Propriétés/Effets

Code ATC : V03AE09
Classe pharmacothérapeutique : traitement de l’hyperkaliémie.
Mécanisme d’action
Veltassa est un polymère échangeur de cations non absorbé qui contient un complexe sorbitolcalcium comme contreion.
Veltassa augmente l’excrétion fécale du potassium en liant le potassium dans la lumière du tractus gastro-intestinal. La liaison du potassium diminue la concentration de potassium libre dans la lumière gastrointestinale, ce qui entraîne une diminution de la kaliémie.
Pharmacodynamique
Il a été démontré que Veltassa lie le potassium in vitro et in vivo dans des modèles animaux expérimentaux.
Dans une étude de phase I menée chez des volontaires sains adultes (6 à 8 sujets par groupe), Veltassa (de 0 g à 50,4 g de patiromer par jour) administré trois fois par jour pendant 8 jours a induit une augmentation dosedépendante de l’excrétion fécale de potassium. Une diminution dosedépendante correspondante de la kaliurèse sans modification du potassium sérique a également été observée. Par rapport au placebo, Veltassa aux doses de 25,2 g et 50,4 g par jour a diminué significativement la kaliurèse quotidienne moyenne.
Dans une étude ouverte, croisée, de phase I à doses répétées menée chez 12 volontaires sains, la dose de 25,2 g de patiromer par jour a été administrée par voie orale selon un schéma d’une fois par jour, de deux fois par jour ou de trois fois par jour pendant 6 jours selon une séquence attribuée par randomisation. Il a été observé une augmentation significative de l’excrétion fécale quotidienne moyenne de potassium et une diminution concomitante de la kaliurèse quotidienne moyenne avec les trois schémas posologiques. L’augmentation moyenne de l’excrétion fécale de potassium était de 1 283 à 1 550 mg/jour et la diminution moyenne de la kaliurèse de 1 438 à 1 534 mg/jour sur l’éventail des trois schémas posologiques. Aucune différence significative n’a été observée entre les schémas posologiques en termes d’excrétion fécale et urinaire quotidienne moyenne de potassium, tant dans la comparaison globale que dans les comparaisons par paires. L’excrétion urinaire quotidienne de calcium a augmenté de 53 mg/jour, 66 mg/jour et 73 mg/jour par rapport à la valeur initiale avec les schémas une prise par jour, deux prises par jour et trois prises par jour respectivement.
Dans une étude ouverte non contrôlée, 25 patients présentant une hyperkaliémie (kaliémie moyenne à l’inclusion de 5,9 mEq/L) et une insuffisance rénale chronique ont suivi un régime contrôlé en potassium pendant 3 jours, puis ont reçu 16,8 g de patiromer par jour (en deux doses fractionnées) pendant 2 jours tout en poursuivant le régime contrôlé. Une réduction statistiquement significative de la kaliémie (-0,2 mEq/L) a été observée 7 heures après la première dose. Les valeurs de la kaliémie ont continué à diminuer pendant la période de traitement de 48 heures (-0,8 mEq/L 48 heures après la première dose). Les taux de potassium sont restés stables pendant 24 heures après la dernière dose, puis ont augmenté pendant la période d’observation de 4 jours suivant l’arrêt de Veltassa.
Figure 1 : Début d’action – Kaliémie moyenne (IC à 95 %) (mEq/L) au cours du temps

Temps (heures)
* Le cercle plein indique l’heure à laquelle la première réduction statistiquement significative a été identifiée. Une réduction moyenne de 0,8 mEq/L a été observée à l’heure 48 (p < 0,001).
Remarques : heures -72 à 0 = période de préinclusion avec régime contrôlé en potassium ; heures 0 à 58 = période de traitement par Veltassa 16,8 g par jour en doses fractionnées en milieu hospitalier ; heure 58 à jour 6 = période de suivi en ambulatoire.
