Composition

Principe actif: Sarilumab (produit à partir de cellules de hamster chinois génétiquement modifiées)
Excipients: L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Arginini hydrochloridum, Polysorbatum 20, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1.14ml

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Kevzara 150 mg, solution pour injection sous-cutanée:
·Chaque seringue pré-remplie contient 150 mg de sarilumab (131,6 mg/ml)
·Chaque stylo pré-rempli contient 150 mg de sarilumab (131,6 mg/ml).
Kevzara 200 mg, solution pour injection sous-cutanée:
·Chaque seringue pré-remplie contient 200 mg de sarilumab (175 mg/ml).
·Chaque stylo pré-rempli contient 200 mg de sarilumab (175 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Kevzara est indiqué en association avec le méthotrexate (MTX) pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas suffisamment répondu ou ont présenté une intolérance aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs).
Kevzara peut être indiqué en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou si le traitement par le MTX est inapproprié.
Une amélioration des fonctions physiques a été démontrée avec Kevzara. Une inhibition de la progression des lésions articulaires a été démontrée avec Kevzara en association avec le méthotrexate.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
La dose recommandée de Kevzara est de 200 mg une fois toutes les 2 semaines, administrée par voie sous-cutanée.
Une réduction de la dose de 200 mg une fois toutes les 2 semaines à 150 mg une fois toutes les 2 semaines est recommandée en cas de neutropénie, thrombopénie, et d'élévation des enzymes hépatiques.
Adaptation posologique
Si un patient développe une infection sévère, interrompez le traitement par Kevzara jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
Une adaptation posologique est recommandée en cas de neutropénie, thrombocytopénie, et d'élévation des enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»):

Dose oubliée
En cas d'oubli d'une dose de Kevzara:
·Si le patient se rend compte de l'oubli dans les 3 jours, la dose oubliée doit être administrée immédiatement. La dose suivante devra être administrée à la date initialement prévue.
·Si l'oubli est constaté dans un délai de 4 jours ou plus, la dose suivante devra être administrée à la prochaine date initialement planifiée, sans que la dose ne soit doublée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Kevzara n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
L'innocuité et l'efficacité de Kevzara n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris les patients présentant une sérologie positive aux virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC) (voir «Mises en garde et précautions»).
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Kevzara chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Kevzara est administré par voie sous-cutanée.
Un patient peut s'injecter lui-même Kevzara ou un soignant ou un accompagnant peut le lui administrer selon ce que le professionnel de santé considère comme le plus approprié. Le patient et/ou le soignant/accompagnant devra recevoir une formation adéquate sur la préparation et l'administration de Kevzara avant utilisation.
Le contenu total (1,14 ml) de la seringue pré-remplie/du stylo pré-rempli doit être administré par injection sous-cutanée. Les sites d'injection (abdomen, cuisse et haut du bras) devront être alternés à chaque nouvelle injection. Ne pas injecter lorsque la peau est sensible, abîmée, ou qu'elle présente des contusions ou des cicatrices.
Pour de plus amples informations sur l'administration du médicament, consulter la section «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la section «Composition».
Infections sévères actives (par exemple tuberculose active, septicémie, infections sévères opportunistes).

