Propriétés/Effets

Code ATC: L04AC14
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain qui se fixe spécifiquement aux récepteurs de l'IL-6 solubles ainsi qu'aux récepteurs liés à la membrane (sIL-6Rα et mIL-6Rα), et bloque les voies de signalisation de l'IL-6. L'IL-6 est une cytokine pléiotrope qui stimule différentes réponses cellulaires comme la prolifération, la différenciation, la survie et l'apoptose, et peut activer les hépatocytes afin de libérer des protéines de phase aiguë, y compris la protéine C réactive (CRP) et le sérum amyloïde A. L'IL-6 est présente à des taux élevés dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et joue un rôle important dans l'inflammation pathologique et la destruction des articulations qui sont les caractéristiques distinctives de la polyarthrite rhumatoïde. L'IL-6 intervient dans différents processus physiologiques comme la migration et l'activation des lymphocytes T, des lymphocytes B, des monocytes et des ostéoclastes conduisant à l'inflammation systémique, l'inflammation synoviale et l'érosion osseuse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La réduction de l'inflammation qui se produit grâce au blocage des récepteurs de l'IL-6 est associée à des variations des valeurs biologiques comme la réduction du NAN et l'augmentation du taux de lipides (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients atteints de PR, une réduction rapide du taux de CRP a été observée après injection sous-cutanée (SC) d'une dose unique de sarilumab 200 mg et 150 mg. Le taux a diminué jusqu'à atteindre une valeur normale dès 4 jours après instauration du traitement. Après administration d'une dose unique de sarilumab, chez les patients atteints de PR, le nombre absolu de neutrophiles a baissé jusqu'à atteindre le nadir au bout de 3 à 4 jours et la valeur est ensuite revenue à la valeur du début de l'étude (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement sous sarilumab a entraîné une réduction des taux de fibrinogène et de sérum amyloïde A ainsi qu'une augmentation du taux d'hémoglobine et d'albumine sérique.
Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de Kevzara ont été évaluées dans le cadre de trois études multicentriques randomisées contrôlées et conduites en double aveugle (les études MOBILITY et TARGET sont des études contrôlées contre placebo et l'étude MONARCH est une étude avec comparateur actif) chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients présentaient au moins 8 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées au début de l'étude.
Études contrôlées contre placebo
L'étude MOBILITY a évalué 1197 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et pour lesquels la réponse clinique au méthotrexate (MTX) n'était pas suffisante. Les patients ont reçu Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou le placebo toutes les 2 semaines, en association au MTX. Les critères d'évaluation primaires étaient la proportion de patients sous Kevzara ayant obtenu une réponse ACR 20 au bout de 24 semaines, la variation du score de l'indice fonctionnel HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) entre le début de l'étude et la semaine 16, et la variation du score total de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS) entre le début de l'étude et la semaine 52. Le principal critère d'évaluation secondaire était la réponse clinique majeure (défini comme le maintien de la réponse ACR 70 pendant 24 semaines).
L'étude TARGET a évalué 546 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère pour lesquels la réponse clinique à un ou plusieurs inhibiteurs du TNF-α n'était pas suffisante, ou qui étaient intolérants à un ou plusieurs inhibiteurs du TNF-α. Les patients recevaient Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou le placebo toutes les 2 semaines, en association aux DMARD traditionnels. Les critères d'évaluation primaires étaient la proportion de patients sous Kevzara ayant obtenu une réponse ACR 20 au bout de 24 semaines, et la variation du score de l'indice fonctionnel HAQ-DI entre le début de l'étude et la semaine 12.
Réponse clinique
Le pourcentage des patients recevant Kevzara + DMARD ayant obtenu une réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET est présenté dans le tableau 2. Dans les deux études, le taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 au bout de 24 semaines était plus élevé chez les patients recevant 200 mg de Kevzara + DMARD ou 150 mg de Kevzara + DMARD toutes les deux semaines que chez les patients recevant le placebo.
Dans l'étude MOBILITY, au bout de 52 semaines, le nombre de patients parvenant à une rémission, défini par un DAS28-CRP <2,6 (Disease Activity Score 28-C Reactiv Protein) est plus élevé dans le groupe recevant Kevzara 200 mg plus MTX ou Kevzara 150 mg plus MTX toutes les deux semaines que dans le groupe recevant le placebo + MTX. Les résultats obtenus dans l'étude TARGET au bout de 24 semaines ont été semblables aux résultats obtenus dans l'étude MOBILITY au bout de 52 semaines (voir tableau 2).
Tableau 2: Réponse clinique au bout des semaines 12, 24 et 52 dans les études contrôlées contre placebo, MOBILTY et TARGET

Dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET, des taux de réponse ACR 20 supérieurs ont été observés dans les 2 semaines par rapport au placebo et ont été maintenus pendant toute la durée des études (voir figure 1 et figure 2).
Figure 1: Pourcentage de réponse ACR 20 à chaque visite pour l'étude MOBILITY

Figure 2: Pourcentage de réponse ACR 20 à chaque visite pour l'étude TARGET

Les résultats des composantes des critères de réponse ACR au bout de 24 semaines pour les études MOBILITY et TARGET sont présentés dans le tableau 3. Les résultats obtenus dans l'étude MOBILITY au bout de 52 semaines ont été semblables aux résultats obtenus dans l'étude TARGET au bout de 24 semaines.
Tableau 3: Variation moyenne des composantes du score ACR entre le début de l'étude et la semaine 24