Efficacité clinique
L’effet hypokaliémiant du patiromer a été démontré dans 5 études cliniques au cours desquelles des patients hyperkaliémiques ou normokaliémiques recevaient des inhibiteurs du SRAA et présentaient ainsi un risque accru d’hyperkaliémie. L’effet du patiromer chez les patients hyperkaliémiques atteints de maladie rénale chronique et recevant des inhibiteurs du SRAA a été évalué dans une étude en simple aveugle suivie d’une partie de sevrage randomisée. Une étude ouverte de 52 semaines a été menée avec des patients hyperkaliémiques atteints de maladie rénale chronique, d’hypertension non contrôlée et de diabète sucré de type 2, traités par inhibiteurs du SRAA. Dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, le patiromer a été administré à des patients normokaliémiques atteints d’insuffisance cardiaque ou de maladie rénale chronique et d’hypertension réfractaire ou sous instauration concomitante d’un traitement par inhibiteur du SRAA (spironolactone). Une étude en double aveugle, contrôlée par placebo a inclus des patients atteints d’insuffisance cardiaque et présentant une fraction d’éjection réduite hyperkaliémiques ou chez qui une hyperkaliémie était récemment apparue qui ont pu recevoir et continuer à prendre les doses autorisées d’inhibiteurs du SRAA et atteindre ou maintenir un taux de potassium normal pendant la prise de patiromer. Ensuite, l’effet du patiromer sur le taux de potassium sérique a été étudié lors d’une procédure de sevrage randomisée.
Au total, 1 918 patients ont participé à 5 études et ont reçu au moins une dose de patiromer. Parmi eux, 64,6 % souffraient de maladie rénale chronique avec un DFGe < 6 ml/min/1,73 m2, 54,3 % de diabète sucré et 77,9 % d’insuffisance cardiaque.
Étude 1 (OPAL-HK)
Étude de sevrage randomisée en simple aveugle, en deux parties, chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique (IRC) et une hyperkaliémie, recevant des doses stables d’au moins un inhibiteur du SRAA.
La sécurité et l’efficacité de Veltassa ont été démontrées dans une étude de sevrage randomisée en simple aveugle en deux parties ayant évalué Veltassa chez des patients présentant une IRC et une hyperkaliémie recevant des doses stables d’au moins un inhibiteur du SRAA (c’estàdire, inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA], antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II [ARA] ou antagoniste du récepteur des minéralocorticoïdes [ARM]).
Dans la partie A, 243 patients ont été traités par Veltassa pendant 4 semaines. La dose initiale de Veltassa était de 8,4 g de patiromer par jour (en doses fractionnées) chez les patients ayant une kaliémie de 5,1 mEq/L à < 5,5 mEq/L lors de l’inclusion et de 16,8 g de patiromer par jour (en doses fractionnées) chez ceux qui avaient une kaliémie de 5,5 mEq/L à < 6,5 mEq/L lors de l’inclusion. La dose de Veltassa était ajustée, au besoin, sur la base de la valeur de la kaliémie, déterminée à partir du jour 3 puis lors des visites hebdomadaires (semaines 1, 2 et 3) jusqu’à la fin de la période de traitement de 4 semaines, avec pour objectif de maintenir la kaliémie dans l'intervalle cible (3,8 mEq/L à < 5,1 mEq/L).
L'âge moyen des patients était de 64 ans, 58 % des patients étaient des hommes et 98 % étaient d'origine caucasienne. Environ 97 % des patients présentaient une hypertension, 57 % un diabète de type 2 et 42 % une insuffisance cardiaque.
Les doses quotidiennes moyennes de Veltassa étaient de 13 g et 21 g chez les patients ayant une kaliémie de 5,1 à < 5,5 mEq/L et de 5,5 à < 6,5 mEq/L respectivement.
La valeur moyenne de la kaliémie était de 5,58 mEq/L lors de l’inclusion et la variation moyenne (ET) de la kaliémie entre la visite d’inclusion et la semaine 4 de la partie A était de -1,01 (0,031) mEq/L, 95%CI : [-1.07 ; -0.95] (voir figure 2) ; cette réduction moyenne de la kaliémie était statistiquement significative. Pour le critère d’évaluation secondaire de la partie A, 76 % des patients (IC à 95 % : 70 % ; 81 %) avaient une kaliémie dans l’intervalle cible de 3,8 mEq/L à < 5,1 mEq/L à la semaine 4 de la partie A.