Mises en garde et précautions

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Infections graves
Le développement de signes et de symptômes d'une infection chez les patients pendant le traitement sous Kevzara doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Quand un patient est examiné pour une infection éventuelle, il faut tenir compte de l'effet du blocage de l'IL-6 sur la protéine C réactive (CRP) et sur les neutrophiles. Le blocage de l'IL-6 peut atténuer les taux de CRP et le nombre de neutrophiles observés en réponse à une infection. Les infections chez les sujets âgés étant généralement plus fréquentes, il convient de faire preuve de prudence à l'égard de cette population pendant le traitement.
Ne pas administrer Kevzara chez les patients présentant une infection en phase active, y compris les infections localisées. Examiner les bénéfices et les risques du traitement sous Kevzara avant de l'instaurer chez les patients dans les cas suivants:
·infection chronique ou récurrente;
·antécédents d'infections graves ou opportunistes;
·pathologie sous-jacente susceptible de le prédisposer à une infection;
·exposition antérieure à la tuberculose;
·le patient a résidé ou ou voyagé dans des régions où la tuberculose ou les mycoses sont endémiques. Suspendre le traitement sous Kevzara si le patient développe une infection grave ou une infection opportuniste.
Le patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement sous Kevzara doit se soumettre aux analyses diagnostiques rapides et complètes prévues pour les patients immunodéprimés; un traitement antimicrobien approprié doit être instauré, et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite.
Des infections graves et parfois mortelles d'origine bactérienne, mycobactérienne, ou consécutives à des champignons, virus ou autres agents pathogènes opportunistes ont été signalées chez les patients recevant des immunosuppresseurs pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR).
La pneumonie et la cellulite sont les infections graves les plus souvent observées avec le traitement sous Kevzara (voir «Effets indésirables»).
Des infections opportunistes comme la tuberculose, la candidose et la pneumocystose ont été signalées avec le traitement sous Kevzara. Certains patients présentaient une maladie disséminée plutôt que localisée et prenaient souvent des immunosuppresseurs concomitants comme le méthotrexate (MTX) ou des corticostéroïdes qui, en plus de la PR, peuvent prédisposer aux infections.
Bien que non observées dans les études cliniques de Kevzara, d'autres infections graves (par exemple l'histoplasmose, les infections à cryptocoque, l'aspergillose) ont été rapportées chez les patients recevant d'autres immunosuppresseurs pour le traitement de la PR.
Tuberculose
Avant d'instaurer un traitement sous Kevzara, un examen des facteurs de risque de la tuberculose ainsi que la recherche d'une infection latente doivent être effectués. Les patients présentant une tuberculose latente doivent suivre un traitement antimycobactérien standard avant de recevoir Kevzara. Envisagez un traitement antituberculeux avant l'instauration de Kevzara chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active chez qui l'efficacité d'une cure de traitement appropriée ne peut pas être confirmée, et chez les patients présentant des facteurs de risque d'infection à la tuberculose malgré un test négatif pour la tuberculose latente. Dans les cas où un traitement antituberculeux est envisagé, l'avis d'un médecin spécialiste de la tuberculose peut s'avérer approprié.
Le développement des signes et des symptômes de la tuberculose doit faire l'objet d'une surveillance étroite, y compris chez les patients ayant un test négatif pour la tuberculose latente avant l'instauration du traitement.
Réactivation virale
Le phénomène de réactivation virale a été rapporté avec les traitements immunosuppresseurs d'origine biologique. Des cas de zona (herpès zoster) ont été observés dans les études cliniques portant sur Kevzara. En cas de manifestation d'un zona (herpès zoster), le traitement avec Kevzara doit être interrompu temporairement jusqu'à ce que cette manifestation prenne fin. Avant de commencer une thérapie avec Kevzara, il y a lieu d'effectuer un screening des infections virales hépatiques selon les directives cliniques correspondantes.
Paramètres biologiques
Neutrophiles
Le traitement sous Kevzara a été associé à une baisse plus fréquente du nombre absolu de neutrophiles (NAN). La baisse du NAN n'était pas liée à des infections plus fréquentes, notamment des infections graves.
·L'instauration du traitement sous Kevzara n'est pas recommandée chez les patients ayant un faible nombre de neutrophiles, (NAN inférieur à 2× 109/l). Le traitement sous Kevzara doit être interrompu chez les patients développant un NAN inférieur à 0,5× 109/l.
·Surveiller le nombre de neutrophiles 4 à 8 semaines après le début du traitement, et ensuite selon l'avis clinique. Pour les recommandations de modifications posologiques en fonction des valeurs obtenues pour le NAN, voir «Posologie/Mode d'emploi».
·Selon l'analyse pharmacodynamique des variations du NAN, utiliser les résultats obtenus à la fin de l'intervalle de dosage lorsque vous envisagez de modifier la posologie (voir «Propriétés/Effets»).
Nombre de plaquettes
Dans les études cliniques, le traitement sous Kevzara a été associé à une baisse du nombre de plaquettes. La baisse du nombre de plaquettes n'était pas liée à des événements hémorragiques (voir «Effets indésirables»).
·L'instauration d'un traitement sous Kevzara n'est pas recommandée chez les patients ayant un nombre de plaquettes inférieur à 150× 103/μl. Le traitement sous Kevzara doit être interrompu chez les patients développant un nombre de plaquettes inférieur à 50× 103/μl.
·Surveiller le nombre de plaquettes 4 à 8 semaines après le début du traitement, et ensuite selon l'avis clinique. Pour les recommandations de modifications posologiques en fonction du nombre de plaquettes, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Enzymes hépatiques
Le traitement sous Kevzara a été associé à une hausse plus fréquente des transaminases. Dans les études cliniques, cette hausse était transitoire et n'a pas donné lieu à des lésions hépatiques manifestes sur le plan clinique (voir «Effets indésirables»). La fréquence et l'amplitude de cette hausse se sont avérées plus élevées chez les patients recevant des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple le MTX) en association avec Kevzara.
·L'instauration d'un traitement sous Kevzara n'est pas recommandée chez les patients ayant des taux élevés de transaminases, par exemple un taux d'ALAT ou d'ASAT supérieur à 1,5× LSN. Le traitement sous Kevzara doit être interrompu chez les patients développant un taux d'ALAT supérieur à 5× LSN (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
·Surveiller le taux d'ALAT et d'ASAT 4 à 8 semaines après le début du traitement, puis tous les 3 mois. En cas d'indication clinique, envisager d'autres examens de la fonction hépatique, comme la mesure du taux de bilirubine. Pour les modifications posologiques recommandées en fonction de la hausse du taux de transaminases, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Anomalies des lipides
Le taux des lipides peut être réduit chez les patients atteints d'inflammation chronique. Le traitement sous Kevzara a été associé à une hausse des paramètres lipidiques comme le cholestérol LDL, le cholestérol HDL et/ou les triglycérides (voir «Effets indésirables»).
·Évaluer les valeurs des paramètres lipidiques environ 4 à 8 semaines après l'instauration du traitement sous Kevzara, et ensuite environ tous les 6 mois.
·Les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques prévues pour la prise en charge de l'hyperlipidémie.
Perforation gastro-intestinale
Des événements de perforation gastro-intestinale ont été signalés dans les études cliniques, essentiellement sous la forme de complications de diverticulite. Utiliser Kevzara avec précaution chez les patients susceptibles de présenter un plus grand risque de perforation gastro-intestinale. Évaluer rapidement les patients présentant des symptômes abdominaux d'apparition récente (voir «Effets indésirables»).
Pathologies malignes
Le traitement sous immunosuppresseurs peut augmenter le risque de pathologies malignes. Les effets du traitement sous Kevzara sur le développement de pathologies malignes ne sont pas connus, mais des pathologies malignes ont été signalées dans les études cliniques (1,0 évenement pour 100 patients-année dans les deux cohortes placebo et Kevzara).
Hypersensibilité
Des cas de réactions d'hypersensibilité ont été rapportés avec Kevzara (voir «Effets Indésirables»). Les réactions d'hypersensibilité les plus fréquentes étaient: éruption cutanée au niveau du site d'injection, rougeur et urticaire. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique/d'hypersensibilité, arrêter immédiatement l'administration de Kevzara. Ne pas administrer Kevzara chez les patients avec une hypersensibilité connue à sarilumab.
Insuffisance hépatique
Le traitement sous Kevzara n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique active ou d'une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Vaccinations
Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse à une vaccination de patients traités par Kevzara avec des vaccins vivants ou inactivés.
Éviter l'utilisation concomitante de vaccins vivants pendant le traitement sous Kevzara, l'innocuité clinique n'étant pas établie. Il n'existe aucune donnée sur la transmission secondaire d'infection par les sujets recevant des vaccins vivants aux patients recevant Kevzara. Le délai entre la vaccination avec des vaccins vivants et l'instauration du traitement sous Kevzara doit être conforme aux recommandations vaccinales actuelles relatives aux agents immunosuppresseurs (voir «Interactions»).
Affections démyélinisantes
Le médecin doit être attentif aux symptômes, qui indiqueraient éventuellement l'apparition nouvelle d'une maladie démyélinisante du système nerveux central. Le potentiel de sarilumab à induire une démyélinisation du système nerveux central n'est pas connu à ce jour.

