Propriétés/Effets

Code ATC
L01FF04
Mécanisme d'action
Le PD L1 peut être exprimé sur les cellules tumorales et/ou les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs et peut contribuer à l'inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale au sein du microenvironnement tumoral. La liaison du PD-L1 avec les récepteurs de PD-1 et B7.1 présents sur les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigènes inhibe l'activité des lymphocytes T cytotoxiques, la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines.
L'avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). L'avélumab se lie au PD-L1 et bloque l'interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses antitumorales des lymphocytes T. Chez les modèles syngéniques de tumeur chez la souris, le blocage de l'activité du PD-L1 a entraîné un ralentissement de la croissance de la tumeur.
Il a également été montré que l'avélumab induisait in vitro une lyse directe des cellules tumorales par les cellules NK via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (CCDA).
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Carcinome à cellules de Merkel (étude 003)
La sécurité et l'efficacité de Bavencio ont été examinées dans l'étude 003 multicentrique, à un bras et en deux parties. La partie A comprenait 88 patients présentant un CCM métastatique histologiquement avéré dont l'affection avait progressé durant ou après une chimiothérapie pour le traitement de métastases éloignées et qui avaient une espérance de vie de plus de 3 mois. La partie B comprenait des patients présentant un CCM métastatique histologiquement avéré naïfs de traitement systémique de l'affection métastatique. La partie B devait inclure 112 patients.
Les patients ont reçu de l'avélumab à une dose de 10 mg/kg une fois toutes les deux semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition de manifestations toxiques intolérables. Les patients présentant une progression de la maladie radiographiquement avérée ont pu recevoir des doses supplémentaires du traitement pour autant que la progression de la maladie n'était pas liée à une détérioration considérable de l'état clinique.
La réponse tumorale a été examinée toutes les 6 semaines et évaluée par un comité d'évaluation du critère d'évaluation indépendant (Independent Endpoint Review Committee, IERC) conformément aux critères d'évaluation de la réponse du traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1).
La réponse globale la meilleure confirmée (BOR, best overall response) constituait le critère d'évaluation de l'efficacité le plus important dans la partie A. La durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression-free survival) et la survie globale (OS, overall survival) constituaient les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité; toutes les valeurs ont été déterminées par la méthode de Kaplan-Meier.
Dans la partie A, une analyse d'efficacité actualisée a été effectuée chez l'ensemble des 88 patients après une période de suivi d'au moins 24 mois et d'une période de suivi médiane de 29,2 mois. Les patients ont reçu en moyenne 7 doses d'avélumab (marge: 1 dose jusqu'à 72 doses) et la durée de traitement médiane était de 17 semaines (marge: 2 à 158 semaines).
Parmi les 88 patients, 65 (74 %) étaient de sexe masculin, l'âge moyen était de 73 ans (marge: 33 ans à 88 ans), 81 (92 %) des patients étaient d'origine caucasienne et 49 (56 %), resp. 39 (44 %) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0, resp. 1.
Dans la partie A, le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) était de 33,0 % (intervalle de confiance à 95 % [IC]: 23,3; 43,8), dont 10 patients traités par Bavencio avec rémission complète et 19 patients traités par Bavencio avec rémission partielle. La durée médiane jusqu'à la réponse après la première dose d'avélumab était de 6 semaines (marge: 6 semaines à 36 semaines). Parmi les 29 patients présentant une rémission, 22 (76 %) ont répondu au traitement dans les 7 semaines après la première dose d'avélumab.
Chez les 29 patients présentant une réponse objective, la durée de réponse était de 2,8 à 31,8+ mois. 9 patients répondaient encore toujours lors de la date de référence de l'évaluation de la période de suivi d'au moins 24 mois.
La proportion de patients répondant avec une DOR ≥6 mois était de 93 % (IC à 95 %: 75, 98), avec une DOR ≥12 mois 71 % (IC à 95 %: 51, 85) et avec une DOR ≥24 mois 67 % (IC à 95 %: 46, 81).
Parmi les 88 patients traités, le taux de PFS au bout de 6 mois était de 40 % (IC à 95 %: 29, 50) et au bout de 12, 18 resp. 24 mois était de 29 % (IC à 95 %: 19, 39), 29 % (IC à 95 %: 19, 39) resp. 26 % (IC à 95 %: 16, 36). Le taux OS au bout de 12, 18 resp. 24 mois était de 50 % (IC à 95 %: 39, 60), 39 % (IC à 95 %: 29, 49) resp. 36 % (IC à 95 %: 26, 46). La réponse des patients a été observée indépendamment de l'expression de PD-L1 et/ou du statut du polyomavirus de Merkel.
