Composition

Principes actifs
Pirfenidonum.
Excipients
Comprimé pelliculé:
Noyau du comprimé:
Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, povidonum K30, carmellosum natricum conexum (E468) (correspond respectivement à 0,39 mg et 1,17 mg de sodium pour les comprimés pelliculés «267 mg» et «801 mg»), magnesii stearas.
Pelliculage:
Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum (uniquement comprimé pelliculé à 267 mg), ferrum oxydatum rubrum (uniquement comprimé pelliculé à 801 mg), ferrum oxydatum nigrum (uniquement comprimé pelliculé à 801 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Esbriet est indiqué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes
La dose quotidienne recommandée d'Esbriet pour le traitement de patients atteints de FPI est de 801 mg, trois fois par jour avec des aliments, soit une dose totale de 2403 mg/jour.
Ajustement de la posologie/titration
La mise en route du traitement comprend une phase d'initiation d'environ 14 jours pendant laquelle la dose administrée est augmentée progressivement par paliers successifs jusqu'à la dose recommandée de 2403 mg par jour, selon le schéma suivant:

Des doses supérieures à 2403 mg/jour ne sont recommandées pour aucun patient (voir «Surdosage»).
En cas d'interruption du traitement par Esbriet pendant 14 jours consécutifs ou plus, celui-ci doit être repris en respectant de nouveau la phase de titration d'une durée de 2 semaines préconisée lors de l'initiation du traitement, jusqu'à la dose quotidienne recommandée.
En cas d'interruption du traitement de moins de 14 jours consécutifs, celui-ci peut être repris directement à la dose quotidienne précédente recommandée, sans passer par une phase d'augmentation progressive de la dose.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Événements gastro-intestinaux: En cas d'intolérance au traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux, il convient de rappeler aux patients de prendre le médicament avec de la nourriture. Si les symptômes persistent néanmoins, la posologie d'Esbriet sera réduite à 267 mg, 2 à 3 fois par jour au cours des repas, en tentant, une fois que les symptômes ont régressé, d'augmenter de nouveau jusqu'à la dose quotidienne recommandée en fonction de la tolérance du patient. Si les symptômes subsistent, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement pendant 1 à 2 semaines jusqu'à leur disparition.
Réaction de photosensibilité ou éruption cutanée: En cas de survenue de réaction de photosensibilité ou d'éruption cutanée d'intensité légère à modérée, il convient de rappeler aux patients la nécessité d'appliquer quotidiennement une protection solaire et d'éviter une exposition prolongée au soleil (voir «Mises en garde et précautions»). La dose quotidienne d'Esbriet peut être réduite à 801 mg par jour (267 mg, trois fois par jour). Si l'éruption cutanée persiste plus de 7 jours malgré ces mesures, le traitement par Esbriet doit être interrompu pendant 15 jours, en veillant à respecter, lors de la reprise du traitement, une nouvelle phase de titration posologique progressive jusqu'à atteindre la dose quotidienne recommandée.
En cas de réaction de photosensibilité ou d'éruption cutanée d'intensité sévère, le traitement doit être interrompu immédiatement et le patient doit consulter son médecin (voir «Mises en garde et précautions»). Une fois l'éruption cutanée disparue, le traitement par Esbriet peut être réinstauré si le médecin le considère approprié, en respectant la phase d'augmentation de la posologie jusqu'à la dose quotidienne recommandée.
Fonction hépatique: Si un patient présente une augmentation des transaminases de >3 à ≤5 fois la limite supérieure normale (LSN) sans élévation du taux de bilirubine après avoir débuté le traitement par Esbriet, il convient d'éliminer les autres causes et de surveiller étroitement le patient. D'autres médicaments associés à une hépatotoxicité doivent si possible être arrêtés. La dose d'Esbriet doit être réduite ou le traitement interrompu si la situation clinique le justifie. Dès la normalisation des tests de la fonction hépatique, la dose d'Esbriet peut à nouveau être progressivement titrée jusqu'à la dose quotidienne recommandée, dans la mesure où elle est tolérée.
Si un patient présente une augmentation des transaminases >3 à ≤5 fois la LSN s'accompagnant d'une hyperbilirubinémie ou en cas de signes ou symptômes cliniques suggérant une lésion hépatique, le traitement par Esbriet doit être interrompu et le patient ne devra plus être exposé à nouveau au médicament.