Interactions

Utilisation avec d'autres médicaments pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
L'administration conjointe du sarilumab avec le méthotrexate (MTX) n'a pas eu d'incidence sur l'exposition au sarilumab. Kevzara n'a pas fait l'objet d'étude en association avec les inhibiteurs de JAK ou les DMARD biologiques comme les inhibiteurs du TNF.
Interactions avec les substrats du CYP450
Différentes études in vitro et quelques études cliniques in vivo menées chez l'homme ont montré que les cytokines et les modulateurs de cytokines peuvent influencer l'expression et l'activité d'enzymes spécifiques du cytochrome P450 (CYP450). Par conséquent, la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes peut potentiellement être altérée lorsqu'ils sont administrés simultanément. Une concentration élevée d'interleukine-6 (IL-6) peut diminuer l'activité du CYP comme chez les patients atteints de PR et donc augmenter les concentrations du médicament par rapport aux sujets sans PR. Le blocage de la signalisation de l'IL-6 par des antagonistes de l'IL-6Rα comme le sarilumab risque d'inverser l'effet inhibiteur de l'IL-6 et de restaurer l'activité du CYP, conduisant ainsi à une modification des concentrations du médicament.
La modulation par le sarilumab de l'effet de l'IL-6 sur les enzymes du CYP peut être cliiniquement pertinente pour les substrats du CYP dotés d'un indice thérapeutique faible, où la dose est ajustée individuellement. Après l'instauration ou l'interruption de Kevzara chez les patients recevant des médicaments substrats du CYP, procéder à une surveillance thérapeutique des effets (par exemple pour la warfarine) ou des concentrations du médicament (par exemple pour la théophylline) et ajuster la dose individuelle du médicament si nécessaire.
Des précautions doivent être prises lorsque Kevzara est co-administré avec des substrats du CYP3A4 (par exemple des contraceptifs oraux ou des statines), car il peut se produire une réduction de l'exposition susceptible de réduire l'activité du substrat du CYP3A4 (voir «Pharmacocinétique»).
Vaccins vivants
Éviter l'utilisation concomitante de vaccins vivants pendant le traitement sous Kevzara (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données suffisantes concernant l'utilisation de Kevzara chez les femmes enceintes.
Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Kevzara ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.
Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Kevzara et jusqu'à 3 mois après son interruption.
Allaitement
Il n'existe aucune information concernant la présence du sarilumab dans le lait maternel, ses effets sur l'enfant allaité, ni ses effets sur la production de lait. Les anticorps monoclonaux pouvant être excrétés en petite quantité dans le lait maternel, le choix d'arrêter l'allaitement ou de suspendre le traitement sous Kevzara doit être étudié en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Fertilité
Les études conduites chez l'animal n'ont montré aucun effet défavorable sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée relative aux effets indésirables sur la fertilité chez l'être humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été conduite sur l'aptitude à conduire et à manœuvrer des machines après administration du sarilumab.

