Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Cancer du sein au stade précoce
Le profil de sécurité général présenté ci-après repose sur les données de 2525 patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce RH-positif, HER2-négatif, qui ont reçu Kisqali en association avec un inhibiteur de l'aromatase non-stéroïdien (IANS) dans l'étude clinique ouverte de phase III (NATALEE). La durée médiane du traitement par ribociclib au cours de cette étude a été de 32,9 mois, en sachant que 69,4% des patientes et patients ont été traités ≥24 mois et 42,8% des patientes ont été traitées ≥36 mois.
Des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 22,8% des patientes et patients recevant Kisqali plus un IANS.
Un arrêt définitif du traitement en raison d'événements indésirables a été rapporté chez 19,7% des patientes et patients recevant Kisqali plus un IANS.
Les événements indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif de Kisqali ont été l'augmentation des ALAT (7,1%), l'augmentation des ASAT (2,8%) et des arthralgies (1,5%).
20 décès (0,8%) ont été rapportés lors du traitement par Kisqali plus un IANS. Des événements indésirables à issue fatale sont survenus chez 11 patients (0,4%) du groupe recevant Kisqali plus un IANS, dont aucun n'était lié au ribociclib.
Les EIM les plus fréquents observés au cours de l'étude NATALEE (avec une fréquence ≥20% et plus fréquents qu'avec un IANS seul) ont été les suivants: neutropénie, infections, nausées, céphalées, fatigue, leucopénie et anomalies aux examens de la fonction hépatique.
Les EIM de grade ≥3 les plus fréquents (avec une fréquence ≥2% et supérieure avec Kisqali qu'avec un IANS seul) ont été les suivants: neutropénie, infections, nausées, céphalées, fatigue, leucopénie et tests hépatiques anormaux.
Cancer du sein avancé ou métastatique
Pour les effets indésirables décrits ci-après, toutes les sources d'informations pertinentes en matière de sécurité, y compris les études cliniques, les études post-marketing et les rapports de la littérature, ont été prises en compte. Les fréquences des EI sont basées sur les données groupées de 1065 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique RH-positif et HER2-négatif, qui ont reçu Kisqali en association avec un traitement endocrinien dans des études cliniques de phase III en double aveugle, contrôlées par placebo (MONALEESA-2, bras IANS de MONALEESA-7, MONALEESA-3) (N = 582 en association avec un inhibiteur de l'aromatase et N = 483 en association avec le fulvestrant).
Dans l'ensemble des données groupées issues des études de phase III, la durée médiane d'exposition à Kisqali était de 19,2 mois, 61,7% des patientes ayant reçu ce traitement pendant > 12 mois.
Des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 39,5% des patientes recevant Kisqali au cours des études cliniques de phase III, indépendamment de l'association, et chez 4,3% des patientes recevant un placebo. Une interruption définitive en raison d'événements indésirables s'est avérée nécessaire pour 8,7% des patientes recevant Kisqali avec une association et pour 3,1% des patientes recevant un placebo avec une association. Les EI les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif de Kisqali avec une des associations ont été l'augmentation des ALAT (4,5%), l'augmentation des ASAT (2,5%) et les vomissements (1,1%).
Dans l'analyse groupée des trois études de phase III, 22 cas de décès ont été observés pendant le traitement (2,1%) chez les patientes sous Kisqali avec association contre 16 cas (2,0%) chez les patientes sous placebo avec association. Hormis la progression de la maladie comme cause de décès la plus fréquente, trois cas de décès liés au traitement ont été rapportés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association. Les causes de décès ont été une défaillance pulmonaire aiguë (1 fois) (0,1%), une insuffisance respiratoire aiguë (2 fois) (0,2%) et un décès soudain (chez un patient ayant développé une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2, qui avaient été tous deux rapportés 10 jours avant l'événement et s'étaient améliorés le jour même avec un retour au grade 1) (1 fois) (0,1%).
Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III groupées (rapportés à une fréquence > 20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: neutropénie, infections, nausées, fatigue, diarrhées, leucopénie, vomissements, céphalées, constipation, alopécie, toux, rash, douleurs dorsales, anémie et tests hépatiques anormaux.
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données groupées (rapportés à une fréquence > 2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) ont été les suivants: neutropénie, leucopénie, tests hépatiques anormaux, lymphopénie, infections, douleurs dorsales, anémie, fatigue, hypophosphatémie et vomissements.
Par ailleurs, la sécurité de Kisqali en association avec le létrozole a également été évaluée chez les hommes (n = 39) dans une étude clinique ouverte et multicentrique (COMPLEEMENT-1) sur le traitement de patients atteints d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux (RH) positifs, HER2-négatif, qui n'avaient encore reçu auparavant aucun traitement hormonal pour la maladie avancée. La durée médiane de l'exposition à Kisqali a été de 20,8 mois (intervalle: 0,5 à 30,6 mois).
