses biologiques) a été observée chez 45,1% des patientes et patients ayant reçu Kisqali en association avec un inhibiteur de l'aromatase non-stéroïdien (IANS).
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 lors de l'étude clinique de phase III, le délai médian de survenue d'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 a été de 0,6 mois. Le délai médian de résolution des neutropénies de grade ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade < 3) a été de 0,3 mois au sein du groupe ayant reçu Kisqali plus IANS. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,3% des patients ayant reçu Kisqali plus IANS.
Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)) chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, la neutropénie a été l'un des effets indésirables les plus fréquemment rapportés (75,4%), et une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats des analyses biologiques) a été observée chez 62,0% des patientes ayant reçu Kisqali avec une association dans les études cliniques de phase III.
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 lors des études cliniques de phase III, le délai médian de survenue d'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 a été de 17 jours. Le délai médian de résolution des neutropénies de grade ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade < 3) a été de 12 jours au sein du groupe ayant reçu Kisqali avec une association. La neutropénie fébrile a été observée chez 1,7% des patientes ayant reçu Kisqali dans les études cliniques de phase III.
Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant de commencer un traitement par Kisqali. Après le début du traitement, une formule sanguine complète doit être effectuée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis chaque fois que cela est cliniquement indiqué.
En fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Infections
Des infections pulmonaires, accompagnées ou non de neutropénie, y compris des événements à issue fatale (0,2%), ont été rapportées chez des patientes et patients atteints d'un cancer du sein et traités par Kisqali lors des études cliniques. Les patientes et patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une infection et recevoir un traitement approprié (voir «Effets indésirables»). Les médecins doivent demander aux patientes de leur signaler immédiatement toute fièvre.
Toxicité hépatobiliaire
Une augmentation des transaminases a été observée au cours des études cliniques de phase III chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce ou d'un cancer du sein avancé ou métastatique.
Des augmentations de grade 3 ou 4 de l'ALAT (7,6% vs 0,7%) et de l'ASAT (4,7% vs 0,5%) ont été rapportées chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce dans le bras qui recevait Kisqali avec un IA ou dans le bras qui recevait uniquement un IANS. Des augmentations de l'ALAT (1,5%) et de l'ASAT (0,8%) de grade 4 ont été rapportées dans le bras qui recevait Kisqali avec un IANS. Dans le bras qui recevait uniquement un IANS, 1 cas (< 0,1%) d'augmentation de l'ALAT de grade 4 a été rapporté.
Dans l'étude clinique de phase III (NATALEE), 80,9% (165/204) des augmentations des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement (voir «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et ASAT a été rapportée sans augmentation concomitante de la bilirubine. Parmi les patientes et les patients qui ont présenté une augmentation des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian de survenue a été de 2,8 mois pour le groupe traité par Kisqali avec un IANS. Le délai médian de résolution (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤2) a été de 0,7 mois dans le groupe Kisqali plus IANS.
Une augmentation simultanée des ALAT ou ASAT à > 3 x LSN et de la bilirubine totale à > 2 x LSN avec une phosphatase alcaline normale (loi de Hy), est survenue chez 8 patients traités par Kisqali plus IANS, (chez 6 patients, les valeurs d'ALAT ou d'ASAT sont revenues à la normale dans les 65 à 303 jours suivant l'arrêt de Kisqali).
Des augmentations des transaminases ont été observées au cours des études cliniques de phase III. Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, des augmentations de grade 3 ou 4 de l'ALAT (11,2% vs 1,7%) et de l'ASAT (7,8% vs 2,1%) ont été rapportées dans les bras Kisqali avec une association (létrozole ou IANS [anastrozole, létrozole] plus goséréline ou fulvestrant) et placebo avec cette même association. Des augmentations de l'ALAT (2,0% vs 0,2%) et de l'ASAT (1,1% vs 0,1%) au grade 4 ont été décrites dans les bras Kisqali avec une association et placebo avec une association.
Dans les études cliniques de phase III, 70,9% (90/127) des augmentations des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement (voir «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et ASAT a été rapportée sans augmentation concomitante de la bilirubine. Parmi les patientes qui ont présenté une augmentation des ALAT ou ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian de survenue a été de 85 jours pour le groupe de traitement par Kisqali avec une association. Le délai médian de récupération (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤2) a été de 21 jours dans le groupe de traitement par Kisqali avec une association.
Une augmentation simultanée des ALAT ou ASAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale et de la bilirubine totale à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale, avec une phosphatase alcaline normale, en l'absence de cholestase (loi de Hy), est survenue chez 6 (1,2%) patientes (4 patientes dans l'étude A2301 avec des valeurs normalisées après 154 jours et 2 patientes dans l'étude F2301 avec des valeurs normalisées après 121 et 532 jours suivant l'arrêt de Kisqali).
Chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce ou d'un cancer du sein avancé ou métastatique, des bilans hépatiques (BH) doivent être réalisés avant de commencer le traitement par Kisqali. Les bilans hépatiques doivent être effectués toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis à chaque fois que cela est cliniquement indiqué.
En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le tableau 3 Modification de la dose et prise en charge en cas de toxicité hépatobiliaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation n'a encore été formulée jusqu'à présent pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT de grade > 3.
Allongement de l'intervalle QT (voir également «Électrophysiologie cardiaque», sous «Propriétés», cidessous)
L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patientes ou les patients qui présentent ou sont à risque de développer un allongement de l'intervalle QTc. Cela comprend les patientes ou les patients présentant:
·un syndrome du QT long,
·une cardiopathie non contrôlée ou significative, incluant un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et des bradyarythmies,
·des troubles électrolytiques.
L'utilisation de Kisqali en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Pharmacologie clinique»). Sur la base des résultats de l'étude MONALEESA-7 (E2301), Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandé (voir «Études cliniques»).