Figure 2 : Moyenne estimée (IC à 95 %) de la kaliémie (mEq/L) déterminée par le laboratoire central au cours du temps

Visites de l’étude
Dans la partie B, 107 patients ayant eu une kaliémie de 5,5 mEq/L à < 6,5 mEq/L lors de la visite d’inclusion dans la partie A, et dont la kaliémie était dans l’intervalle cible (3,8 mEq/L à < 5,1 mEq/L) à la semaine 4 de la partie A et recevant toujours un ou plusieurs inhibiteurs du SRAA, ont été randomisés pour continuer le traitement par Veltassa ou pour recevoir le placebo pendant 8 semaines afin d’évaluer l’effet de l’arrêt de Veltassa sur la kaliémie. Chez les patients du groupe Veltassa, la dose quotidienne moyenne était de 21 g au début et pendant la partie B.
Le critère d’évaluation principal de la partie B était la variation de la kaliémie depuis l’inclusion dans la partie B jusqu’à la première visite au cours de laquelle la kaliémie du patient était pour la première fois en dehors de l’intervalle de 3,8 à < 5,5 mEq/L ou jusqu’à la semaine 4, si la kaliémie du patient restait dans l’intervalle. Dans la partie B, la kaliémie a augmenté de 0,72 mEq/L, 95%CI [0.46, 0.99] chez les patients recevant le placebo, tandis qu’elle n’a pas varié chez les patients qui poursuivaient le traitement par Veltassa.
Le pourcentage de patients ayant présenté une kaliémie ≥ 5,1 mEq/L à tout moment pendant la partie B était plus élevé dans le groupe recevant le placebo (91 % [IC à 95 % : 83 % ; 99 %]) que dans le groupe traité par Veltassa (43 % [IC à 95 % : 30 % ; 56 %]). Le pourcentage de patients ayant présenté une kaliémie ≥ 5,5 mEq/L à tout moment pendant la partie B était plus élevé dans le groupe recevant le placebo (60 % [IC à 95 % : 47 % ; 74 %]) que dans le groupe traité par Veltassa (15 % [IC à 95 % : 6 % ; 24 %]).
Cinquantedeux pour cent (52 %) des patients recevant le placebo ont dû arrêter le traitement par inhibiteur du SRAA en raison de la réapparition de l’hyperkaliémie versus 5 % des patients traités par Veltassa.
Étude 2 (AMETHYST-DN)
L’effet du traitement par Veltassa pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines a été évalué dans une étude ouverte menée chez 304 patients diabétiques de type 2 présentant une IRC et une hyperkaliémie recevant des doses stables d’un inhibiteur du SRAA. Les diminutions de la kaliémie observées avec le traitement par Veltassa ont été maintenues pendant un an de traitement régulier. Chez les patients ayant une kaliémie de > 5,0 à 5,5 mEq/L lors de l’inclusion et ayant préalablement reçu une dose initiale de 8,4 g de patiromer par jour (en doses fractionnées), la dose quotidienne moyenne était de 14 g ; chez ceux ayant une kaliémie de > 5,5 à < 6,0 mEq/L lors de l’inclusion et ayant préalablement reçu une dose initiale de 16,8 g de patiromer par jour (en doses fractionnées), la dose quotidienne moyenne était de 20 g pendant toute l’étude.
Figure 3 : Kaliémie moyenne (IC à 95 %) au cours du temps

Étude 3 (PEARL-HF)
La capacité de Veltassa à fournir un traitement concomitant à la spironolactone a été évaluée dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et menée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque dont la prise d’ARM était indiquée sur le plan clinique. Les patients ont commencé à prendre de la spironolactone à raison de 25 mg/jour concomitant à leur traitement randomisé (Veltassa 12,6 g deux fois par jour ou placebo) et ont augmenté leur dose à 50 mg/jour après 14 jours si la valeur de la kaliémie était > 3,5 mEq/L ou ≤ 5,1 mEq/L. Sur les 105 patients randomisés recevant le médicament de l’étude (Veltassa 56 ; placebo 49), l’âge moyen était de 68,3 ans, 60,6 % étaient des hommes, 97,1 % étaient de race blanche et le DFGe moyen s’élevait à 81,3 ml/min. La kaliémie de base moyenne était de de 4,71 mEq/L pour Veltassa et de de 4,68 mEq/L pour le placebo.