Effets indésirables

L'innocuité de Kevzara en association aux DMARDs a été évaluée sur la base des données de sept études cliniques, dont deux étaient contrôlées versus placebo, incluant 2887 patients (innocuité à long terme de la population). Parmi eux, 2170 patients ont reçu Kevzara pendant au moins 24 semaines, 1546 pendant au moins 48 semaines, 1020 pendant au moins 96 semaines et 624 pendant au moins 144 semaines.
Les deux études contrôlées versus placebo ont été «poolées» afin d'évaluer l'innocuité de Kevzara + DMARDs en comparaison au placebo + DMARDs pour une durée de 52 semaines. Au total, 1982 patients ont été évalués (661 patients recevant 200 mg, 660 patients recevant 150 mg et 661 patients recevant le placebo). L'utilisation de Kevzara en monothérapie a été évaluée dans deux études avec un total de 467 patients, parmi lesquels 402 ont reçu Kevzara 200 mg et 65 patients ont reçu Kevzara 150 mg.
L'effet indésirable grave le plus fréquent était les infections (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables sont présentés ci-après par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rare (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et Infestations
Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, nasopharyngite, herpès labial.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: neutropénie (12,0%).
Fréquent: thrombocytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: élévation des lipides (y compris hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des transaminases.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: réactions au site d'injection (y compris érythème et prurit).
Description de réactions indésirables sélectionnées
Infections
Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, le taux des infections a été de 84,5, 81,0 et 75,1 événements pour 100 patients-années dans les groupes recevant respectivement 200 mg de Kevzara + DMARD, 150 mg de Kevzara + DMARD, et placebo + DMARD. Les infections des voies respiratoires supérieures, les infections des voies urinaires et la rhinopharyngite étaient les infections les plus courantes (5% à 7% des patients). Le taux des infections graves a été de 4,3; 3,0 et 3,1 événements pour 100 patients-années dans les groupes recevant respectivement 200 mg de Kevzara + DMARD, 150 mg de Kevzara + DMARD, et placebo + DMARD.
Dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme, le taux des infections et des infections graves a été respectivement de 57,3 et 3,4 événements pour 100 patients-années.
Les infections graves les plus fréquentes incluaient la pneumonie et la cellulite. Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
Le taux global des infections et des infections graves dans la population recevant Kevzara en monothérapie concordait avec le taux observé dans la population recevant Kevzara + DMARD.
Perforation gastro-intestinale
Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, un patient sous Kevzara a présenté une perforation gastro-intestinale (GI) (0,11 événement pour 100 patients-années). Dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme, le taux de perforations GI a été de 0,14 événement pour 100 patients-années.
Les perforations GI étaient principalement rapportées en tant que complications de la diverticulite, y compris perforation de la partie inférieure du tractus GI et abcès. La plupart des patients qui ont développé des perforations GI recevaient également des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou du méthotrexate. La contribution de ces traitements concomitants, par rapport à Kevzara, au développement de perforations GI n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
Réactions d'hypersensibilité
Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, la proportion des patients arrêtant le traitement à cause de réactions d'hypersensibilité était plus élevée chez les sujets sous Kevzara (0,9% dans le groupe 200 mg, 0,5% dans le groupe 150 mg) que chez les sujets sous placebo (0,2%). Le taux d'interruption du traitement pour des raisons d'hypersensibilité dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme et dans la population recevant Kevzara en monothérapie concordait avec celui de la population de l'étude contrôlée contre placebo.
Aucun cas d'anaphylaxie n'a été observé dans les études cliniques.
Réactions au site d'injection
Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, des réactions au site d'injection ont été signalées chez 9,5%, 8% et 1,4% des patients recevant respectivement Kevzara 200 mg, 150 mg ou le placebo. Ces réactions au site d'injection (notamment érythème et prurit) étaient de faible sévérité chez la majorité des patients. Deux patients sous Kevzara (0,2%) ont arrêté le traitement à cause de réactions au site d'injection.
Valeurs biologiques anormales
Les données relevées entre les semaines 0 et 12 (avant l'autorisation du passage du traitement sous placebo au traitement sous Kevzara) ont été utilisées pour permettre une comparaison directe de la fréquence des anomalies biologiques entre le placebo et le traitement actif.
Neutrophiles
La baisse du nombre de neutrophiles à une valeur inférieure à 1× 109/l s'est produite chez 6,4% et 3,6% des patients recevant respectivement 200 mg Kevzara + DMARD et 150 mg Kevzara + DMARD et ne s'est produite chez aucun patient recevant le placebo + DMARD. La baisse du nombre de neutrophiles à une valeur inférieure à 0,5× 109/l s'est produite chez 0,08% et 0,6% des patients recevant respectivement 200 mg Kevzara + DMARD et 150 mg Kevzara + DMARD. Chez les patients présentant une baisse du nombre absolu de neutrophiles (NAN), la modification du schéma thérapeutique, comme l'interruption de Kevzara ou la réduction posologique, a provoqué une hausse ou une normalisation du NAN (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La baisse du NAN n'était pas liée à des infections plus fréquentes, notamment des infections graves.
Nombre de plaquettes
La baisse du nombre de plaquettes à une valeur inférieure à 100× 103/µl s'est produite chez 1,2% et 0,6% des patients recevant respectivement 200 mg Kevzara + DMARD et 150 mg Kevzara + DMARD, et ne s'est produite chez aucun patient recevant le placebo + DMARD.
La baisse du nombre de plaquettes n'a été associée à aucun événement hémorragique.
Enzymes hépatiques
Les valeurs anormales pour les enzymes hépatiques sont résumées dans le tableau 1. Chez les patients présentant une hausse du taux d'enzymes hépatiques, la modification du schéma thérapeutique, comme l'interruption de Kevzara ou la réduction posologique, a provoqué une baisse ou une normalisation du taux d'enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Cette hausse n'a pas été associée à des augmentations cliniquement significatives du taux de bilirubine directe, ni à des signes cliniques d'hépatite ou d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau 1: Incidence des valeurs anormales des enzymes hépatiques dans les études cliniques contrôlées