Si un patient présente une augmentation des transaminases ≥5 fois la LSN, le traitement par Esbriet doit être interrompu et le patient ne devra plus être exposé à nouveau au médicament.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B selon le score de Child-Pugh). Cependant, compte tenu de la possibilité d'augmentation du taux plasmatique de pirfénidone chez certains patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la prudence est requise lors du traitement par Esbriet chez ce groupe de patients. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes indiquant des effets toxiques, notamment en cas de prise concomitante d'un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Esbriet n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou en phase terminale et n'est pas recommandé pour ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique pendant le traitement. Des ajustements de la posologie peuvent être nécessaires en cas d'élévation des transaminases hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. La prudence est de rigueur lors de l'emploi d'Esbriet en cas d'insuffisance rénale modérée (ClCr: 30-50 ml/min) à sévère (ClCr <30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Esbriet n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse et n'est pas recommandé pour ce groupe de patients.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents ne sont pas démontrées.
Mode d'administration
Esbriet doit être avalé entier avec un peu d'eau et pris avec des aliments, afin de réduire l'apparition possible de nausées et de vertiges (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
·Utilisation concomitante de fluvoxamine (voir «Interactions»).
·Trouble sévère de la fonction hépatique ou insuffisance hépatique en phase terminale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
·Trouble sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Fonction hépatique
Des lésions hépatiques induites par le médicament (DILI = Drug-Induced Liver Injury) sous la forme d'une élévation passagère et cliniquement silencieuse des transaminases ont souvent été observées chez des patients sous traitement par Esbriet. Occasionnellement, cette élévation s'est accompagnée d'une élévation simultanée du taux de bilirubine. Dans l'étude observationnelle menée après l'introduction sur le marché, des conséquences cliniques graves ont été documentées, dans des cas isolés avec une issue fatale.
Des tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) doivent être réalisés préalablement à l'instauration du traitement par Esbriet. Les tests doivent être ensuite répétés à des intervalles mensuels pendant les 6 premiers mois, puis, par la suite, tous les 3 mois. En outre, chez les patients qui font état de symptômes pouvant suggérer une lésion hépatique tels que la fatigue, la perte d'appétit, les troubles au niveau de l'épigastre droit, une urine foncée ou une jaunisse, il convient de réaliser sans délai des tests de la fonction hépatique. En cas d'augmentation importante des aminotransférases hépatiques ou en cas de signes ou symptômes cliniques d'une lésion hépatique, la dose d'Esbriet doit être ajustée ou le traitement interrompu conformément aux directives figurant énoncées sous «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients présentant des augmentations confirmées des taux d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine pendant le traitement, il peut être nécessaire d'ajuster la dose selon les modalités énoncées (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de troubles de la fonction hépatique, voir «Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients».
Angio-œdème/Anaphylaxie
Des cas d'angio-œdème (graves pour certains) se manifestant par un gonflement du visage, des lèvres et/ou de la langue pouvant être associés à des difficultés respiratoires ou à une respiration sifflante ont été signalés en rapport avec la prise d'Esbriet depuis la commercialisation. Des cas de réactions anaphylactiques ont également été rapportés. Par conséquent, les patients développant des signes ou des symptômes d'un angio-œdème ou de réactions allergiques sévères après la prise d'Esbriet doivent immédiatement arrêter le traitement. Les patients présentant un angio-œdème ou des réactions allergiques sévères doivent être traités conformément au traitement standard. Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d'angio-œdème ou d'hypersensibilité provoqués par la prise d'Esbriet (voir rubrique «Effets indésirables»).
Réaction de photosensibilité et éruption cutanée
Une exposition directe aux rayons solaires (y compris aux lampes à UV dans les solariums) doit être évitée ou réduite au minimum pendant le traitement par Esbriet. Il doit être recommandé aux patients d'utiliser quotidiennement une protection solaire efficace, de porter des vêtements qui les protègent de l'exposition au soleil et d'éviter de prendre d'autres médicaments connus pour provoquer une réaction de photosensibilité. Il convient en outre de bien informer les patients qu'ils doivent signaler à leur médecin l'apparition éventuelle de symptômes d'une réaction de photosensibilité ou d'éruptions cutanées. Des ajustements de la dose ou une interruption temporaire du traitement peuvent s'avérer nécessaires en cas de réaction de photosensibilité ou d'éruptions cutanées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions cutanées sévères
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, en relation avec le traitement par Esbriet ont été rapportés depuis sa mise sur le marché. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par Esbriet doit être immédiatement arrêté. Si le patient a développé un SSJ ou une NET lors de l'utilisation d'Esbriet, le traitement par Esbriet ne doit pas être repris et doit être définitivement arrêté.