Le critère d’efficacité primaire, soit la variation de la kaliémie entre le début et la fin de la période de traitement de 28 jours, était significativement plus faible dans le groupe Veltassa (p < 0,001) (LSQ moyenne [SEM]: -0,21 [0,07] mEq/l) que dans le groupe placebo (LSQ moyenne [SEM]: +0,23 [0,07] mEq/l). Dans le groupe Veltassa, le nombre de patients présentant une kaliémie > 5,5 mEq/l (7,3 % contre 24,5 %; p = 0,027) est resté plus faible et le nombre de patients recevant une dose de spironolactone de 50 mg/jour s’est avéré significativement plus élevé (90,9 % contre 73,5 %, p = 0,022).
Étude 4 (AMBER)
Une autre étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, a analysé l’effet du patiromer sur la tolérance du traitement par la spironolactone chez les patients présentant une hypertension résistante au traitement et une IRC. Dans cette étude, les patients ont été randomisés dans le groupe patiromer ou le groupe placebo en plus de l’administration de spironolactone (25 mg/jour ; augmentation à 50 mg/jour à partir de la troisième semaine chez les patients présentant une tension artérielle systolique ≥ 120 mmHg et un taux de potassium sérique ≤ 5,1 mEq/l). Pour maintenir un taux de potassium sérique compris entre ≥ 4,0 mEq/l et ≤ 5,1 mEq/l, la dose de patiromer/placebo pouvait être augmentée chaque semaine de la dose initiale de 8,4 g/jour jusqu’à une dose maximale de 25,2 g/jour. Au total, 295 patients (patiromer 147 ; placebo 148) dont l‘âge moyen était de 68,1 ans et le DFGe moyen de 35,73 ml/min/1,73 m² ont été randomisés, stratifiés en fonction du taux de potassium sérique de référence (taux moyen de 4,71 mEq/l dans le bras patiromer et 4,68 mEq/l dans le bras de contrôle sous placebo) et des antécédents de diabète sucré (de type 1 ou de type 2). Le critère d‘évaluation principal était la proportion de patients qui ont poursuivi le traitement par la spironolactone jusqu’à la fin de l’étude (12 semaines). Cette proportion a été significativement plus élevée chez les patients du groupe sous patiromer que chez les patients du groupe sous placebo (85,7 % vs 66,2 % ; p < 0,0001). Les patients du bras patiromer ont reçu une dose de spironolactone de 50 mg/jour plus souvent (69,4 % versus 51,4 % dans le groupe de contrôle sous placebo) et ont plus rarement présenté des taux de potassium sérique ≥ 5,5 mEq/l que ceux du groupe de contrôle sous placebo (35,4 % vs 64,2 % ; p < 0,001).
Étude 5 (DIAMOND)
L’effet du patiromer sur la kaliémie a été évalué dans une étude de sevrage randomisé à groupes parallèles en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients ayant reçu les doses autorisées d’inhibiteurs du SRAA dans le traitement de l’insuffisance cardiaque et ayant atteint ou maintenu un taux de potassium normal pendant la prise de patiromer [39]. Avant la randomisation, les patients étaient hyperkaliémiques pendant le traitement par inhibiteurs du SRAA ou normokaliémiques avec des antécédents d’hyperkaliémie pendant la prise d’inhibiteurs du SRAA au cours des 12 derniers mois, ayant entraîné une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par inhibiteurs du SRAA. Le patiromer a été instauré chez tous les patients à une dose de 8,4 g par jour, avec une augmentation progressive hebdomadaire jusqu’à une dose maximale de 25,2 g par jour, afin de maintenir un taux de potassium sérique ≥ 4,0 mEq/l et ≤ 5,0 mEq/l. Les patients hyperkaliémiques ont reçu le patiromer directement au début ; les patients normokaliémiques ont reçu le patiromer à la semaine 1 ou plus tard. En parallèle, la médication de l’inhibiteur du SRAA a été optimisée, avec instauration, escalade de dose et entretien d’au moins 50 % des doses cibles d’iECA/ARA/ARNI prédéfinies et 100 % des doses cibles d’ARM prédéfinies. Dès que ces doses cibles d’inhibiteurs du SRAA ont été atteintes et que les patients ont présenté une kaliémie stable ≥ 4,0 mEq/l et ≤ 5,0 mEq/l depuis au moins une semaine, ils ont été randomisés pour recevoir le patiromer ou le placebo.
