Effets indésirables

L'innocuité de Kevzara en association aux DMARDs a été évaluée sur la base des données de sept études cliniques, dont deux étaient contrôlées versus placebo, incluant 2887 patients (innocuité à long terme de la population). Parmi eux, 2170 patients ont reçu Kevzara pendant au moins 24 semaines, 1546 pendant au moins 48 semaines, 1020 pendant au moins 96 semaines et 624 pendant au moins 144 semaines.
Les deux études contrôlées versus placebo ont été «poolées» afin d'évaluer l'innocuité de Kevzara + DMARDs en comparaison au placebo + DMARDs pour une durée de 52 semaines. Au total, 1982 patients ont été évalués (661 patients recevant 200 mg, 660 patients recevant 150 mg et 661 patients recevant le placebo). L'utilisation de Kevzara en monothérapie a été évaluée dans deux études avec un total de 467 patients, parmi lesquels 402 ont reçu Kevzara 200 mg et 65 patients ont reçu Kevzara 150 mg.
L'effet indésirable grave le plus fréquent était les infections (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables sont présentés ci-après par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rare (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et Infestations
Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, nasopharyngite, herpès labial.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: neutropénie (12,0%).
Fréquent: thrombocytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: élévation des lipides (y compris hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des transaminases.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: réactions au site d'injection (y compris érythème et prurit).
Description de réactions indésirables sélectionnées
Infections
Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, le taux des infections a été de 84,5, 81,0 et 75,1 événements pour 100 patients-années dans les groupes recevant respectivement 200 mg de Kevzara + DMARD, 150 mg de Kevzara + DMARD, et placebo + DMARD. Les infections des voies respiratoires supérieures, les infections des voies urinaires et la rhinopharyngite étaient les infections les plus courantes (5% à 7% des patients). Le taux des infections graves a été de 4,3; 3,0 et 3,1 événements pour 100 patients-années dans les groupes recevant respectivement 200 mg de Kevzara + DMARD, 150 mg de Kevzara + DMARD, et placebo + DMARD.
Dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme, le taux des infections et des infections graves a été respectivement de 57,3 et 3,4 événements pour 100 patients-années.
Les infections graves les plus fréquentes incluaient la pneumonie et la cellulite. Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
Le taux global des infections et des infections graves dans la population recevant Kevzara en monothérapie concordait avec le taux observé dans la population recevant Kevzara + DMARD.
Perforation gastro-intestinale
Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, un patient sous Kevzara a présenté une perforation gastro-intestinale (GI) (0,11 événement pour 100 patients-années). Dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme, le taux de perforations GI a été de 0,14 événement pour 100 patients-années.
Les perforations GI étaient principalement rapportées en tant que complications de la diverticulite, y compris perforation de la partie inférieure du tractus GI et abcès. La plupart des patients qui ont développé des perforations GI recevaient également des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou du méthotrexate. La contribution de ces traitements concomitants, par rapport à Kevzara, au développement de perforations GI n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
Réactions d'hypersensibilité
Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, la proportion des patients arrêtant le traitement à cause de réactions d'hypersensibilité était plus élevée chez les sujets sous Kevzara (0,9% dans le groupe 200 mg, 0,5% dans le groupe 150 mg) que chez les sujets sous placebo (0,2%). Le taux d'interruption du traitement pour des raisons d'hypersensibilité dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme et dans la population recevant Kevzara en monothérapie concordait avec celui de la population de l'étude contrôlée contre placebo.
Aucun cas d'anaphylaxie n'a été observé dans les études cliniques.
Réactions au site d'injection
Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, des réactions au site d'injection ont été signalées chez 9,5%, 8% et 1,4% des patients recevant respectivement Kevzara 200 mg, 150 mg ou le placebo. Ces réactions au site d'injection (notamment érythème et prurit) étaient de faible sévérité chez la majorité des patients. Deux patients sous Kevzara (0,2%) ont arrêté le traitement à cause de réactions au site d'injection.