Insuffisance rénale
Voir «Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients».
Insuffisance hépatique
Voir «Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients».
Hyponatrémie
Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés chez les patients traités par Esbriet (voir «Effets indésirables»). Comme les symptômes de l'hyponatrémie sont parfois discrets, voire masqués par la présence de comorbidités, il est recommandé de surveiller régulièrement les paramètres biologiques pertinents, tout particulièrement si des signes et symptômes évocateurs d'un tel trouble, tels que nausées, céphalées ou vertiges, apparaissent.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Inducteurs enzymatiques
Consommation de cigarettes et inducteurs du CYP1A2
Une étude de phase 1 portant sur les interactions visait à évaluer l'effet de la consommation de cigarettes (effet inducteur du CYP1A2) sur les propriétés pharmacocinétiques d'Esbriet. L'exposition à la pirfénidone chez les fumeurs était 50% plus faible que celle observée chez les non-fumeurs. Le fait de fumer peut induire la production d'enzymes hépatiques, augmentant ainsi l'excrétion du médicament et diminuant l'exposition à Esbriet. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP1A2, notamment la consommation de cigarettes, devrait être évitée pendant le traitement par Esbriet, du fait de la relation observée entre la consommation de cigarettes et son effet potentiel d'induction du CYP1A2. Il convient de recommander aux patients d'interrompre l'utilisation de puissants inducteurs du CYP1A2 et d'arrêter de fumer, avant et pendant le traitement par la pirfénidone.
Dans le cas d'inducteurs modérés du CYP1A2 (par ex. l'oméprazole), l'utilisation concomitante peut théoriquement entraîner une diminution du taux plasmatique de pirfénidone.
L'administration concomitante de médicaments qui agissent comme de puissants inducteurs à la fois du CYP1A2 et d'autres isoenzymes du CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (par ex. la rifampicine) peut entraîner une diminution considérable du taux plasmatique de pirfénidone. Ces médicaments devraient être évités dans la mesure du possible.
Inhibiteurs enzymatiques
La pirfénidone est essentiellement métabolisée par le CYP1A2 et également, dans une moindre mesure, par d'autres isoenzymes du CYP, notamment les CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1.
Fluvoxamine et inhibiteurs du CYP1A2
Dans une étude de phase 1, l'administration concomitante d'Esbriet et de fluvoxamine (un puissant inhibiteur du CYP1A2 ayant des effets inhibiteurs sur d'autres isoenzymes du CYP, à savoir les CYP2C9, 2C19 et 2D6) a entraîné une augmentation d'un facteur 4 de l'exposition à la pirfénidone chez des non-fumeurs.
Esbriet est contre-indiqué chez les patients recevant simultanément de la fluvoxamine (voir «Contre-indications»). En raison de la réduction de la clairance de la pirfénidone, l'utilisation de la fluvoxamine doit être arrêtée avant de commencer le traitement par Esbriet et doit être évitée pendant le traitement par Esbriet.
Les extrapolations in vitro/in vivo montrent que des inhibiteurs puissants et sélectifs du CYP1A2 peuvent augmenter l'exposition à la pirfénidone d'un facteur pouvant approximativement aller de 2 à 4. Si l'utilisation concomitante d'Esbriet et d'un inhibiteur puissant et sélectif du CYP1A2 ne peut pas être évitée, la dose quotidienne d'Esbriet doit être réduite à 801 mg (267 mg, trois fois par jour). Les patients devraient être soigneusement surveillés quant à l'apparition d'effets indésirables en lien avec le traitement par Esbriet. Si nécessaire, Esbriet doit être interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation concomitante d'Esbriet et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré et sélectif du CYP1A2) a augmenté l'exposition à la pirfénidone de 81%. Si la prise de ciprofloxacine à une posologie de 750 mg, deux fois par jour, ne peut pas être évitée, la dose quotidienne d'Esbriet doit être réduite à 1602 mg (534 mg, trois fois par jour). Esbriet devrait être utilisé avec prudence, en cas d'administration concomitante de ciprofloxacine à la posologie de 250 mg ou 500 mg, une ou deux fois par jour.