La réponse chronique, définie comme réponse objective (rémission complète [CR] ou rémission partielle [PR]) d'une durée d'au moins 6 mois constituait le paramètre de résultat de l'efficacité le plus important dans la partie B; les paramètres de résultat secondaires étaient la réponse globale la meilleure, la durée de la réponse, la survie sans progression et la survie globale.
L'analyse intermédiaire spécifiée auparavant pour la partie B comprenait 39 patients qui avaient au moins reçu une dose d'avélumab et 29 patients avec une période de suivi d'au moins 13 semaines au moment du recoupement des données (recoupement des données le 24 mars 2017). L'analyse intermédiaire exploratoire suivante pour la partie B comprenait 74 patients qui avaient reçu au moins une dose d'avélumab et 39 patients avec une période de suivi d'au moins 6 mois au moment du recoupement des données (recoupement des données le 26 septembre 2017).
Parmi les 74 patients, 51 (69 %) étaient de sexe masculin, l'âge moyen était de 74 ans (marge: 47 ans jusqu'à 89 ans), 49 (66 %) patients étaient d'origine caucasienne et 51 (69 %) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0, alors que 23 (31 %) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1.
L'analyse intermédiaire spécifiée auparavant des critères d'évaluation de l'efficacité était basée sur les 29 patients avec une période du suivi de 13 semaines. Le taux de réponse objective (ORR) était de 62,1 % (IC à 95 %: 42,3; 79,3); une rémission complète a été rapportée pour 4 (14 %) patients et une rémission partielle pour 14 (48 %) patients. La durée de la réponse médiane n'a pas pu être déterminée (IC à 95 %: 4 mois, non déterminable) et s'étendait d'une durée minimale de 1,2 mois à une durée maximale de 8,3 mois.
L'analyse de la survie sans progression (PFS) a été effectuée au moyen des données de 39 patients qui avaient reçu au moins une dose d'avélumab et a donné pour résultat une PFS médiane de 9,1 mois (IC à 95 %: 1,9, non déterminable) et une PFS de 3 mois de 67 % (IC à 95 %: 48, 80) estimée selon Kaplan-Meier.
L'analyse intermédiaire suivante des critères d'évaluation de l'efficacité était basée sur 39 patients avec une période de suivi d'au moins 6 mois. Parmi ces 39 patients, 12 patients ont montré une réponse chronique d'au moins 6 mois. 7 (18 %) des patients traités par Bavencio ont montré une rémission complète et 13 (33 %) des patients une rémission partielle. Se référant aux 74 patients, le taux de PFS de 3 mois estimé s'élevait à 61 % (IC à 95 %: 48, 73) et la proportion estimée de patients en vie au bout de 3 mois était de 89 % (IC à 95 %: 77, 94). Toutefois, les données pour les taux décrits d'une réponse chronique pendant au moins 6 mois et de la survie sans progression et de la survie globale ne sont pas encore matures.
Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique (étude B9991001)
L'efficacité et la sécurité de l'avélumab ont été démontrées dans le cadre de l'étude B9991001, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, menée chez 700 patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non résécable, dont la maladie n'avait pas progressé sous 4-6 cycles de chimiothérapie d'induction de première ligne à base de platine, avec cisplatine ou carboplatine plus gemcitabine. Les patients souffrant d'une maladie auto-immune ou présentant une affection nécessitant une immunosuppression étaient exclus de l'étude.
La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse à la chimiothérapie (RC/RP versus maladie stable [MS]) et de la localisation des métastases (viscérales versus non viscérales) au moment de l'instauration de la chimiothérapie d'induction de première ligne. Les patients ont été randomisés (1:1) en vue de recevoir soit une perfusion intraveineuse d'avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines en plus des meilleurs soins de support (MSS), soit les MSS seuls. Le traitement par avélumab a été initié au plus tôt 4 semaines et au plus tard 10 semaines après la dernière dose d'une chimiothérapie d'induction de première ligne à base de platine.
Le traitement par avélumab a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, telle que définie par les critères pour l'évaluation de la réponse au traitement avec des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) et constatée par un examen central indépendant réalisé en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) ou jusqu'à l'apparition de symptômes de toxicité intolérables. L'administration d'avélumab était autorisée également au-delà de la progression de la maladie telle que définie par les critères RECIST, si le patient était cliniquement stable et considéré comme tirant un bénéfice clinique selon l'investigateur. L'évaluation du statut de la tumeur a été réalisée à l'inclusion (situation initiale), 8 semaines après la randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu'à 12 mois après la randomisation et toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à la progression documentée de la maladie confirmée par le BICR sur la base des critères RECIST v1.1.