Les effets indésirables du médicament chez les hommes sous traitement par Kisqali plus létrozole et goséréline ou leuprolide ont été comparables à ceux qui sont survenus chez les femmes ayant été traitées par Kisqali plus un traitement endocrinien. La fréquence d'un allongement de l'intervalle QT a été plus élevée chez les patients de sexe masculin traités que chez les femmes (voir «Effets indésirables – Allongement de l'intervalle QT»).
Résumé des effets indésirables du médicament
Les événements indésirables du médicament (EIM) décrits dans cette rubrique sont survenus chez 1065 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique qui ont été traitées dans les études cliniques de phase III (MONALEESA2, MONALEESA7 bras IANS, MONALEESA3) avec 600 mg de Kisqali en association avec un traitement endocrinien ainsi que chez 2525 patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce traités dans une étude clinique de phase III (NATALEE) avec 400 mg Kisqali en association avec un IANS. En raison des doses initiales différentes, les catégories de fréquence sont indiquées sur la base de la fréquence maximale observée chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou au stade précoce et se basent principalement sur les observations faites lors d'un cancer du sein avancé traité par une dose initiale plus élevée de 600 mg.
Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par la fréquence la plus élevée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000).
Infections et infestations
Très fréquent: infections (47%; grade 3 à 4: 5%)
(infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires, gastroentérite, sepsis (< 1%)).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: neutropénie (75%; grade 3 à 4: 62%), leucopénie (33%; grade 3 à 4: 17%), anémie (21%; grade 3 à 4: 4%), lymphopénie (12%; grade 3 à 4: 6%).
Fréquent: thrombopénie, neutropénie fébrile.
Affections oculaires
Fréquent: augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: diminution de l'appétit (17%; grade 3 à 4: 1%).
Fréquent: hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (27%; grade 3 à 4: 1%), étourdissements (14%; grade 3 à 4: < 1%).
Fréquent: vertige.
Affections cardiaques
Fréquent: syncope, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: toux (24%; grade 3 à 4: < 1%), dyspnée (12%; grade 3 à 4: 1%).
Fréquent: PID/pneumopathie inflammatoire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: dorsalgie (24%; grade 3 à 4: 2%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (47%; grade 3 à 4: 2%), diarrhées (33%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (29%; grade 3 à 4: 2%), constipation (25%; grade 3 à 4: 1%), douleur abdominale, douleur abdominale haute (20%; grade 3 à 4: 2%), stomatite (14%; grade 3 à 4: < 1%), dyspepsie (10%; grade 3 à 4: < 1%).
Fréquent: dysgueusie (troubles gustatifs).
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: tests hépatiques anormaux (22%; grade 3 à 4: 10%) (ALAT augmentée, ASAT augmentée, bilirubine sanguine augmentée).
Fréquent: hépatotoxicité (cytolyse hépatique, atteinte hépatocellulaire, maladie de foie induite par un médicament, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé)).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: alopécie (25%; grade 3 à 4: 0%), rash cutané (24%; grade 3 à 4: 1%) (rash, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (19%; grade 3 à 4: < 1%).
Fréquent: sécheresse cutanée, érythème, vitiligo.
Rare: érythème polymorphe.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: créatinine sanguine augmentée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue (35%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (16%; grade 3 à 4: < 1%), pyrexie (16%; grade 3 à 4: < 1%), asthénie (17%; grade 3 à 4: 1%).
Fréquent: douleur oropharyngée, bouche sèche.
Effets indésirables identifiés en post-marketing
Les informations relatives à l'effet indésirable (EI) suivant proviennent des expériences acquises avec Kisqali après la mise sur le marché, issues de notifications spontanées, ainsi que de cas publiés dans la littérature. Cet effet indésirable ayant été signalé spontanément par une population de taille indéterminée, il est impossible d'estimer sa fréquence avec fiabilité. Il est donc classé comme étant de «fréquence non connue».
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique.
Description d'un certain nombre d'effets indésirables
Neutropénie
La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration.
Les analyses biologiques effectuées chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce au cours de l'étude de phase III ont fréquemment montré une neutropénie. Le taux d'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie a été faible chez les patientes et patients qui recevaient Kisqali plus un IANS (1,1%) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
La neutropénie a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le cadre du suivi biologique des études de phase III chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique. En fonction de son degré de sévérité, la neutropénie a été prise en charge par un suivi des résultats des analyses de laboratoire, une interruption et/ou une modification de la dose. L'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie a été rare (0,8%) chez les patientes ayant reçu Kisqali et un traitement d'association (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
En fonction de son degré de sévérité, la neutropénie a été prise en charge par un suivi des résultats des analyses de laboratoire, l'arrêt de Kisqali et/ou un ajustement de la dose. Tous les patientes et patients doivent savoir qu'ils doivent signaler immédiatement toute survenue de fièvre.