Esbriet devrait être utilisé avec prudence chez les patients traités avec d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2.
Les principes actifs ou associations de principes actifs inhibant de manière modérée ou forte le CYP1A2, de même qu'une ou plusieurs autres isoenzymes du CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (par ex. CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1), doivent être évités pendant le traitement par Esbriet.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Effets tératogènes
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Esbriet chez la femme enceinte.
Chez les animaux, la pirfénidone et/ou ses métabolites traversent le placenta, et ils peuvent s'accumuler dans le liquide amniotique.
Des rates ayant reçu de hautes doses d'Esbriet (≥1000 mg/kg/jour) ont présenté une prolongation de la durée de gestation et une réduction de la viabilité des fœtus. Esbriet ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez l'animal ont mis en évidence que la pirfénidone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait et peuvent s'y accumuler (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu.
Il doit être décidé d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Esbriet. Il s'agit alors de prendre en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant ainsi que le bénéfice du traitement par Esbriet pour la mère.
Fertilité
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé dans les études précliniques (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Esbriet peut toutefois occasionner des vertiges et de la fatigue, ce qui est susceptible d'altérer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Études cliniques
La sécurité d'emploi d'Esbriet a été évaluée chez 623 patients et chez 624 sujets sous placebo dans le cadre de trois études cliniques de phase 3. La plupart des effets indésirables ont été observés dans les 24 premières semaines de traitement.
Les catégories suivantes ont été utilisées pour en classifier la fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000).
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de l'appétit (20,7%), perte de poids (10,1%).
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (10,4%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (22,0%), vertiges (18,0%).
Fréquents: somnolence, dysgueusie, léthargie.
Affections vasculaires
Fréquents: bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée, toux, toux productive.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: dyspepsie (18,5%), nausées (36,1%), diarrhée (25,8%), vomissements (13,3%), maladie de reflux gastro-œsophagien (11,1%).
Fréquents: douleurs abdominales, distension abdominale, troubles abdominaux, douleurs épigastriques, troubles gastriques, gastrite, constipation, flatulences.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation de l'ALAT, augmentation de l'ASAT, augmentation de la gamma-glutamyl-transférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (30,3%).
Fréquents: prurit, réaction de photosensibilité, érythème, sécheresse cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée prurigineuse.
Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson1; nécrolyse épidermique toxique.1
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
Très fréquents: arthralgie (10,0%).
Fréquents: myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (26,0%).
Fréquents: asthénie, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
En plus des effets indésirables identifiés lors des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été constatés dans le cadre de l'étude observationnelle faisant suite à l'autorisation de la pirfénidone. Comme les données concernant ces réactions indésirables reposent sur des renseignements fournis volontairement par des individus issus d'une population de taille incertaine, l'estimation fiable de leur fréquence n'est pas toujours possible.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: agranulocytose2.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: angio-œdème2.
Fréquence inconnue: anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hyponatrémie.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: augmentation du taux de bilirubine liée à une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT, lésion hépatique cliniquement pertinente induite par le médicament, incluant quelques rapports de cas à l'issue fatale.
1 Observés par la pharmacovigilance depuis la commercialisation.
2 La catégorie de fréquence des effets indésirables identifiés seulement après la mise sur le marché est définie comme limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%, déterminé sur la base du nombre total de patients traités par Esbriet dans les études pivot (IPF et uILD).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience clinique acquise en matière de surdosage est limitée. Des doses répétées d'Esbriet jusqu'à un total de 4806 mg/jour ont été administrées sous la forme de six gélules de 267 mg, trois fois par jour, à des volontaires adultes sains, suivant une période d'augmentation progressive des doses s'étalant sur 12 jours.
Signes et symptômes
Les réactions indésirables étaient légères et passagères, et elles correspondaient aux réactions indésirables les plus fréquemment rapportées pour Esbriet.
Traitement
En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures médicales de soutien doivent être prises, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation intensive de l'état clinique du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AX05
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la pirfénidone n'est pas encore complètement élucidé. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone déploie à la fois des propriétés antifibrotiques et anti-inflammatoires dans différents systèmes in vitro et modèles animaux de fibrose pulmonaire (fibrose induite par la bléomycine et par une transplantation).