Lipides
Les paramètres lipidiques (LDL, HDL et triglycérides) ont d'abord été évalués 4 semaines après l'instauration de Kevzara + DMARD dans la population de l'étude contrôlée contre placebo. Au bout de 4 semaines, la valeur moyenne du cholestérol LDL a augmenté de 14 mg/dl, la valeur moyenne des triglycérides a augmenté de 23 mg/dl et la valeur moyenne du cholestérol HDL a augmenté de 3 mg/dl. Après la semaine 4, aucune autre hausse n'a été observée. Aucune différence significative entre les doses n'a été observée.
Dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme et la population recevant Kevzara en monothérapie, la valeur observée pour les paramètres lipidiques concordait avec celle de la population de l'étude contrôlée contre placebo.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, Kevzara présente un risque potentiel d'immunogénicité.
Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, 4,0%, 5,6% et 2,0% des patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD et placebo + DMARD ont présenté une réponse positive au dosage des anticorps dirigés contre le médicament (anticorps anti-médicament). Une réponse positive au dosage des anticorps neutralisants a été détectée chez 1,0%, 1,6% et 0,2% des patients recevant respectivement Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou placebo.
Dans la population recevant Kevzara en monothérapie, ces observations concordaient avec les valeurs observées dans la population recevant Kevzara + DMARD.
La formation d'anticorps anti-médicament peut influencer la pharmacocinétique de Kevzara. Aucune corrélation n'a été établie entre le développement d'anticorps anti-médicament et le manque d'efficacité ou les évènements indésirables.
La détection d'une réponse immunitaire dépend beaucoup de la sensibilité et de la spécificité du dosage utilisé, de la manipulation des échantillons, du calendrier des prélèvements, des traitements médicamenteux concomitants et de la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison entre l'incidence des anticorps anti-Kevzara et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.

Surdosage

Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec des doses plus fréquentes que toutes les deux semaines (schéma de prise recommandé). Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de Kevzara. En cas de surdosage, le patient devra être suivi attentivement, et sera traité en fonction de ses symptômes; d'autres mesures pourront être mises en place si besoin.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AC14
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain qui se fixe spécifiquement aux récepteurs de l'IL-6 solubles ainsi qu'aux récepteurs liés à la membrane (sIL-6Rα et mIL-6Rα), et bloque les voies de signalisation de l'IL-6. L'IL-6 est une cytokine pléiotrope qui stimule différentes réponses cellulaires comme la prolifération, la différenciation, la survie et l'apoptose, et peut activer les hépatocytes afin de libérer des protéines de phase aiguë, y compris la protéine C réactive (CRP) et le sérum amyloïde A. L'IL-6 est présente à des taux élevés dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et joue un rôle important dans l'inflammation pathologique et la destruction des articulations qui sont les caractéristiques distinctives de la polyarthrite rhumatoïde. L'IL-6 intervient dans différents processus physiologiques comme la migration et l'activation des lymphocytes T, des lymphocytes B, des monocytes et des ostéoclastes conduisant à l'inflammation systémique, l'inflammation synoviale et l'érosion osseuse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La réduction de l'inflammation qui se produit grâce au blocage des récepteurs de l'IL-6 est associée à des variations des valeurs biologiques comme la réduction du NAN et l'augmentation du taux de lipides (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients atteints de PR, une réduction rapide du taux de CRP a été observée après injection sous-cutanée (SC) d'une dose unique de sarilumab 200 mg et 150 mg. Le taux a diminué jusqu'à atteindre une valeur normale dès 4 jours après instauration du traitement. Après administration d'une dose unique de sarilumab, chez les patients atteints de PR, le nombre absolu de neutrophiles a baissé jusqu'à atteindre le nadir au bout de 3 à 4 jours et la valeur est ensuite revenue à la valeur du début de l'étude (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement sous sarilumab a entraîné une réduction des taux de fibrinogène et de sérum amyloïde A ainsi qu'une augmentation du taux d'hémoglobine et d'albumine sérique.
Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de Kevzara ont été évaluées dans le cadre de trois études multicentriques randomisées contrôlées et conduites en double aveugle (les études MOBILITY et TARGET sont des études contrôlées contre placebo et l'étude MONARCH est une étude avec comparateur actif) chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients présentaient au moins 8 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées au début de l'étude.
Études contrôlées contre placebo
L'étude MOBILITY a évalué 1197 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et pour lesquels la réponse clinique au méthotrexate (MTX) n'était pas suffisante. Les patients ont reçu Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou le placebo toutes les 2 semaines, en association au MTX. Les critères d'évaluation primaires étaient la proportion de patients sous Kevzara ayant obtenu une réponse ACR 20 au bout de 24 semaines, la variation du score de l'indice fonctionnel HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) entre le début de l'étude et la semaine 16, et la variation du score total de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS) entre le début de l'étude et la semaine 52. Le principal critère d'évaluation secondaire était la réponse clinique majeure (défini comme le maintien de la réponse ACR 70 pendant 24 semaines).
L'étude TARGET a évalué 546 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère pour lesquels la réponse clinique à un ou plusieurs inhibiteurs du TNF-α n'était pas suffisante, ou qui étaient intolérants à un ou plusieurs inhibiteurs du TNF-α. Les patients recevaient Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou le placebo toutes les 2 semaines, en association aux DMARD traditionnels. Les critères d'évaluation primaires étaient la proportion de patients sous Kevzara ayant obtenu une réponse ACR 20 au bout de 24 semaines, et la variation du score de l'indice fonctionnel HAQ-DI entre le début de l'étude et la semaine 12.
Réponse clinique
Le pourcentage des patients recevant Kevzara + DMARD ayant obtenu une réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET est présenté dans le tableau 2. Dans les deux études, le taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 au bout de 24 semaines était plus élevé chez les patients recevant 200 mg de Kevzara + DMARD ou 150 mg de Kevzara + DMARD toutes les deux semaines que chez les patients recevant le placebo.
Dans l'étude MOBILITY, au bout de 52 semaines, le nombre de patients parvenant à une rémission, défini par un DAS28-CRP <2,6 (Disease Activity Score 28-C Reactiv Protein) est plus élevé dans le groupe recevant Kevzara 200 mg plus MTX ou Kevzara 150 mg plus MTX toutes les deux semaines que dans le groupe recevant le placebo + MTX. Les résultats obtenus dans l'étude TARGET au bout de 24 semaines ont été semblables aux résultats obtenus dans l'étude MOBILITY au bout de 52 semaines (voir tableau 2).
Tableau 2: Réponse clinique au bout des semaines 12, 24 et 52 dans les études contrôlées contre placebo, MOBILTY et TARGET

Dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET, des taux de réponse ACR 20 supérieurs ont été observés dans les 2 semaines par rapport au placebo et ont été maintenus pendant toute la durée des études (voir figure 1 et figure 2).
Figure 1: Pourcentage de réponse ACR 20 à chaque visite pour l'étude MOBILITY

Figure 2: Pourcentage de réponse ACR 20 à chaque visite pour l'étude TARGET

Les résultats des composantes des critères de réponse ACR au bout de 24 semaines pour les études MOBILITY et TARGET sont présentés dans le tableau 3. Les résultats obtenus dans l'étude MOBILITY au bout de 52 semaines ont été semblables aux résultats obtenus dans l'étude TARGET au bout de 24 semaines.
Tableau 3: Variation moyenne des composantes du score ACR entre le début de l'étude et la semaine 24

Réponse radiographique
Dans l'étude MOBILITY, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées sous forme de variation du score total de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS) et ses composantes, du score d'érosion et du score du pincement de l'interligne articulaire au bout de la semaine 52. Des radiographies de la main et du pied ont été effectuées au début de l'étude, au bout de 24 semaines et de 52 semaines, et ont été cotées indépendamment par au moins deux lecteurs bien formés qui ne connaissaient ni le groupe de traitement auquel appartenait le sujet, ni le numéro de la visite.
Les deux doses de Kevzara + MTX ont donné de meilleurs résultats comparé au placebo + MTX en terme de modification du mTSS par rapport au début de l'étude au bout de 24 et 52 semaines (voir tableau 4). Le score d'érosion et le score du pincement de l'interligne articulaire rapporté au bout de 24 et 52 semaines a moins progressé dans les groupes recevant le sarilumab en comparaison au groupe placebo.
Le traitement Kevzara + MTX a été associé à une progression radiographique des lésions structurelles significativement moins importante en comparaison au placebo. A la semaine 52, 55,6% des patients recevant Kevzara 200 mg et 47,8% des patients recevant Kevzara 150 mg ne présentaient aucune progression des lésions structurelles (défini par une modification du score total de Sharp de zéro ou moins) contre 38,7% des patients recevant le placebo.
A la semaine 52, le traitement sous Kevzara 200 mg + MTX et le traitement sous Kevzara 150 mg + MTX ont bloqué la progression des lésions structurelles de 91% et 68%, respectivement, par rapport au traitement sous placebo + MTX.
L'efficacité de sarilumab en association avec les DMARDS sur l'inhibition de la progression radiographique qui a été évaluée à la semaine 52 dans l'étude Mobility comme faisant partie des critères d'évaluation primaires, s'est maintenue jusqu'à trois années après le début du traitement.
Tableau 4: Étude MOBILITY - Variation radiographique moyenne au bout de 24 et 52 semaines par rapport au début de l'étude

