CompositionPrincipes actifs
Riluzolum.
Excipients
Sorbitolum (E420), arom.: saccharinum natricum, excipiens ad suspensionem
Indications/Possibilités d’emploiSclérose latérale amyotrophique (SLA).
Il existe des indications suggérant que le riluzole augmente le taux de survie des patients souffrant de SLA, indépendamment de l'évolution primaire de la maladie (forme bulbaire ou périphérique). Cependant, une efficacité régulière dans ce domaine n'a pas pu être démontrée dans des études cliniques.
De plus, il n'est pas prouvé que le riluzole exerce une action thérapeutique sur les fonctions motrices, la fonction pulmonaire, la force musculaire, les secousses musculaires et les symptômes moteurs anormaux.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Teglutik ne doit être instauré que par des praticiens spécialistes expérimentés dans la prise en charge des maladies du motoneurone.
Posologie usuelle
Adultes
La posologie quotidienne recommandée est de 100 mg de riluzole (soit 50 mg de riluzole pour 10 ml de suspension toutes les 12 heures). Une élévation supplémentaire de la dose n'apporte pas de bénéfices cliniques substantiels mais davantage d'effets secondaires.
La prise du médicament doit se faire à jeun, une heure avant ou deux heures après un repas principal pour éviter une diminution de l'absorption. Si des nausées empêchent de le faire, le riluzole peut aussi être pris avec les repas.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'emploi de Teglutik par les patients atteints d'insuffisance rénale n'est pas conseillé car jusqu'à aujourd'hui aucune étude sur des prises répétées de ce médicament n'a été effectuée pour ce groupe de patients.
Patients âgés
Au vu des données pharmacocinétiques, il n'y a pas d'instructions spéciales concernant l'emploi de Teglutik par des patients de ce groupe.
Enfants et adolescents
L'emploi de Teglutik par des enfants et adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandé car aucune connaissance sur l'efficacité et sur la sécurité du riluzole dans le cadre de maladies neurodégénératives chez les enfants et adolescents n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
Mode d'administration
La suspension peut être directement administrée par voie orale ou également par sonde de gastrostomie. Une dilution préalable dans un liquide n'est pas nécessaire. La suspension s'administre au moyen d'une seringue graduée (voir «Remarques concernant la manipulation»).
Contre-indicationsTeglutik ne doit pas être utilisé:
·dans les cas d'hypersensibilité sévère connue au riluzole ou à l'un de ses excipients;
·dans des cas de maladies hépatiques ou lorsque le taux de transaminases augmente, dépassant de 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement;
·chez la femme enceinte ou allaitante.
Mises en garde et précautionsPerturbations hépatiques
Le riluzole devrait être prescrit avec précaution chez les patients chez lesquels, une perturbation des fonctions hépatiques est décelée ou chez les patients ayant une augmentation des transaminases hépatiques (ALAT/SGPT; AST/SGOT atteignant jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale) de la bilirubine et/ou du niveau des gamma- glutamyltransférases (GGT). En cas d'une perturbation de plusieurs paramètres hépatiques (notamment une élévation de la bilirubine) on renoncera à l'emploi du riluzole.
A cause des risques d'hépatite, le taux de transaminases hépatiques, y compris ALAT, est à contrôler avant la mise sous traitement par le riluzole et pendant la durée du traitement. Les transaminases doivent être vérifiées tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis tous les trois mois pendant la première année et périodiquement ensuite (par exemple, chaque année). Ce suivi devra être plus fréquent chez les patients dont le taux d'ALAT s'élève sous traitement.
Le traitement par le riluzole devra être interrompu si les taux d'ALAT atteignent un niveau plus élevé que 5 fois la valeur supérieure de la normale. Les effets d'une réduction de la dose ou d'une ré-administration ultérieure chez les patients dont le taux d'ALAT a atteint ou dépassé 5 fois la valeur supérieure de la normale ne sont pas connus. La réintroduction du riluzole chez ces patients ne peut donc pas être recommandée.
Neutropénie
Les patients doivent être mis en garde contre la possibilité d'apparition de fièvre, le médecin traitant doit alors immédiatement en être averti. Dans ce cas le nombre de leucocytes devra être contrôlé et le traitement sous riluzole arrêté si une neutropénie est constatée.
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec riluzole, certains d'entre eux ont été sévères (voir «Effets indésirables»). Si des symptômes respiratoires tels que toux sèche et/ou dyspnée apparaissent, une radiographie thoracique doit être effectuée; en cas de résultats évocateurs d'une pneumopathie interstitielle (par ex. des opacités pulmonaires bilatérales diffuses), le traitement par riluzole devra être interrompu immédiatement. Dans la majorité des cas rapportés, les symptômes ont disparu après l'arrêt du médicament et un traitement symptomatique.
Enfants
La sécurité et l'efficacité du riluzole n'ont été étudiées dans aucun processus neurodégénératif chez l'enfant ou l'adolescent.
