Propriétés/Effets

Code ATC
L04AX05
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la pirfénidone n'est pas encore complètement élucidé. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone déploie à la fois des propriétés antifibrotiques et anti-inflammatoires dans différents systèmes in vitro et modèles animaux de fibrose pulmonaire (fibrose induite par la bléomycine et par une transplantation).
La FPI est une maladie pulmonaire fibrotique et inflammatoire chronique dans laquelle sont impliquées la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, incluant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interleukine-1-bêta (IL-1β). Il a été démontré qu'Esbriet réduit l'accumulation de cellules inflammatoires liée à divers stimuli.
Esbriet réduit la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose, ainsi que l'augmentation de la biosynthèse et de l'accumulation de matrice extracellulaire liée aux cytokines/facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).
Pharmacodynamique
Aucune information.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Esbriet a été évaluée dans le cadre de trois études de phase 3, multinationales et multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une FPI.
Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont porté sur la comparaison avec placebo d'un traitement par Esbriet d'une dose quotidienne de 2403 mg. Les études étaient de conception quasiment identique, en dehors de quelques exceptions, parmi lesquelles la présence d'un groupe de doses intermédiaire (1197 mg/jour) dans l'étude PIPF-004. Dans les deux études, le traitement était administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines. Le principal critère d'évaluation dans les deux études était la variation de la capacité vitale forcée (CVF; Forced Vital Capacity, FVC) en pourcentage de la valeur de consigne entre la valeur relevée à l'inclusion et celle relevée à la semaine 72.
Dans l'étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et après 72 semaines de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu Esbriet (n=174), en comparaison avec les patients du groupe placebo (n=174; p=0,001, rang de l'analyse de la covariance ANCOVA). Le traitement par Esbriet a également réduit de manière significative la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre l'inclusion et les semaines 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) et 60 (p<0,001). À la semaine 72, une baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF ≥10% par rapport à la l'inclusion (une valeur-seuil prédictive d'un risque de mortalité accru en cas de FPI) a été observée chez 20% des patients ayant reçu Esbriet, contre 35% des patients ayant reçu le placebo (tableau 1).
Tableau 1: Évaluation par catégorie de la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 dans l'étude PIPF-004

Bien que l'analyse de la covariance ANCOVA menée dans le cadre de l'étude PIPF-004 n'ait pas révélé de différence entre les patients ayant reçu Esbriet et ceux ayant reçu le placebo sur le plan de la variation de la distance parcourue lors du test de marche à 6 minutes (6MWT) entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72, il est apparu dans le cadre d'une analyse ad hoc que seuls 37% des patients ayant reçu Esbriet présentaient une diminution ≥50 m de la distance parcourue lors du 6MWT, contre 47% des patients ayant reçu le placebo.
Dans le critère d'évaluation primaire de l'étude PIPF-006, la réduction de la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 n'était pas significative (p=0,501) chez les patients traités par Esbriet (n=171), en comparaison avec le groupe placebo (n=173). Cependant, le traitement par Esbriet (n=171) a diminué la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et aux semaines 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) et 48 (p=0,005), en comparaison avec le groupe placebo (n=173; tableau 2).
Tableau 2: Évaluation par catégorie de la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 dans l'étude PIPF-006

Dans l'étude PIPF-006, la réduction de la distance parcourue lors du 6MWT entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 était significativement plus faible que celle observée dans le groupe placebo (p<0,001, rang ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc, 33% des patients ayant reçu Esbriet présentaient une diminution ≥50 m de la distance parcourue lors du 6MWT, contre 47% des patients ayant reçu le placebo.
Dans une analyse groupée de la survie relative aux études PIPF-004 et PIPF-006, le taux de mortalité dans le groupe ayant reçu Esbriet à la dose de 2403 mg/jour s'élevait à 7,8%, contre 9,8% dans le groupe placebo (HR 0,77 [IC à 95%: 0,47-1,28]).
Dans l'étude PIPF-016, le traitement par Esbriet à 2403 mg/jour a été comparé à un placebo. Le traitement a été administré en trois prises quotidiennes pendant 52 semaines. Le critère d'évaluation primaire était la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 52.
Dans l'étude PIPF-016, la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et après 52 semaines de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu Esbriet (n=278), en comparaison avec les patients du groupe placebo (n=277; p=0,000001, rang ANCOVA). Le traitement par Esbriet a également réduit de manière significative la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre l'inclusion et les semaines 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) et 39 (p=0,000002). Après 52 semaines, on a observé soit une baisse ≥10% du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF par rapport à la valeur relevée à l'inclusion, soit un décès, chez 17% des patients ayant reçu Esbriet, contre 32% des patients ayant reçu le placebo (tableau 3).
Tableau 3: Évaluation par catégorie de la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 52 dans l'étude PIPF-016

Dans l'étude PIPF-016, la diminution de la distance parcourue lors du 6MWT entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 52 était significativement plus faible chez les patients traités par Esbriet, en comparaison à celle observée dans le groupe placebo (p=0,036, rang ANCOVA); 26% des patients ayant reçu Esbriet présentaient une diminution ≥50 m de la distance parcourue lors du 6MWT, contre 36% des patients ayant reçu le placebo.
Dans une analyse groupée de la survie prédéfinie relative aux études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006, la mortalité globale au mois 12 était significativement plus faible dans le groupe traité par Esbriet à raison de 2403 mg/jour (3,5%, soit 22 des 623 patients), en comparaison au groupe placebo (6,7%, soit 42 des 624 patients), ce qui revient à une réduction de la mortalité totale de 48% au cours des 12 premiers mois (HR 0,52 [IC à 95%: 0,31-0,87], p=0,0107, test du log rank).