Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Bavencio est associé à des effets indésirables à médiation immunitaire (voir Description de certains effets indésirables ci-dessous).
La sécurité de Bavencio en monothérapie a été évaluée chez 2082 patients atteints de tumeurs solides, dont le CCM métastatique ou le CU localement avancé ou métastatique, ayant reçu 10 mg/kg de Bavencio toutes les 2 semaines dans le cadre d'études cliniques.
Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents sous Bavencio en monothérapie ont été la fatigue (30,0 %), les nausées (23,6 %), la diarrhée (18,5 %), la constipation (18,1 %), l'appétit diminué (17,6 %), les réactions liées à la perfusion (15,9 %), les vomissements (15,6 %) et une diminution du poids (14,5 %).
Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents ont été une anémie (5,6 %), une hypertension (3,9 %), une hyponatrémie (3,6 %), une dyspnée (3,5 %) et des douleurs abdominales (2,6 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été des effets indésirables à médiation immunitaire et des réactions liées à la perfusion.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables survenus sous Bavencio (10 mg/kg toutes les 2 semaines) chez des patients atteints de tumeurs solides, dont le CCM métastatique ou le CU localement avancé ou métastatique, et chez les patients d'autres études ou lors de la phase post-marketing.
Ces effets indésirables sont présentés par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥10 %; fréquents ≥1 %, < 10 %; occasionnels ≥0,1 %, < 1 %; rares ≥0,01 %, < 0,1 %; très rares < 0,01 %, fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2: Effets indésirables survenus chez les patients sous traitement par Bavencio

* Effets indésirables à médiation immunitaire d'après une analyse médicale des cas
+ Identifiés comme effets indésirables dans les études pour des indications non approuvées sur l'avélumab.
# À partir de l'observation post-marketing
Description de certains effets indésirables
Les données relatives aux effets indésirables à médiation immunitaire suivants ont été obtenues auprès de 2571 patients, dont 1650 patients de l'étude 001, 88 patients de l'étude 003, 344 patients de l'étude B9991001 et 489 patients d'autres études qui avaient reçu Bavencio (voir résumé du profil de sécurité).
Dans l'étude B9991001, les effets indésirables à médiation immunitaire suivants sont survenus plus fréquemment que dans le pool de sécurité global: maladie thyroïdienne à médiation immunitaire (12,2 %), rash à médiation immunitaire (10,2 %), néphrite à médiation immunitaire et dysfonctionnement rénal (1,7 %).
Les directives de traitement pour ces effets indésirables sont décrites sous Mises en garde et précautions.
Pneumopathie à médiation immunitaire
Au total, 1,2 % (31/2571) des patients ont développé une pneumopathie à médiation immunitaire. L'issue a été fatale chez 1 de ces patients (moins de 0,1 %). Une pneumopathie à médiation immunitaire de grade 4 a été observée chez 1 patient (moins de 0,1 %) et une pneumopathie de grade 3 chez 6 patients (0,2 %).
Le délai médian d'apparition de la pneumopathie à médiation immunitaire a été de 2,7 mois (intervalle: 3 jours à 13,8 mois). La durée médiane de la réaction a été de 8,1 semaines (intervalle: 4 jours à 7,9 mois).
L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0,4 % (9/2571) des patients en raison d'une pneumopathie à médiation immunitaire. Les 31 patients ayant présenté une pneumopathie à médiation immunitaire ont tous été traités par des corticoïdes et 24 (77,4 %) des 31 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 12 jours (intervalle: 1 jour à 22,3 mois). La pneumopathie à médiation immunitaire s'était résolue chez 20 (64,5 %) des 31 patients à la date du gel de la base de données.
Hépatite à médiation immunitaire
Au total, 2,0 % (52/2571) des patients ont développé une hépatite à médiation immunitaire. L'issue a été fatale chez 2 de ces patients (0,1 %). Une hépatite à médiation immunitaire de grade 3 a été observée chez 34 patients (1,3 %) et une hépatite à médiation immunitaire de grade 4 chez 3 patients (0,1 %).
Le délai médian d'apparition de l'hépatite à médiation immunitaire a été de 2,8 mois (intervalle: 9 jours à 14,8 mois). La durée médiane de la réaction a été de 1,1 mois (intervalle: 1 jour à 8,9 mois).
L'administration de Bavencio a été interrompue chez 1,4 % (36/2571) des patients en raison d'une hépatite à médiation immunitaire. Les 51 patients (98,1 %) ayant présenté une hépatite à médiation immunitaire ont été traités par des corticoïdes et 48 (92,3 %) des 51 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 17 jours (intervalle: 1 jour à 10,2 mois). L'hépatite à médiation immunitaire s'était résolue chez 39 (75,0 %) des 52 patients à la date du gel de la base de données.