Les caractéristiques initiales étaient les suivantes: âge médian de 69 ans (intervalle: 32 à 90), 66 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 77 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient de type caucasien et l'indice de performance ECOG était de 0 (61 %) ou 1 (39 %) dans les deux bras.
Pour la chimiothérapie d'induction de première ligne, 56 % des patients ont reçu du cisplatine plus de la gemcitabine, 38 % des patients ont reçu du carboplatine plus de la gemcitabine et 6 % des patients ont reçu du cisplatine plus de la gemcitabine et du carboplatine plus de la gemcitabine (c.-à-d. que ces patients ont reçu un ou plusieurs cycles de chaque association). La meilleure réponse à la chimiothérapie d'induction de première ligne était une RC ou une RP (72 %) ou une MS (28 %). La localisation des métastases avant la chimiothérapie était viscérale (55 %) ou non viscérale (45 %). 51 % des patients présentaient une tumeur PD-L1-positive. 6 % des patients du bras avélumab plus MSS et 44 % des patients du bras MSS seuls ont reçu un autre inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1 après l'arrêt du traitement.
Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG) pour l'ensemble des patients randomisés et chez les patients présentant des tumeurs PD-L1-positives. La survie sans progression (SSP), calculée sur base de l'évaluation du BICR selon les critères RECIST v1.1, constituait un critère d'évaluation supplémentaire de l'efficacité. Les critères d'efficacité ont été mesurés à partir de la randomisation après 4 à 6 cycles de chimiothérapie d'induction à base de platine.
Le statut PD-L1 de la tumeur a été évalué à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263). Un statut PD-L1 positif était établi lorsque ≥25 % des cellules tumorales présentaient une coloration des protéines PD-L1 ou ≥25 % des cellules immunitaires présentaient une coloration des protéines PD-L1 si > 1 % de la zone tumorale contenait des cellules immunitaires; ou 100 % des cellules immunitaires présentaient une coloration des protéines PD-L1 si = 1 % de la zone tumorale contenait des cellules immunitaires.
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, le critère principal de l'étude B9991001 pour la SG était rempli dans les deux populations coprimaires chez l'ensemble des patients randomisés (N = 700): avec une SG médiane de 21,4 mois (IC à 95 %: 18,9; 26,1) dans le bras avélumab plus MSS (N = 350) et avec une SG médiane de 14,3 mois (IC à 95 %: 12,9; 17,9) dans le bras MSS seuls (N = 350). Le hazard ratio (HR) était de 0,69 (IC à 95 %: 0,556, 0,863; valeur de p bilatérale 0,0010).
Pour les patients présentant des tumeurs PD-L1-positives, la SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras avélumab plus MSS (IC à 95 %: 20,3; non atteinte) et la SG médiane dans le bras MSS seuls était de 17,1 mois (IC à 95 %: 13,5; 23,7). Le HR était de 0,56 (IC à 95 %: 0,404; 0,787).
L'analyse de la survie sans progression (SSP) a été réalisée sur la base des données de 700 patients et a montré une SSP médiane de 3,7 mois (IC à 95 %: 3,5; 5,5) pour le bras avélumab plus MSS (N = 350) et une SSP médiane de 2,0 mois (IC à 95 %: 1,9; 2,7) pour le bras MSS seuls (N = 350). Le HR était de 0,62 (IC à 95 %: 0,519; 0,751).
Pour les patients présentant des tumeurs PD-L1-positives, la SSP médiane dans le bras avélumab plus MSS était de 5,7 mois (IC à 95 %: 3,7; 7,4), et la SSP médiane dans le bras MSS seuls était de 2,1 mois (IC à 95 %: 1,9; 3,5). Le HR était de 0,56 (IC à 95 %: 0,431; 0,728).
Dans une analyse exploratoire, la SG médiane de patients atteints de tumeurs au statut PD-L1 négatif s'élevait à 18,8 mois (IC à 95 %: 13,3; 22,5) dans le bras avélumab plus MSS (N = 139) et à 13,7 mois (IC à 95 %: 10,8; 17,8) dans le bras MSS seuls (N = 131). Le HR était de 0,85 (IC à 95 %: 0,61; 1,18).