La FPI est une maladie pulmonaire fibrotique et inflammatoire chronique dans laquelle sont impliquées la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, incluant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interleukine-1-bêta (IL-1β). Il a été démontré qu'Esbriet réduit l'accumulation de cellules inflammatoires liée à divers stimuli.
Esbriet réduit la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose, ainsi que l'augmentation de la biosynthèse et de l'accumulation de matrice extracellulaire liée aux cytokines/facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).
Pharmacodynamique
Aucune information.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Esbriet a été évaluée dans le cadre de trois études de phase 3, multinationales et multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une FPI.
Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont porté sur la comparaison avec placebo d'un traitement par Esbriet d'une dose quotidienne de 2403 mg. Les études étaient de conception quasiment identique, en dehors de quelques exceptions, parmi lesquelles la présence d'un groupe de doses intermédiaire (1197 mg/jour) dans l'étude PIPF-004. Dans les deux études, le traitement était administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines. Le principal critère d'évaluation dans les deux études était la variation de la capacité vitale forcée (CVF; Forced Vital Capacity, FVC) en pourcentage de la valeur de consigne entre la valeur relevée à l'inclusion et celle relevée à la semaine 72.
Dans l'étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et après 72 semaines de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu Esbriet (n=174), en comparaison avec les patients du groupe placebo (n=174; p=0,001, rang de l'analyse de la covariance ANCOVA). Le traitement par Esbriet a également réduit de manière significative la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre l'inclusion et les semaines 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) et 60 (p<0,001). À la semaine 72, une baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF ≥10% par rapport à la l'inclusion (une valeur-seuil prédictive d'un risque de mortalité accru en cas de FPI) a été observée chez 20% des patients ayant reçu Esbriet, contre 35% des patients ayant reçu le placebo (tableau 1).
Tableau 1: Évaluation par catégorie de la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 dans l'étude PIPF-004

Bien que l'analyse de la covariance ANCOVA menée dans le cadre de l'étude PIPF-004 n'ait pas révélé de différence entre les patients ayant reçu Esbriet et ceux ayant reçu le placebo sur le plan de la variation de la distance parcourue lors du test de marche à 6 minutes (6MWT) entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72, il est apparu dans le cadre d'une analyse ad hoc que seuls 37% des patients ayant reçu Esbriet présentaient une diminution ≥50 m de la distance parcourue lors du 6MWT, contre 47% des patients ayant reçu le placebo.
Dans le critère d'évaluation primaire de l'étude PIPF-006, la réduction de la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 n'était pas significative (p=0,501) chez les patients traités par Esbriet (n=171), en comparaison avec le groupe placebo (n=173). Cependant, le traitement par Esbriet (n=171) a diminué la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et aux semaines 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) et 48 (p=0,005), en comparaison avec le groupe placebo (n=173; tableau 2).
Tableau 2: Évaluation par catégorie de la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 dans l'étude PIPF-006

Dans l'étude PIPF-006, la réduction de la distance parcourue lors du 6MWT entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 était significativement plus faible que celle observée dans le groupe placebo (p<0,001, rang ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc, 33% des patients ayant reçu Esbriet présentaient une diminution ≥50 m de la distance parcourue lors du 6MWT, contre 47% des patients ayant reçu le placebo.
Dans une analyse groupée de la survie relative aux études PIPF-004 et PIPF-006, le taux de mortalité dans le groupe ayant reçu Esbriet à la dose de 2403 mg/jour s'élevait à 7,8%, contre 9,8% dans le groupe placebo (HR 0,77 [IC à 95%: 0,47-1,28]).
Dans l'étude PIPF-016, le traitement par Esbriet à 2403 mg/jour a été comparé à un placebo. Le traitement a été administré en trois prises quotidiennes pendant 52 semaines. Le critère d'évaluation primaire était la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 52.
Dans l'étude PIPF-016, la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et après 52 semaines de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu Esbriet (n=278), en comparaison avec les patients du groupe placebo (n=277; p=0,000001, rang ANCOVA). Le traitement par Esbriet a également réduit de manière significative la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre l'inclusion et les semaines 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) et 39 (p=0,000002). Après 52 semaines, on a observé soit une baisse ≥10% du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF par rapport à la valeur relevée à l'inclusion, soit un décès, chez 17% des patients ayant reçu Esbriet, contre 32% des patients ayant reçu le placebo (tableau 3).