Valeurs biologiques anormales
Les données relevées entre les semaines 0 et 12 (avant l'autorisation du passage du traitement sous placebo au traitement sous Kevzara) ont été utilisées pour permettre une comparaison directe de la fréquence des anomalies biologiques entre le placebo et le traitement actif.
Neutrophiles
La baisse du nombre de neutrophiles à une valeur inférieure à 1× 109/l s'est produite chez 6,4% et 3,6% des patients recevant respectivement 200 mg Kevzara + DMARD et 150 mg Kevzara + DMARD et ne s'est produite chez aucun patient recevant le placebo + DMARD. La baisse du nombre de neutrophiles à une valeur inférieure à 0,5× 109/l s'est produite chez 0,08% et 0,6% des patients recevant respectivement 200 mg Kevzara + DMARD et 150 mg Kevzara + DMARD. Chez les patients présentant une baisse du nombre absolu de neutrophiles (NAN), la modification du schéma thérapeutique, comme l'interruption de Kevzara ou la réduction posologique, a provoqué une hausse ou une normalisation du NAN (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La baisse du NAN n'était pas liée à des infections plus fréquentes, notamment des infections graves.
Nombre de plaquettes
La baisse du nombre de plaquettes à une valeur inférieure à 100× 103/µl s'est produite chez 1,2% et 0,6% des patients recevant respectivement 200 mg Kevzara + DMARD et 150 mg Kevzara + DMARD, et ne s'est produite chez aucun patient recevant le placebo + DMARD.
La baisse du nombre de plaquettes n'a été associée à aucun événement hémorragique.
Enzymes hépatiques
Les valeurs anormales pour les enzymes hépatiques sont résumées dans le tableau 1. Chez les patients présentant une hausse du taux d'enzymes hépatiques, la modification du schéma thérapeutique, comme l'interruption de Kevzara ou la réduction posologique, a provoqué une baisse ou une normalisation du taux d'enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Cette hausse n'a pas été associée à des augmentations cliniquement significatives du taux de bilirubine directe, ni à des signes cliniques d'hépatite ou d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau 1: Incidence des valeurs anormales des enzymes hépatiques dans les études cliniques contrôlées

Lipides
Les paramètres lipidiques (LDL, HDL et triglycérides) ont d'abord été évalués 4 semaines après l'instauration de Kevzara + DMARD dans la population de l'étude contrôlée contre placebo. Au bout de 4 semaines, la valeur moyenne du cholestérol LDL a augmenté de 14 mg/dl, la valeur moyenne des triglycérides a augmenté de 23 mg/dl et la valeur moyenne du cholestérol HDL a augmenté de 3 mg/dl. Après la semaine 4, aucune autre hausse n'a été observée. Aucune différence significative entre les doses n'a été observée.
Dans la population recevant Kevzara + DMARD pour l'étude de l'innocuité à long terme et la population recevant Kevzara en monothérapie, la valeur observée pour les paramètres lipidiques concordait avec celle de la population de l'étude contrôlée contre placebo.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, Kevzara présente un risque potentiel d'immunogénicité.
Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, 4,0%, 5,6% et 2,0% des patients recevant respectivement Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD et placebo + DMARD ont présenté une réponse positive au dosage des anticorps dirigés contre le médicament (anticorps anti-médicament). Une réponse positive au dosage des anticorps neutralisants a été détectée chez 1,0%, 1,6% et 0,2% des patients recevant respectivement Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou placebo.
Dans la population recevant Kevzara en monothérapie, ces observations concordaient avec les valeurs observées dans la population recevant Kevzara + DMARD.
La formation d'anticorps anti-médicament peut influencer la pharmacocinétique de Kevzara. Aucune corrélation n'a été établie entre le développement d'anticorps anti-médicament et le manque d'efficacité ou les évènements indésirables.
La détection d'une réponse immunitaire dépend beaucoup de la sensibilité et de la spécificité du dosage utilisé, de la manipulation des échantillons, du calendrier des prélèvements, des traitements médicamenteux concomitants et de la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison entre l'incidence des anticorps anti-Kevzara et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.