Réponse relative à la fonction physique
Dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET, la fonction physique et l'incapacité physique ont été évaluées à l'aide de l'indice fonctionnel HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index). Les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD et Kevzara 150 mg + DMARD toutes les deux semaines ont affiché une plus grande amélioration de la fonction physique à la semaine 12 et à la semaine 16 par rapport au début de l'étude en comparaison au placebo dans les études MOBILITY et TARGET, respectivement.
L'étude MOBILITY a démontré une amélioration significative de la fonction physique chez les patients sous Kevzara, d'après la mesure de l'indice fonctionnel HAQ-DI à la semaine 16, en comparaison au placebo (-0,58, -0,54 et -0,30 chez les patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX et placebo + MTX toutes les deux semaines). L'étude TARGET a démontré une amélioration significative des scores HAQ-DI à la semaine 12 en comparaison au placebo (-0,49, -0,50 et -0,29 chez les patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD et placebo + DMARD toutes les deux semaines).
Dans l'étude MOBILITY, l'amélioration de la fonction physique mesurée à l'aide du score HAQ-DI a été maintenue jusqu'en semaine 52 (-0,75, -0,71 et -0,46 chez les patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX, et placebo + MTX).
Les patients recevant Kevzara + MTX (47,6% dans le groupe 200 mg et 47,0% dans le groupe 150 mg) ont obtenu une amélioration cliniquement pertinente du score HAQ-DI (variation de ≥0,3 unité par rapport au début de l'étude) à la semaine 52, contre 26,1% dans le groupe placebo + MTX.
Résultats rapportés par le patient lui-même
L'état de santé général était évalué au moyen du questionnaire de santé SF-36 (Short Form-36). Dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET, les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD toutes les deux semaines ou Kevzara 150 mg + DMARD toutes les deux semaines ont affiché une plus grande amélioration du PCS (score moyen physique) et aucune aggravation du MCS (score moyen mental) à la semaine 24 par rapport au début de l'étude en comparaison aux patients recevant le placebo + DMARD. Les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD ont fait état d'une plus grande amélioration en comparaison aux patients recevant le placebo dans les domaines suivants: activité physique, état physique, douleurs physiques, perception de l'état de santé général, vitalité, vie et relation avec les autres, santé psychique.
La fatigue était évaluée à l'aide de l'échelle FACIT-Fatigue. Dans les études MOBILITY et TARGET, les patients recevant sarilumab 200 mg + DMARD toutes les deux semaines ou sarilumab 150 mg + DMARD toutes les deux semaines ont démontré une plus grande amélioration du score par rapport au début de l'étude en comparaison aux patients recevant le placebo + DMARD.
Étude avec comparateur actif
L'étude MONARCH est une étude randomisée de 24 semaines conduite en double aveugle, en double insu, comparant Kevzara 200 mg en monothérapie et l'adalimumab 40 mg en monothérapie, administré par voie sous-cutanée toutes les deux semaines, chez 369 patients atteints de PR modérée à sévère pour lesquels le traitement sous MTX n'était pas appropriés, notamment les patients intolérants ou pas assez sensibles au MTX. En cas d'absence de réponse en monothérapie à l'adalimumab, l'intervalle d'administration de 2 semaines a été diminué à 1 semaine dès la 16ème semaine de traitement. Une différence statistiquement significative en termes de contrôle de l'activité de la maladie, a été mise en évidence pour Kevzara 200 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines par rapport à l'adalimumab 40 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines (le critère de jugement principal était la différence au DAS28-ESR à la semaine 24 par rapport à l'inclusion: adalimumab -2,2, Kevzara -3,28, p <0,0001).
Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Kevzara chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Pharmacocinétique