Excipients
Ce médicament contient 400 mg de sorbitol E420 (équivalent à 571,43 mg de sorbitol liquide (70% m/m)); les patients qui présentent des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne devraient pas prendre ce médicament
InteractionsIl n'y a pour l'heure aucune étude clinique évaluant les interactions du riluzole avec d'autres médicaments.
Des études in-vitro indiquent que le CYP 1A2 est l'enzyme principale dans la première étape du métabolisme oxydatif du riluzole. Les inhibiteurs du CYP 1A2 (par ex: caféine, diclofenac, diazepam, nicergoline, clomipramine, imipramine, fluvoxamine, phénacétine, théophylline, amitriptyline, isoniazide et quinolones) peuvent éventuellement diminuer le taux d'élimination du riluzole, alors que les inducteurs de CYP 1A2 (ex: fumée de cigarette, la rifampicine, aliments grillés au charbon de bois, l'oméprazole) peuvent accélérer le taux d'élimination du riluzole.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Le risque potentiel n'étant pas connu, le riluzole ne doit pas être employé chez les femmes enceintes (voir «Données précliniques»).
Allaitement
Teglutik ne doit pas être utilisé chez la femme allaitante. Le passage du riluzole dans le lait maternel humain n'est pas connu.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesDevant la possibilité de l'apparition de vertiges et de somnolence, les patients devraient être avertis et mis en arrêt, la conduite automobile et l'utilisation de machines doivent être abandonnées si ces symptômes apparaissent.
Effets indésirablesLes fréquences sont indiquées comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les évènements indésirables les plus fréquents dans les études contrôlées avec placebo chez les patients atteints de SLA avec 100 mg de riluzole par jour, sont:
Asthénies (21%), nausées (11%), élévation de l' ALAT (15%), maux de tête (9%), douleurs abdominales (4%), douleurs (5%), vomissements (34%), vertiges (3%), tachycardies (2%), somnolences (2%) et paresthésies péribuccales (1%).
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie.
Occasionnels: hypertension, arythmie.
Affections hématologiques et dusystème lymphatique
Rares: anémie.
Inconnu: neutropénie sévère (<500 cellules/mm³).
(Voir «Mises en garde et précautions».)
Affection du système nerveux
Fréquents: maux de tête, vertiges, somnolence, paresthésies péribuccales.
Occasionnels: amnésie, coma.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Rare: pneumopathie interstitielle (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (11%).
Fréquents: douleur abdominale, vomissements, diarrhées.
Occasionnels: colite, stomatite, péritonite, pancréatite, troubles intestinaux fonctionnels, anorexie, entérocolite pseudomembraneuse, hémorragies sur ulcères gastriques préexistants.
Affections du système immunitaire
Rare: réaction anaphylactoïde, réactions d'hypersensibilité tels l'œdème angioneurotique.
Affections hépatiques
Très fréquents: Une augmentation de l'alanine-amino-transférase (ALAT, SGPT 15%) apparaît généralement dans les 3 mois qui suivent le début de la thérapie avec riluzole, elle est généralement transitoire car les taux diminuent à des valeurs inférieures à 2 fois ULN (la limite supérieure à la normale) après 2 à 6 mois malgré la poursuite du traitement. Ces augmentations peuvent être associées à une jaunisse. Dans la plupart des cas, chez les patients ayant une augmentation des taux d'ALAT supérieurs à 5 fois l'ULN, le traitement a été interrompu et les valeurs sont revenues à des valeurs inférieures à 2 fois l'ULN dans les 2 à 4 mois qui suivent (voir «Mises en garde et précautions»).
Inconnu: hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: effets exfoliants.
Troubles généraux et anomalies liées au site d'administration
Très fréquent: asthénies (21%).
Fréquents: douleurs, eczéma, anomalies des ongles, œdèmes périphériques, perte de poids, douleurs thoraciques, douleurs dorsales.
L'exposition totale au riluzole en suspension buvable et en comprimés était bioéquivalente, mais la Cmax du riluzole en suspension orale était environ 20% plus élevée (voir «Pharmacocinétique»).
Un risque plus élevé d'événements indésirables ne peut pas être exclu, en rapport avec la dose ou l'exposition au riluzole (par ex. vertiges, diarrhée, asthénie et augmentation de l'ALAT).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageL'expérience en matière de surdosage chez l'homme est limitée. Des symptômes neurologiques et psychiques, une encéphalopathie toxique sévère avec stupeur, coma et méthémoglobinémie ont été observés dans des cas isolés. Dans le cas d'un surdosage, le traitement est symptomatique et soutenu. Une méthémoglobinémie sévère peut vite régresser après un traitement au bleu de méthylène.