Réponse radiographique
Dans l'étude MOBILITY, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées sous forme de variation du score total de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS) et ses composantes, du score d'érosion et du score du pincement de l'interligne articulaire au bout de la semaine 52. Des radiographies de la main et du pied ont été effectuées au début de l'étude, au bout de 24 semaines et de 52 semaines, et ont été cotées indépendamment par au moins deux lecteurs bien formés qui ne connaissaient ni le groupe de traitement auquel appartenait le sujet, ni le numéro de la visite.
Les deux doses de Kevzara + MTX ont donné de meilleurs résultats comparé au placebo + MTX en terme de modification du mTSS par rapport au début de l'étude au bout de 24 et 52 semaines (voir tableau 4). Le score d'érosion et le score du pincement de l'interligne articulaire rapporté au bout de 24 et 52 semaines a moins progressé dans les groupes recevant le sarilumab en comparaison au groupe placebo.
Le traitement Kevzara + MTX a été associé à une progression radiographique des lésions structurelles significativement moins importante en comparaison au placebo. A la semaine 52, 55,6% des patients recevant Kevzara 200 mg et 47,8% des patients recevant Kevzara 150 mg ne présentaient aucune progression des lésions structurelles (défini par une modification du score total de Sharp de zéro ou moins) contre 38,7% des patients recevant le placebo.
A la semaine 52, le traitement sous Kevzara 200 mg + MTX et le traitement sous Kevzara 150 mg + MTX ont bloqué la progression des lésions structurelles de 91% et 68%, respectivement, par rapport au traitement sous placebo + MTX.
L'efficacité de sarilumab en association avec les DMARDS sur l'inhibition de la progression radiographique qui a été évaluée à la semaine 52 dans l'étude Mobility comme faisant partie des critères d'évaluation primaires, s'est maintenue jusqu'à trois années après le début du traitement.
Tableau 4: Étude MOBILITY - Variation radiographique moyenne au bout de 24 et 52 semaines par rapport au début de l'étude

Réponse relative à la fonction physique
Dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET, la fonction physique et l'incapacité physique ont été évaluées à l'aide de l'indice fonctionnel HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index). Les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD et Kevzara 150 mg + DMARD toutes les deux semaines ont affiché une plus grande amélioration de la fonction physique à la semaine 12 et à la semaine 16 par rapport au début de l'étude en comparaison au placebo dans les études MOBILITY et TARGET, respectivement.
L'étude MOBILITY a démontré une amélioration significative de la fonction physique chez les patients sous Kevzara, d'après la mesure de l'indice fonctionnel HAQ-DI à la semaine 16, en comparaison au placebo (-0,58, -0,54 et -0,30 chez les patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX et placebo + MTX toutes les deux semaines). L'étude TARGET a démontré une amélioration significative des scores HAQ-DI à la semaine 12 en comparaison au placebo (-0,49, -0,50 et -0,29 chez les patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD et placebo + DMARD toutes les deux semaines).
Dans l'étude MOBILITY, l'amélioration de la fonction physique mesurée à l'aide du score HAQ-DI a été maintenue jusqu'en semaine 52 (-0,75, -0,71 et -0,46 chez les patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX, et placebo + MTX).
Les patients recevant Kevzara + MTX (47,6% dans le groupe 200 mg et 47,0% dans le groupe 150 mg) ont obtenu une amélioration cliniquement pertinente du score HAQ-DI (variation de ≥0,3 unité par rapport au début de l'étude) à la semaine 52, contre 26,1% dans le groupe placebo + MTX.
Résultats rapportés par le patient lui-même
L'état de santé général était évalué au moyen du questionnaire de santé SF-36 (Short Form-36). Dans l'étude MOBILITY et l'étude TARGET, les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD toutes les deux semaines ou Kevzara 150 mg + DMARD toutes les deux semaines ont affiché une plus grande amélioration du PCS (score moyen physique) et aucune aggravation du MCS (score moyen mental) à la semaine 24 par rapport au début de l'étude en comparaison aux patients recevant le placebo + DMARD. Les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD ont fait état d'une plus grande amélioration en comparaison aux patients recevant le placebo dans les domaines suivants: activité physique, état physique, douleurs physiques, perception de l'état de santé général, vitalité, vie et relation avec les autres, santé psychique.
La fatigue était évaluée à l'aide de l'échelle FACIT-Fatigue. Dans les études MOBILITY et TARGET, les patients recevant sarilumab 200 mg + DMARD toutes les deux semaines ou sarilumab 150 mg + DMARD toutes les deux semaines ont démontré une plus grande amélioration du score par rapport au début de l'étude en comparaison aux patients recevant le placebo + DMARD.
Étude avec comparateur actif
L'étude MONARCH est une étude randomisée de 24 semaines conduite en double aveugle, en double insu, comparant Kevzara 200 mg en monothérapie et l'adalimumab 40 mg en monothérapie, administré par voie sous-cutanée toutes les deux semaines, chez 369 patients atteints de PR modérée à sévère pour lesquels le traitement sous MTX n'était pas appropriés, notamment les patients intolérants ou pas assez sensibles au MTX. En cas d'absence de réponse en monothérapie à l'adalimumab, l'intervalle d'administration de 2 semaines a été diminué à 1 semaine dès la 16ème semaine de traitement. Une différence statistiquement significative en termes de contrôle de l'activité de la maladie, a été mise en évidence pour Kevzara 200 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines par rapport à l'adalimumab 40 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines (le critère de jugement principal était la différence au DAS28-ESR à la semaine 24 par rapport à l'inclusion: adalimumab -2,2, Kevzara -3,28, p <0,0001).
Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Kevzara chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.