Tableau 3: Évaluation par catégorie de la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 52 dans l'étude PIPF-016

Dans l'étude PIPF-016, la diminution de la distance parcourue lors du 6MWT entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 52 était significativement plus faible chez les patients traités par Esbriet, en comparaison à celle observée dans le groupe placebo (p=0,036, rang ANCOVA); 26% des patients ayant reçu Esbriet présentaient une diminution ≥50 m de la distance parcourue lors du 6MWT, contre 36% des patients ayant reçu le placebo.
Dans une analyse groupée de la survie prédéfinie relative aux études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006, la mortalité globale au mois 12 était significativement plus faible dans le groupe traité par Esbriet à raison de 2403 mg/jour (3,5%, soit 22 des 623 patients), en comparaison au groupe placebo (6,7%, soit 42 des 624 patients), ce qui revient à une réduction de la mortalité totale de 48% au cours des 12 premiers mois (HR 0,52 [IC à 95%: 0,31-0,87], p=0,0107, test du log rank).

Pharmacocinétique

Absorption
L'administration d'Esbriet avec de la nourriture, en comparaison avec sa prise à jeun, mène à une forte réduction de la Cmax (50%) et à un effet moindre sur l'AUC. L'administration orale post-prandiale d'une dose unique de 801 mg chez des volontaires sains âgés (de 50 à 66 ans), a ralenti la vitesse d'absorption de la pirfénidone, tandis que l'AUC post-prandiale valait environ 80-85% de l'AUC mesurée à jeun.
La bioéquivalence a été démontrée à jeun par une comparaison entre le comprimé à 801 mg et trois gélules à 267 mg. Pris avec de la nourriture, le comprimé à 801 mg a répondu aux critères de bioéquivalence par rapport aux gélules sur la base des mesures de l'AUC, mais les intervalles de confiance à 90% pour la Cmax (108,26% - 125,60%) ont légèrement dépassé la limite supérieure de l'intervalle standard de bioéquivalence (80-125%). Les effets de la nourriture sur l'exposition à la pirfénidone ont été les mêmes avec le comprimé et la gélule.
L'incidence d'effets indésirables (nausées et vertiges) était moindre chez les sujets ayant pris un repas par rapport aux sujets du groupe à jeun. Par conséquent, il est recommandé de prendre Esbriet avec de la nourriture, afin de réduire l'incidence de nausées et de vertiges.
La biodisponibilité absolue de la pirfénidone chez l'être humain n'a pas été déterminée.
Distribution
La pirfénidone se lie aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l'albumine sérique. La liaison totale moyenne était de 50% à 58% pour les concentrations observées dans les études cliniques (1 à 100 µg/ml). Après administration orale, le volume de distribution apparent moyen est d'environ 70 litres à l'état d'équilibre, ce qui suggère que la distribution de la pirfénidone dans les tissus est faible.
Métabolisme
Les études de métabolisme in vitro menées avec des microsomes hépatiques indiquent que la pirfénidone est essentiellement métabolisée par le CYP1A2 et également, dans une moindre mesure, par d'autres isoenzymes du CYP, notamment les CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. Dans les études in vitro et in vivo, il n'a jusqu'à présent pas été observé d'activité pour le principal métabolite (5-carboxy-pirfénidone), même à des concentrations ou des doses beaucoup plus élevées que celles qui sont associées à l'activité de la pirfénidone.