Dans l'étude clinique de phase III NATALEE chez des patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce qui recevaient 400 mg Kisqali plus un IANS, l'analyse des données de l'ECG a révélé que 3 patientes (0,1%) présentaient un intervalle QTcF > 500 ms par rapport à la valeur de référence et 19 patientes (0,8%) une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de référence. Aucun cas de mort subite ni de torsade de pointes n'a été rapporté.
Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ou les patients présentant un intervalle QTcF inférieur à 450 ms. Il convient de réaliser un autre ECG aux environs du jour 14 du premier cycle et à chaque indication clinique.
Pour Kisqali, un allongement du QT dépendant de la concentration a été démontré; voir «Pharmacodynamique – Électrophysiologie cardiaque» et «Effets indésirables – Allongement de l'intervalle QT» pour plus d'informations. Dans l'étude clinique A2301, la mort soudaine d'une patiente présentant une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2 a été rapportée.
En fonction de l'allongement du QT observé pendant le traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le tableau 4 Modification de la dose et prise en charge en cas d'allongement de l'intervalle QT (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Au cours de l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement de l'intervalle QTcF de > 60 ms par rapport à la référence a été observé chez 14/87 (16,1%) patientes ayant reçu Kisqali en association avec le tamoxifène et chez 18/245 (7,3%) patients ayant reçu Kisqali en association avec un IANS; l'utilisation de Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ou les patients ayant un intervalle QTcF inférieur à 450 ms. L'ECG doit être réalisé au jour 14 environ du premier cycle, puis réitéré comme cliniquement indiqué.
Dans les études cliniques de phase III A2301, E2301 et F2301, les patientes atteintes de certaines maladies cardiovasculaires préexistantes augmentant le potentiel d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque, une cardiomyopathie documentée ou l'apparition d'une maladie coronarienne) ont été exclues des études. Au cours des études cliniques de phase III menées chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique et traitées par 600 mg de Kisqali avec une association, l'analyse des données d'ECG a révélé que 15 patientes (1,4%) présentaient une valeur de l'intervalle QTcF > 500 ms après le début de l'étude et que 61 patientes (5,8%) présentaient une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport au début de l'étude. Aucun cas de torsade de pointes n'a été observé.
Une surveillance adéquate des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectuée chez les patientes ou patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce ou d'un cancer du sein avancé ou métastatique avant l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles, puis comme cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant et pendant le traitement par Kisqali.
Toxicité pour la reproduction
Au vu des données chez l'animal et de son mécanisme d'action, Kisqali peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement par Kisqali et au moins pendant 21 jours après la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).
Réactions cutanées sévères
Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été signalée pendant le traitement par Kisqali. En cas de signes et symptômes suggérant des réactions cutanées sévères (p.ex. éruption cutanée progressive, très diffuse, souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), arrêter immédiatement et définitivement le traitement par Kisqali.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire
Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire chez des patients traités par des inhibiteurs des CDK4/6, y compris Kisqali, ont été rapportés.
Dans l'étude clinique de phase III chez des patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, la survenue d'une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) a été rapportée chez une patiente (grade 1) du groupe Kisqali plus IANS, tandis qu'aucun cas n'a été observé dans le groupe traité par un IANS seul. Une pneumopathie inflammatoire (tous grades confondus, 0,6% et 0,4% respectivement) a été rapportée dans le groupe Kisqali plus IANS et dans le groupe IANS seul, respectivement, en sachant que deux cas de grade 3 ont été observés dans le groupe IANS. Aucun cas de pneumopathie inflammatoire de grade 3 n'a été rapporté dans le groupe Kisqali plus IANS.
Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)) chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, un taux cumulé de toxicité interstitielle pulmonaire de 1,6% sous Kisqali a été rapporté (0,6% dans le groupe placebo); 0,4% ont été de grade 3 ou 4 (0% dans le groupe placebo) et 0,1% ont eu une issue fatale. Dans les études mentionnées, la survenue d'une PID (0,3% tous grades confondus, dont 0,13% de grade 3 à 4) a été rapportée dans le groupe traité par Kisqali, tandis qu'aucun cas n'est survenu dans le groupe placebo. Des cas de pneumopathie inflammatoire (tous grades confondus 0,6% vs 0,4%) ont été rapportés dans les groupes traités par Kisqali vs par le placebo; toutefois, des événements de grade 3 ou 4 ne sont survenus dans aucun des deux groupes de traitement.
D'autres cas de PID/pneumopathie inflammatoire sous Kisqali ont été signalés après la mise sur le marché.
Selon la sévérité de la PID/pneumopathie inflammatoire, dont l'issue peut être fatale, il est nécessaire de procéder, tel que décrit dans le tableau 5, à une interruption du traitement, à une réduction de la dose ou à un arrêt du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler d'éventuels symptômes pulmonaires suggérant une PID/pneumopathie inflammatoire, parmi lesquels figurent l'hypoxie, la toux et la dyspnée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Substrats du CYP3A4
La prudence s'impose en cas d'utilisation concomitante du ribociclib et de substrats sensibles du CYP3A4 ayant un faible index thérapeutique. Il convient de se référer à l'information professionnelle de l'autre médicament concernant les recommandations d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 (voir «Interactions» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale, la dose initiale recommandée de 200 mg entraîne une exposition réduite d'environ 45% par comparaison avec la dose standard chez des patientes ayant une fonction rénale normale. L'efficacité liée à cette dose initiale n'a pas été étudiée. La prudence est de mise chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale. Les signes de toxicité doivent être surveillés très étroitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Phospholipides de soja
Kisqali contient des phospholipides de soja (lécithine de soja). Les patientes allergiques aux arachides ou au soja ne doivent pas prendre Kisqali (voir «Contre-indications»).