Colite à médiation immunitaire
Au total, 1,7 % (44/2571) des patients ont développé une colite à médiation immunitaire, parmi lesquels 19 (0,7 %) ont présenté une colite à médiation immunitaire de grade 3.
Le délai médian d'apparition de la colite à médiation immunitaire a été de 2,7 mois (intervalle: 2 jours à 14,0 mois). La durée médiane de la réaction a été de 3,9 semaines (intervalle: 1 jour à plus de 14 mois).
L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0,5 % (13/2571) des patients en raison d'une colite à médiation immunitaire. Les 44 patients ayant présenté une colite à médiation immunitaire ont tous été traités par des corticoïdes et 31 (70,5 %) des 44 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 17 jours (intervalle: 1 jour à 4,6 mois). La colite à médiation immunitaire s'était résolue chez 32 (72,7 %) des 44 patients à la date du gel de la base de données.
Pancréatite à médiation immunitaire
Au total, 0,2 % (4/2571) des patients ont développé une pancréatite à médiation immunitaire, dont 1 (moins de 0,1 %) avec une issue fatale.
Une pancréatite à médiation immunitaire de grade 3 et une de grade 4 ont été observées chez respectivement 1 patient (< 0,1 %). Le délai médian d'apparition de la pancréatite à médiation immunitaire a été de 2,1 mois (intervalle: 42 jours à 3,9 mois). La durée médiane de la réaction a été de 2,1 mois (intervalle: 7 jours à 2,6 mois).
L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0,2 % (4/2571) des patients en raison d'une pancréatite à médiation immunitaire. Les 4 patients ayant présenté une pancréatite à médiation immunitaire ont tous été traités par des corticoïdes et 3 (75,0 %) des 4 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 9 jours (intervalle: 2 jours à 2,1 mois). La pancréatite à médiation immunitaire s'était résolue chez 2 (50,0 %) des 4 patients à la date du gel de la base de données.
Myocardite à médiation immunitaire
Au total, 0,1 % (3/2571) des patients ont développé une myocardite à médiation immunitaire, dont 2 (0,1 %) cas avec une issue fatale.
Une myocardite à médiation immunitaire de grade 3 a été observée chez 1 (< 0,1 %) patient. Le délai médian d'apparition de la myocardite à médiation immunitaire a été de 29 jours (intervalle: 27 jours à 29 jours). La durée médiane de la réaction n'a pas pu être déterminée (intervalle: 1 jour à 5,6 mois).
L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0,1 % (3/2571) des patients en raison d'une myocardite à médiation immunitaire. 2 patients (66,7 %) ayant présenté une myocardite à médiation immunitaire ont été traités par des corticoïdes (tous à forte dose) pendant une durée médiane de 9,8 mois (intervalle: 13 jours à 19,2 mois). La myocardite à médiation immunitaire ne s'était résolue chez aucun des 3 patients à la date du gel de la base de données.
Endocrinopathies à médiation immunitaire
Troubles thyroïdiens
Au total, 10,2 % (261/2571) des patients ont présenté des troubles thyroïdiens à médiation immunitaire, dont 238 patients (9,3 %) avec une hypothyroïdie, 40 patients (1,6 %) avec une hyperthyroïdie et 14 patients (0,5 %) avec une thyroïdite. Les troubles thyroïdiens à médiation immunitaire ont été de grade 3 chez 6 patients (0,2 %).
Le délai médian d'apparition des troubles thyroïdiens a été de 2,8 mois (intervalle: 2 semaines à 19,4 mois). La durée médiane de la réaction n'a pu être évaluée (intervalle: 3 jours à plus de 27,6 mois).
L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0,2 % (5/2571) des patients en raison de troubles thyroïdiens à médiation immunitaire. Les troubles thyroïdiens s'étaient résolus chez 29 (11,1 %) des 261 patients à la date du gel de la base de données.
Insuffisance surrénalienne
Au total, 0,8 % (20/2571) des patients ont développé une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire. Parmi ces patients, 3 (0,1 %) ont présenté une insuffisance surrénalienne de grade 3.
Le délai médian d'apparition de l'insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire a été de 3,6 mois (intervalle: 1 jour à 8,7 mois). La durée médiane de la réaction n'a pas pu être déterminée (intervalle: 2 jours à plus de 15,5 mois).
