Mises en garde et précautions

Effets indésirables à médiation immunitaire
Lorsqu'un effet indésirable à médiation immunitaire est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure les autres causes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Bavencio devra être suspendu et une corticothérapie administrée. Si des corticoïdes sont utilisés pour traiter un effet indésirable, une réduction progressive de leurs doses doit être initiée sur une période d'au moins 1 mois à partir de l'amélioration.
Lorsque les effets indésirables à médiation immunitaire n'ont pu être maitrisés par la corticothérapie, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques pourra être envisagée.
Patients présentant une maladie auto-immune préexistante
Les patients présentant une maladie auto-immune préexistante ont été exclus des études cliniques menées avec l'avélumab.
Des données limitées issues des études observationnelles menées après la mise sur le marché indiquent que le risque d'effets indésirables à médiation immunitaire à la suite d'un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire pourrait être accru chez les patients présentant une maladie auto-immune (MAI) préexistante par rapport aux patients ne présentant pas de MAI préexistante. De plus, les poussées de MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais majoritairement d'intensité légère, et gérables.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
On a observé des cas de LHH chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables). La LHH est un syndrome potentiellement mortel associé à l'activation pathologique des défenses immunitaires. Si la LHH n'est pas reconnue et traitée à temps, elle devient souvent mortelle. Cette maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d'une inflammation systémique grave, comme de la fièvre, une éruption cutanée, une hépatosplénomégalie, une cytopénie (avant tout, anémie et thrombopénie), une lymphadénopathie, des symptômes neurologiques, une ferritine sérique élevée, une hypertriglycéridémie, ainsi que des troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent être immédiatement examinés et faire l'objet d'une évaluation à la recherche d'une éventuelle LHH. L'administration de Bavencio doit être suspendue tant qu'aucune autre étiologie n'a pu être établie.
Systèmes d'organes multiples
Des effets indésirables à médiation immunitaire concernant plus d'un organe peuvent apparaître en même temps. La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire survenus au cours du traitement par Bavencio ont été réversibles et ont pu être maîtrisés au moyen d'interruptions temporaires du traitement, de l'administration de corticoïdes et/ou de mesures de soutien.
Pneumopathie à médiation immunitaire
Des cas de pneumopathie à médiation immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio. Un cas avec une issue fatale a été décrit chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).
Les signes et symptômes de pneumopathie doivent être surveillés chez les patients et les causes de pneumopathie autres qu'une origine immunologique doivent être exclues. En cas de suspicion, la pneumopathie doit être confirmée par un examen radiographique.
Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événement de grade ≥2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).
Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas de pneumopathie de grade 2 et définitivement arrêté en cas de pneumopathie de grade 3 ou 4, ou en cas de pneumopathie récurrente de grade 2 (voir Posologie/Mode d'emploi).
Hépatite à médiation immunitaire
Des cas d'hépatite à médiation immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio. Deux cas avec une issue fatale ont été décrits chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).
Les altérations de la fonction hépatique et les symptômes d'hépatite à médiation immunitaire doivent être surveillés chez les patients et les causes d'hépatite autres que l'origine immunologique doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).
Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas d'hépatite à médiation immunitaire de grade 2 et définitivement arrêté en cas d'hépatite à médiation immunitaire de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).
Colite à médiation immunitaire
Des cas de colite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).
Les signes et symptômes de colite doivent être surveillés chez les patients et les causes de colite autres qu'une origine immunologique doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événements de grade ≥2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).
Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas de colite à médiation immunitaire de grade 2 ou 3 et définitivement arrêté en cas de colite à médiation immunitaire de grade 4, ou de colite récurrente de grade 3 (voir Posologie/Mode d'emploi).
Pancréatite à médiation immunitaire
Des cas de pancréatite à médiation immunitaire, y compris d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients sous Bavencio.
L'apparition de signes et symptômes de pancréatite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en gastroentérologie et des examens de laboratoire (y compris des examens d'imagerie médicale) sont indiqués pour assurer l'instauration précoce de mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de pancréatite à médiation immunitaire (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).
Le traitement par Bavencio doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite à médiation immunitaire et définitivement arrêté en cas de confirmation de la pancréatite à médiation immunitaire (voir Posologie/Mode d'emploi).
Myocardite à médiation immunitaire
Des cas de myocardite à médiation immunitaire, y compris d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients sous Bavencio.
L'apparition de signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en cardiologie et des examens de laboratoire sont indiqués pour assurer l'instauration précoce de mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de myocardite à médiation immunitaire (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde). En l'absence d'amélioration après 24 heures de corticothérapie, une immunosuppression supplémentaire (par ex. par mycophénolate, infliximab ou globuline anti-thymocyte) doit être envisagée.
Le traitement par Bavencio doit être suspendu en cas de suspicion de myocardite à médiation immunitaire et définitivement arrêté en cas de confirmation de la myocardite à médiation immunitaire (voir Posologie/Mode d'emploi).
Endocrinopathies à médiation immunitaire
Des cas de troubles thyroïdiens à médiation immunitaire, d'insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire et de diabète de type 1 ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes cliniques d'endocrinopathies. Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas d'endocrinopathies de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).
Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)
Des troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement (voir Effets indésirables).
Les altérations de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients (en début de traitement, régulièrement au cours du traitement et dès lors qu'un suivi est indiqué en fonction de l'évaluation clinique), ainsi que les signes cliniques et les symptômes de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie doit être prise en charge au moyen d'un traitement hormonal substitutif et l'hyperthyroïdie au moyen d'un médicament antithyroïdien, selon les besoins.