Absorption
A l'état d'équilibre, l'exposition en fonction de l'intervalle d'administration mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) a augmenté de 2 fois avec la hausse de la dose de 150 à 200 mg toutes les deux semaines. L'état d'équilibre était atteint en 12 à 16 semaines avec une accumulation d'un facteur de 2 à 3 par rapport à l'exposition à une dose unique.
Pour le schéma thérapeutique de 150 mg toutes les deux semaines, la moyenne estimée (± ET) pour l'ASC à l'état d'équilibre, la Cmin et la Cmax du sarilumab était respectivement de 210 ± 115 mg.jour/l, 6,95 ± 7,60 mg/l et 20,4 ± 8,27 mg/l.
Pour le schéma thérapeutique de 200 mg toutes les deux semaines, la moyenne estimée (± ET) pour l'ASC à l'état d'équilibre, la Cmin et la Cmax du sarilumab était respectivement de 396 ± 194 mg.jour/l, 16,7 ± 13,5 mg/l et 35,4 ± 13,9 mg/l.
Distribution
Chez les patients atteints de PR, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre était de 8,3 l.
Biotransformation
La voie métabolique du sarilumab n'a pas été déterminée. En tant qu'anticorps monoclonal, le sarilumab doit normalement se dégrader en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques, tout comme les IgG endogènes.
Élimination
Le sarilumab est éliminé par des voies parallèles linéaires et non linéaires. A des concentrations fortes, l'élimination se fait surtout par la voie protéolytique non saturable linéaire, alors qu'à des concentrations faibles, c'est la voie saturable non linéaire conditionnée par la cible qui prédomine. Ces voies d'élimination parallèles donnent lieu à une demi-vie initiale de 8 à 10 jours et une demi-vie finale dépendante de la concentration de 2 à 4 jours.
Après la dernière dose de 150 mg et 200 mg de sarilumab à l'état d'équilibre, les délais médians avant que la concentration ne devienne indétectable sont respectivement de 30 et 49 jours. Les anticorps monoclonaux ne sont éliminés ni par voie rénale, ni par voie hépatique.
Linéarité/non-linéarité
Une hausse de l'exposition pharmacocinétique plus que proportionnelle à la dose a été observée chez les patients atteints de PR. A l'état d'équilibre, l'exposition en fonction de l'intervalle d'administration mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) a augmenté d'environ 2 fois avec la hausse de la dose de 150 à 200 mg toutes les deux semaines.
Populations particulières
Âge, sexe, race et poids
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'âge, le sexe et la race n'ont pas exercé d'influence significative sur les propriétés pharmacocinétiques de sarilumab. Cependant, le poids corporel exerce une influence sur les propriétés pharmacocinétiques de sarilumab, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour ces populations.
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle de l'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de sarilumab n'a été réalisée. Une insuffisance rénale légère à modérée n'affecte pas la pharmacocinétique de sarilumab. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé chez ces patients. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été étudié.
Insuffisance hépatique
Aucune étude formelle de l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de sarilumab n'a été réalisée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme d'après les études conventionnelles d'innocuité pharmacologique, de toxicité à des doses répétées, de potentiel cancérigène et de toxicité pour la reproduction et le développement.
Aucune étude n'a été conduite à long terme chez l'animal pour établir le potentiel cancérigène du sarilumab. Les éléments de preuve de l'inhibition de l'IL-6Rα indiquent surtout des effets antitumoraux conditionnés par des mécanismes multiples impliquant essentiellement l'inhibition du p-STAT3. Les études in vitro et in vivo du sarilumab utilisant des lignées de cellule tumorales d'origine humaine ont démontré l'inhibition de l'activation du p-STAT3 et l'inhibition de la croissance tumorale chez le modèle animal recevant un greffon de tumeur d'origine humaine. Cependant, les preuves disponibles soutiennent également que la signalisation de l'IL-6 via le récepteur de l'IL-6 peut être impliquée dans les voies qui conduisent à la tumorigénèse. Le risque de malignité chez les humains à partir d'un anticorps qui perturbe la signalisation via le récepteur IL-6, comme le sarilumab, est actuellement inconnu.
Aucune toxicité dose-limitante ou toxicité sur des organes cibles n'a été observée lors des études toxicologiques à doses répétées avec le sarilumab (environ 80 fois l'exposition de l'homme d'après l'ASC suite à une administration sous-cutanée de 200 mg toutes les deux semaines).
Les études de la fertilité conduites chez la souris mâle et la souris femelle en utilisant un anticorps murin de substitution dirigé contre l'IL-6Rα de souris n'ont montré aucun effet défavorable sur la fertilité.
Dans une étude renforcée de la toxicité sur le développement prénatal/postnatal, des singes cynomolgus femelles gestantes ont reçu du sarilumab par injection intraveineuse une fois par semaine, à raison de 5, 15 ou 50 mg/kg/semaine, du tout début de la gestation à la naissance naturelle (environ 21 semaines) (environ 83 fois l'exposition de l'homme d'après l'ASC après administration sous-cutanée de 200 mg toutes les deux semaines). Dans l'étude, le sarilumab n'a provoqué aucun effet chez la mère, ni l'embryon/le fœtus. Le sarilumab n'a eu aucun effet sur le maintien de la grossesse, ni sur les nouveau-nés chez qui les examens suivants ont été pratiqués jusqu'à un mois après la naissance: mesure du poids, mesure des paramètres du développement fonctionnel ou morphologique, y compris les évaluations du squelette, immunophénotypage des lymphocytes du sang périphérique et évaluations microscopiques. Le sarilumab a été détecté dans le sérum des nouveau-nés jusqu'à l'âge d'un mois. L'effet potentiel du sarilumab sur la fonction du système immunitaire chez le nourrisson n'est pas connu.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune donnée de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Kevzara ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage ou sur l'étiquette.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Conserver la seringue/le stylo dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler ni chauffer le produit.
Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara peut être conservé en dessous de 25 °C pendant 14 jours au maximum. Passé ce délai, la seringue/le stylo doit impérativement être jeté(e).
Remarques concernant la manipulation
Kevzara se présente dans une seringue pré-remplie/un stylo pré-rempli à dose unique.
Sortir la seringue pré-remplie/le stylo pré-rempli du réfrigérateur, et la/le laisser atteindre la température ambiante avant de procéder à l'injection de Kevzara.
Ne pas exposer la seringue/le stylo à la chaleur ou à la lumière directe du soleil.
Examiner la seringue pré-remplie/le stylo pré-rempli avant de l'utiliser. La solution est claire, incolore à jaune pâle. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, si elle a changé de couleur ou si elle contient des particules, ou si une partie du dispositif semble endommagée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. Après utilisation, placer la seringue pré-remplie/le stylo pré-rempli dans un conteneur résistant aux perforations et éliminer le selon les réglementations locales. Ne pas recycler le conteneur.

Numéro d’autorisation

66424, 66425 (Swissmedic).

Présentation

Kevzara 150 mg, solution pour injection en seringue pré-remplie: boites de 2 seringues (B)
Kevzara 200 mg, solution pour injection en seringue pré-remplie: boites de 2 seringues(B)
Kevzara 150 mg, solution pour injection en stylo pré-rempli: boites de 2 stylos (B)
Kevzara 200 mg, solution pour injection en stylo pré-rempli: boites de 2 stylos (B)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Juillet 2017.