L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0,1 % (2/2571) des patients en raison d'une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire. 19 patients (95,0 %) ayant présenté une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire ont été traités par des corticoïdes et 7 (35,0 %) des 19 patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes à action systémique (≥40 mg de prednisone ou équivalent) sur une durée médiane de 5 jours (intervalle: 1 jour à 24 jours). L'insuffisance surrénalienne s'était résolue chez 7 patients (35,0 %) à la date du gel de la base de données.
Diabète de type 1
Des cas de diabète de type 1 sans autre étiologie se sont produits chez 0,4 % (10/2571) des patients. Le diabète de type 1 était de grade 3 chez 6 patients (0,2 %).
Le délai médian d'apparition du diabète de type 1 était de 2,6 mois (intervalle: 1 jour à 18,7 mois). La durée médiane de la réaction n'a pas pu être déterminée (intervalle: 14 jours à plus de 14,0 mois).
L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0,1 % (3/2571) des patients en raison d'un diabète de type 1. Le diabète de type 1 s'était résolu chez 2 (20 %) des patients à la date du gel de la base de données.
Néphrite et troubles de la fonction rénale à médiation immunitaire
Une néphrite à médiation immunitaire a été observée chez 0,4 % (9/2571) des patients. Une néphrite à médiation immunitaire de grade 3 a été observée chez 3 patients (0,1 %).
Le délai médian d'apparition de la néphrite à médiation immunitaire a été de 1,9 mois (intervalle: 2,9 semaines à 21,9 mois). La durée médiane de la réaction a été de 6,1 mois (intervalle: 4 jours à 6,1 mois).
L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0,2 % (4/2571) des patients en raison d'une néphrite à médiation immunitaire. Les 9 patients ayant présenté une néphrite à médiation immunitaire ont tous été traités par des corticoïdes. 8 (88,9 %) de ces 9 patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes sur une durée médiane de 2,1 semaines (intervalle: 3 jours à 2,8 mois). La néphrite à médiation immunitaire s'était résolue chez 5 patients (55,6 %) à la date du gel de la base de données.
Immunogénicité
Comme toutes les protéines thérapeutiques, l'avélumab peut également déclencher une réponse immunitaire.
Dans la population CCM de l'étude EMR107000-003, sur les 204 patients (88 de la partie A et 116 de la partie B) ayant obtenu au moins un résultat valide pour les anticorps anti-médicament (AAM) à n'importe quel moment du traitement et ayant reçu de l'avélumab en perfusion intraveineuse à la dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines, 189 (79 de la partie A et 110 de la partie B) étaient éligibles pour la détermination des AAM liés au traitement, dont 16 (8,5 %) (7 de la partie A et 9 de la partie B) ont été testés positifs. L'incidence des anticorps neutralisants liés au traitement (AcN) était de 5 patients sur 81 (6,2 %) évaluables dans la partie A de l'étude EMR100070-003 et de 8 patients sur 111 (7,2 %) évaluables dans la partie B. Le risque de réactions liées à la perfusion était respectivement d'environ 43 % et 20 % chez les patients AAM-positifs et AAM-négatifs pour le CCM dans la partie A et d'environ 34 % et 29 % pour le CCM dans la partie B. En raison du nombre limité de patients dans le groupe AAM-positif et dans le groupe AcN-positif lié au traitement, aucune conclusion ne peut être tirée quant aux effets de l'immunogénicité sur la PK, la sécurité ou l'efficacité.
Dans l'étude B9991001 menée dans la population CU, parmi les 344 patients recevant 10 mg/kg d'avélumab en perfusion intraveineuse une fois toutes les deux semaines plus les meilleurs soins de soutien (Best Supportive Care, BSC) et ayant au moins un résultat valide pour les anticorps anti-avélumab à un moment quelconque du traitement, 66 (19,2 %) patients ont été testés positifs pour les AAM, dont 4 patients qui étaient déjà positifs à l'inclusion. Sur les 326 patients ayant obtenu au moins un résultat AAM valide depuis l'inclusion et qui n'étaient pas déjà positifs pour les AAM à l'inclusion, 62 (19,0 %) ont présenté des AAM induits par le traitement. Parmi ces 62 patients positifs pour les AAM induits par le traitement, 60 présentaient des AcN induits par le traitement. L'apparition d'AAM liés au traitement contre l'avélumab n'a pas donné de signes d'une modification pertinente du profil pharmacocinétique, d'une augmentation de l'incidence des réactions à la perfusion ou des effets sur la sécurité et l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»). L'impact des anticorps neutralisants (AcN) n'est pas connu.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.