Élimination
La clairance orale de la pirfénidone semble être associée à une saturabilité faible. Dans une étude de détermination de dose chez des adultes sains âgés, avec des doses quotidiennes diverses, allant de 267 mg à 1335 mg et réparties en trois prises, la clairance moyenne a diminué d'environ 25% lorsque la dose quotidienne en trois prises était supérieure à 801 mg. Après administration d'une dose unique de pirfénidone à des adultes sains âgés, la demi-vie d'élimination terminale apparente moyenne était d'environ 2,4 heures. Environ 80% d'une dose de pirfénidone administrée par voie orale est excrétée dans l'urine dans les 24 heures. La pirfénidone est excrétée en grande partie sous la forme du métabolite 5-carboxy-pirfénidone (>95% de la quantité récupérée), et moins de 1% de la pirfénidone est excrétée dans l'urine sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de la pirfénidone et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B selon le score de Child-Pugh) a été comparée à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ayant reçu une dose unique de 801 mg de pirfénidone (sous la forme de 3 gélules de 267 mg), une augmentation moyenne (60%) de l'exposition à la pirfénidone a été observée. La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique d'intensité légère à modérée. En outre, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes indiquant des effets toxiques, notamment en cas de prise concomitante d'un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
En comparaison aux sujets ayant une fonction rénale normale, aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique de la pirfénidone n'a été observée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale d'intensité légère à modérée. La substance mère est métabolisée essentiellement en 5-carboxy-pirfénidone. L'AUC0-∞ de la 5-carboxy-pirfénidone était significativement plus élevée au sein des groupes de sujets atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (p=0,009 ou p<0,0001) que dans le groupe de sujets ayant une fonction rénale normale. L'accumulation attendue du métabolite à l'état d'équilibre est toutefois insignifiante du point de vue pharmacodynamique, car la demi-vie d'élimination terminale chez ces patients s'élève uniquement à 1 ou 2 heures.

Données précliniques

Les données non cliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Génotoxicité
Dans le cadre d'une batterie de tests standard, la pirfénidone n'a montré aucune signe d'activité mutagène ou génotoxique, ainsi qu'aucun effet mutagène en cas d'exposition aux rayons UV. La pirfénidone s'est révélée positive à l'exposition aux UV lors d'un test de photoclastogénicité réalisé sur des cellules pulmonaires de hamster chinois.
Cancérogénicité
Dans les études de toxicité après administration répétée chez les souris, les rats et les chiens, une augmentation du poids hépatique a été observée, souvent accompagnée d'une hypertrophie centrolobulaire du foie. Ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Dans les études de cancérogénicité menées chez les rats et les souris, une incidence accrue de tumeurs hépatiques a été observée. Ces résultats au niveau du foie sont compatibles avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet qui n'a pas été observé chez les patients traités par Esbriet. Ces résultats sont considérés comme non pertinents pour l'être humain.
Chez les rats femelles ayant reçu une dose quotidienne de 1500 mg/kg, soit 37 fois la dose de 2403 mg/jour utilisée chez l'être humain, une augmentation statistiquement significative des tumeurs utérines a été observée. Les résultats des études mécanistiques indiquent que l'apparition des tumeurs utérines est probablement liée à un déséquilibre chronique des hormones sexuelles induit par la dopamine, selon un mécanisme endocrinien spécifique à l'espèce qui est absent chez l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
Troubles de la fertilité
Chez les animaux, la pirfénidone et/ou ses métabolites traversent le placenta, et ils peuvent s'accumuler dans le liquide amniotique. Chez les rates, à des doses élevées (≥450 mg/kg/jour), une prolongation du cycle œstral et une incidence élevée de cycles irréguliers ont été observées. Des rates ayant reçu de hautes doses d'Esbriet (≥1000 mg/kg/jour) ont présenté une prolongation de la durée de gestation et une réduction de la viabilité des fœtus.
Tératogénicité
Des études portant sur la toxicité de reproduction n'ont montré aucun effet indésirable sur la fertilité masculine et féminine ou sur le développement postnatal de la progéniture chez le rat, et aucun signe de tératogénicité n'a été observé chez le rat (1000 mg/kg/jour) ou chez le lapin (300 mg/kg/jour).
Excrétion dans le lait
Des études menées chez les rates allaitantes indiquent que la pirfénidone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait et peuvent s'y accumuler.
Autres données
Phototoxicité et photo-irritation
Chez le cobaye, une phototoxicité et une photo-irritation ont été rapportées après administration orale de pirfénidone et exposition aux rayons UVA et UVB. La gravité des lésions phototoxiques a pu être réduite au minimum en appliquant une protection solaire.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout et leur élimination avec les ordures ménagères doit être évitée. Utiliser des «systèmes de collecte» spéciaux, si possible.

Numéro d’autorisation

66422 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés
267 mg: flacon en PE-HD contenant 90 comprimés pelliculés [B]
801 mg: flacon en PE-HD contenant 90 comprimés pelliculés [B]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Août 2022.