Toxicité hépatobiliaire
Dans l'étude de phase III portant sur des patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, les événements de toxicité hépatobiliaire sont survenus chez une proportion plus élevée de patientes et patients du groupe recevant Kisqali plus IANS par rapport au groupe IANS seul (26,4% vs 11,2%), avec davantage d'EI de grade 3 à 4 signalés chez les patientes et patients traités par Kisqali plus IANS (8,6% vs 1,7%). Des interruptions de traitement en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportées chez 12,4% des patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce traités par Kisqali plus IANS, principalement en raison d'une augmentation des ALAT (10,1%) et/ou des ASAT (6,8%). Des ajustements posologiques en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 2,6% des patientes et patients traités par Kisqali plus IANS, principalement en raison d'une augmentation des ALAT (1,9%) et/ou des ASAT (0,6%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison de tests hépatiques anormaux et d'une hépatotoxicité chez respectivement 8,9% et 0,1% des patientes et patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les études cliniques de phase III chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, une toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les tests hépatiques anormaux mentionnés plus haut) est survenue chez une proportion plus élevée de patientes dans les bras Kisqali avec une association (27,3%) que dans les bras placebo avec une association (19,6%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec une association (13,2% contre 6,1%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements de la posologie en raison d'une toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 12,3% des patients traités par Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (7,9%) et/ou des ASAT (7,3%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison de tests hépatiques anormaux ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,4% et 0,3% des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).
Allongement de l'intervalle QT
Dans les études cliniques de phase III portant sur des patientes et patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, des événements d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés chez 5,3% des patientes et patients traités par Kisqali plus IANS vs 1,4% dans le groupe des patientes et patients traités par un IANS seul. Les allongements de l'intervalle QT observés dans le groupe recevant Kisqali plus IANS se sont présentés principalement sous forme d'un intervalle QT prolongé à l'ECG (4,3%), seul effet indésirable confirmé de Kisqali. Des interruptions de traitement en raison d'un intervalle QT prolongé à l'ECG et de syncopes ont été rapportées chez 1,1% des patientes et patients traités par Kisqali. Des ajustements posologiques en raison d'un intervalle QT prolongé à l'ECG ont été rapportés chez 0,1% des patientes et patients traités par Kisqali.
Une analyse centralisée des résultats d'ECG a détecté 10 patientes/patients (0,4%) avec au moins un intervalle QTcF > 480 ms par rapport à la référence dans le bras de traitement par Kisqali plus IANS et 4 patientes/patients (0,2%) dans le groupe traité par IANS seul. Parmi les patientes et patients du groupe Kisqali plus IANS qui ont présenté un allongement du QTcF avec une valeur > 480 ms, le délai médian d'apparition a été de 15 jours et ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'un ajustement de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacologie clinique»). Une modification de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la référence a été observée chez 19 patientes/patients (0,8%) dans le groupe Kisqali plus IANS et un intervalle QTcF > 500 ms par rapport à la référence a été observé chez 3 patientes/patients (0,1%) dans le groupe Kisqali plus IANS.
Dans les études cliniques de phase III chez les patientes et patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique, 9,3% des patientes dans le bras Kisqali et 3,5% des patientes dans le bras placebo ont présenté au moins un événement d'allongement de l'intervalle QT (incluant QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). Des interruptions de traitement/ajustements de la posologie ont été rapportés chez 2,9% des patientes traitées par Kisqali en raison d'un intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.
Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 55 patientes (5,2%) et 12 patientes (1,5%) avec au moins un QTcF > 480 ms post-référence dans le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui ont présenté un allongement du QTcF avec une valeur > 480 ms, le délai médian d'apparition a été de 15 jours, indépendamment de l'association, et ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
Dans l'étude E2301 (MONALEESA-7), l'augmentation moyenne du QTcF observée par rapport à la référence a été environ plus de 10 ms plus élevée dans le sous-groupe tamoxifène/placebo que dans le sous-groupe IANS/placebo, ce qui laisse supposer que le tamoxifène a eu un effet d'allongement du QTcF qui pourrait avoir contribué aux valeurs de QTcF observées dans le groupe ribociclib/tamoxifène. Dans le bras placebo, une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la référence est survenue chez 6 des 90 patientes (6,7%) sous tamoxifène et chez aucune patiente sous un IANS. Une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à la référence a été observée chez 14 des 87 patientes (16,1%) sous ribociclib/tamoxifène et chez 18 des 245 patientes (7,3%) sous ribociclib/IANS. Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Propriétés/Effets»).
Dans l'étude A2404 (COMPLEEMENT-1), l'effet secondaire d'allongement du QT à l'ECG est survenu plus fréquemment chez les hommes (5/39, 12,8%) que chez les femmes (213/3207, 6,6%). De la même manière, une augmentation de l'intervalle QTcF (> 30 - ≤60 ms; > 60 ms) par rapport à la valeur initiale a été observée dans cette étude chez les patients de sexe masculin (35,9%; 10,3%) par rapport aux patients de sexe féminin (28,5%; 5,8%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.