Sur les 1 168 patients chez qui un traitement par patiromer a été instauré, 130 n’ont pas achevé la partie de pré-inclusion. Sur les 1 038 patients qui ont achevé la pré-inclusion, 878 (85 %) ont été randomisés (patiromer : 439, placebo : 439). L’âge moyen des patients randomisés était de 66,9 ans, 72,9 % des patients étaient des hommes, 97,9 % étaient de race blanche et le DFGe moyen était de 63,0 ml/min/1,73 m2. Au moment de la randomisation, la kaliémie moyenne à l’inclusion était de 4,72 mEq/l.
Tous les participants avaient des antécédents d’hyperkaliémie. Au total, 40,3 % des participants étaient hyperkaliémiques au début de l‘étude et 59,7 % étaient normokaliémiques, mais présentaient des antécédents d’hyperkaliémie au cours des 12 mois précédents.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la différence de variation moyenne ajustée (erreur-type [ET]) du taux de potassium sérique par rapport à l’inclusion, analysée à l’aide d’un modèle mixte à mesures répétées (MMRM). La différence des variations moyennes ajustées par rapport à l’inclusion était de -0,097 mEq/l (IC à 95 % : -0,128 ; -0,067). La variation moyenne de la kaliémie par rapport à l’inclusion dans le groupe patiromer (0,029 [0,019] mEq/l) était plus faible, de manière statistiquement significative, (p < 0,001) que dans le groupe placebo (0,127 [0,019] mEq/l).
Le délai d’apparition du premier événement d’hyperkaliémie (défini comme une kaliémie > 5,5 mEq/l) était significativement plus court dans le groupe patiromer que dans le groupe placebo (p = 0,006), avec un hazard ratio de 0,63 (IC à 95 % : 0,45 ; 0,87).
La proportion de patients dont le médicament ARM (spironolactone ou éplérénone) a été réduit sous la dose cible était de 13,9 % dans le groupe patiromer vs 18,9 % dans le groupe placebo. Le hazard ratio pour le délai de la première réduction de dose de l’ARM dans le groupe patiromer vs placebo était de 0,62 (IC à 95 % : 0,45 ; 0,87) et la différence entre les traitements était statistiquement significative (p = 0,006).
Dans les sous-groupes prédéfinis DFGe </≥ 60 ml/min/1,73 m2, </≥ 45 ml/min/1,73 m2 avec analyse post-hoc du DFGe </≥ 30 ml/min/1,73 m2, le patiromer a permis l’utilisation de doses d’inhibiteurs du SRAA efficaces, a contrôlé la kaliémie et a réduit le risque d’hyperkaliémie chez les patients atteints de HFrEF et de maladie rénale chronique légère à sévère.
Au total, 31,2 % des patients du groupe patiromer et 45,1 % des patients du groupe placebo ont présenté au moins un événement d’hyperkaliémie signalé par le médecin de l’étude avec une kaliémie de > 5,5 mEq/l. Le rapport du taux d’événement annualisé pour le patiromer vs placebo était de 0,658 (IC à 95 % : 0,534 ; 0,810), ce qui était statistiquement significatif (p < 0,001).
Pour deux critères d’évaluation secondaires testés hiérarchiquement, une approche «win-ratio» décalée a été utilisée : une approche a été adoptée pour les critères d’évaluations fermes groupés liés à l’hyperkaliémie, notamment le décès de cause cardiovasculaire, les hospitalisations pour cause de maladie cardiovasculaire et les événements d’hyperkaliémie de trois grades, présentant un win-ratio de 1,526 (IC à 95 % :1,231 ; 1,906 ; p < 0,001), ce qui est favorable à un traitement par patiromer, et une autre approche a employé un nouveau score pour l’utilisation d’inhibiteurs du SRAA (0–8 points), qui indique un taux favorable d’obtention d’un score plus élevé d’utilisation d’inhibiteurs du SRAA dans le groupe patiromer vs groupe placebo, avec un win-ratio de 1,248 (IC à 95 % : 1,003 ; 1,564 ; p = 0,048).