Le traitement par Bavencio doit être suspendu en cas de troubles thyroïdiens de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).
Insuffisance surrénalienne
Les signes et symptômes d'insuffisance surrénalienne doivent être surveillés chez les patients pendant et après le traitement. Une corticothérapie doit être administrée (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone par voie i.v. ou équivalent oral) en cas d'insuffisance surrénalienne de grade ≥3, suivi d'une réduction progressive de la dose jusqu'à 10 mg/jour maximum.
Le traitement par Bavencio doit être suspendu en cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).
Diabète de type 1
Bavencio peut provoquer un diabète de type 1, y compris une acidocétose diabétique.
Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. Un traitement par insuline doit être instauré en cas de diabète de type 1. Le traitement par Bavencio doit être suspendu et les patients présentant une hyperglycémie de grade ≥3 doivent recevoir des antihyperglycémiques. Si le traitement substitutif par l'insuline permet de réguler le métabolisme, le traitement par Bavencio peut être repris.
Néphrite et troubles de la fonction rénale à médiation immunitaire
Bavencio peut provoquer une néphrite à médiation immunitaire.
Les patients doivent être surveillés pour rechercher des taux sériques élevés de créatinine avant le traitement et, à intervalles réguliers, pendant le traitement. Une corticothérapie doit être administrée en cas de néphrite de grade ≥2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde). En cas de néphrite de grade 2 ou 3, le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'au retour à un grade ≤1 et en cas de néphrite de grade 4, le traitement par Bavencio doit être définitivement arrêté.
Autres effets indésirables à médiation immunitaire
D'autres effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement importants ont été décrits dans des études cliniques ou dans le cadre de l'utilisation post-marketing de l'avélumab: myosite, hypopituitarisme, uvéite, myasthénie grave/syndrome myasthénique, sarcoïdose, syndrome de Guillain-Barré, cholangite sclérosante, arthrite, pseudopolyarthrite rhizomélique et syndrome de Sjögren (voir Effets indésirables).
Des cas de myélite transverse, d'anémie hémolytique et d'anémie aplasique ont été observés sous traitement par des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. Il est recommandé de surveiller chez les patients la survenue de signes et symptômes évoquant ces effets indésirables à médiation immunitaire.
Des cas d'insuffisance pancréatique exocrine et maladie cœliaque ont été rapportés pendant le traitement par d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, qui peuvent également survenir au cours d'un traitement par l'avélumab.
Lorsqu'un effet indésirable à médiation immunitaire est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Bavencio devra être suspendu et une corticothérapie devra être administrée. Le traitement par Bavencio devra être repris une fois que l'effet indésirable à médiation immunitaire aura été maintenu à un grade 1 ou inférieur après la réduction progressive du corticoïde. Le traitement par Bavencio doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable lié au traitement de grade 3 et en cas d'effet indésirable lié au traitement de grade 4 (sauf endocrinopathies maîtrisées par des hormones de substitution) (voir Posologie/Mode d'emploi).
Hépatotoxicité (en traitement combiné)
Chez des patients ayant reçu Bavencio en traitement combiné (hors autorisation), des cas d'hépatotoxicité avec des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 et de grade 4 étaient plus fréquentes que ce qui était attendu par rapport à la monothérapie par Bavencio (voir Effets indésirables).
En cas d'hépatotoxicité de grade 2, le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à résolution de la toxicité, et définitivement arrêté en cas d'hépatotoxicité de grade 3 ou de grade 4. Une corticothérapie doit être envisagée en cas d'évènements de grade ≥2.
Réactions liées à la perfusion
Des cas de réactions liées à la perfusion, également d'évolution sévère, ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).
Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, telles que fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, hypotension, dyspnée, sifflement respiratoire, dorsalgie, douleur abdominale et urticaire.
En cas de réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4, la perfusion doit être interrompue et le traitement par Bavencio doit être définitivement arrêté (voir Posologie/Mode d'emploi).
En cas de réactions liées à la perfusion de grade 1, le débit de perfusion doit être réduit de 50 % pour la perfusion en cours. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 2, la perfusion doit être provisoirement arrêtée jusqu'au retour à un grade 1 ou jusqu'à la disparition complète de la réaction. La perfusion peut ensuite être reprise à un débit de perfusion réduit de 50 % (voir Posologie/Mode d'emploi).
En cas de réapparition d'une réaction liée à la perfusion légère ou modérée, le traitement par Bavencio peut être poursuivi sous étroite surveillance; une prémédication par paracétamol et antihistaminique devra être envisagée.
Effets indésirables chez les patients greffés
Un rejet des greffons d'organes solides a été rapporté après commercialisation chez les patients traités par des inhibiteurs du PD-1/PD-L1. Le traitement par Bavencio peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffons d'organes solides. Chez ces patients, il faut soupeser le bénéfice du traitement par Bavencio au regard du risque d'un rejet d'organe possible.
Toxicité embryo-fœtale
Sur la base de son mécanisme d'action, Bavencio peut causer des dommages au fœtus en cas d'administration pendant la grossesse. Les expérimentations animales ont démontré que l'inhibition du circuit PD-1/PD-L1 peut entraîner une augmentation du risque de rejet immunitaire du fœtus en développement aboutissant à la mort de ce dernier. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte sous Bavencio, il convient d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par Bavencio et jusqu'à au moins un mois après la prise de la dernière dose de Bavencio.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».