Propriétés/EffetsCode ATC
N07XX02
Mécanisme d'action
Le riluzole peut être utilisé pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). La pathogénie de la SLA n'est pas totalement élucidée à l'heure actuelle. Il y a pourtant des indications suggérant que le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du SNC, joue un rôle majeur dans la maladie. Le riluzole est présumé agir en inhibant le processus à travers lequel le glutamate est métabolisé. Le mécanisme précis d'action reste mal connu.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Dans deux études cruciales portant sur un total de 1114 patients (n1= 155; n2= 959, dont 236 ont reçu 100 mg par jour), la survie sous riluzole a été comparée à celle d'un placebo. La durée du traitement a été de 12–18 mois dans la première étude et de 14–18 mois dans la seconde. Dans l'analyse globale de la fonction de survie sous 100 mg par jour de riluzole par rapport au placebo, la signification statistique n'a pas été atteinte de justesse pour les deux études, dans le test log-rang (p1= 0,058 et p2= 0,076).
Avec l'utilisation du modèle de Cox, qui inclut les facteurs de risque pronostiques, la comparaison statistique s'est avérée significative (p1= 0,041 et p2= 0,002). Les facteurs pronostiques favorables et défavorables suivants ont pu être obtenus: facteurs favorables: évolution plus lente de la maladie, meilleure fonction musculaire et pulmonaire (capacité vitale), poids corporel plus élevé; facteurs défavorables: âge avancé, fatigabilité subjective plus marquée, symptômes bulbaires lors de l'inclusion dans l'étude, état général fortement diminué (CGI).
Au terme de l'étude, le taux de survie sous riluzole a été de 55,8% et 56,8% et il a été de 48,7% et 50,4% sous placebo. Après les 12 premiers mois de traitement, le taux de survie sous riluzole a été de 74,0% et 73,7%, par rapport à 57,7% et 62,8% dans le groupe placebo. La comparaison de la fonction de survie à l'aide du test log-rang s'est avérée significative, dans cette analyse intermédiaire, pour les deux études (p1= 0,07 et p2= 0,019).
Dans un essai en groupe parallèle, réalisé en vue d'évaluer l'efficacité et la tolérance du riluzole chez des malades à un stade avancé de la maladie, la durée de survie et les fonctions motrices n'ont pas été significativement différentes dans le groupe recevant le riluzole et dans le groupe placebo. Dans cette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieure à 60%.
PharmacocinétiqueAbsorption
La dépendance des taux plasmatiques de riluzole en fonction de la dose est linéaire, avec un profil pharmacocinétique indépendant de la dose. La biodisponibilité absolue s'élève à 60% après une administration orale unique. Des taux plasmatiques maximaux ont été atteints en l'espace de 60–90 minutes (Cmax = 173 ng/ml). Après administration répétée, l'état d'équilibre plasmatique est atteint en 3 à 8 jours. Le taux de récupération urinaire après administration d'une dose radioactive a été d'environ 90% et la radioactivité a déjà pu être détectée dans l'urine après 15 min.
Après administration répétée, les valeurs de concentration plasmatique maximale ainsi que l'ASC ont été 1,4 fois supérieures à celles mesurées après une administration unique.
La prise de nourriture riche en graisses réduit la vitesse et le niveau d'absorption du riluzole et entraîne une baisse de la biodisponibilité (diminution de Cmax de 44% et de l'aire sous la courbe de 17%).
Une étude de bioéquivalence a montré que l'exposition au riluzole en comprimés à 50 mg était équivalente à celle du riluzole en suspension buvable à 5 mg/ml (Rapport 106,84%; IC 90% 96,98 – 117,71%). Le riluzole est plus rapidement absorbé après administration de suspension buvable (Tmax d'environ 30 minutes), avec une Cmax environ 20% supérieure à celle de l'administration de riluzole en comprimés (Rapport 122,32%; IC 90% 103,28 – 144,88%) (voir «Effets indésirables»).
Distribution
Le riluzole se répartit largement dans l'ensemble de l'organisme et passe la barrière hémato-céphalique. Le volume de distribution moyen s'élève à 245 + 69 l environ (3,4 l/kg). Dans le sang, le riluzole est lié à 97% environ aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine plasmatique et aux lipoprotéines.
Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole du placenta maternel au foetus a été mis en évidence. De même, chez la rate allaitante, le 14C-riluzole a été détecté dans le lait. On ne dispose toutefois pas d'études correspondantes chez l'homme.
Métabolisme
Le riluzole est métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450 en une série de composés et finalement glucuroné (entre autres par UGT-HP4).
La première étape dans le métabolisme du riluzole est l'oxydation par CYP1A2 en N-hydroxy-riluzol (RPR112512), le principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite sera rapidement O- et N-glucuronisé.
Élimination
La demi-vie d'élimination est de 9–15 heures. Le riluzole est principalement éliminé dans l'urine sous forme de métabolite. Près de 90% de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine, dont 2/3 sous forme de conjugués glucuronés. Clairance plasmatique = 350–800 ml/Min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'ASC du riluzole augmente après une prise unique de 50 mg environ à 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique prononcée et environ de 3 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique modérée.
Troubles de la fonction rénale
Après une prise unique de 50 mg de riluzole, il n'y a pas de différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou chronique (clairance plasmatique = 350–800 ml/Min) et les sujets sains.
Patients âgés
Chez les patients âgés (>70 ans), les paramètres pharmacocinétiques du riluzole ne sont pas influencés sous des prises répétées (traitement avec 50 mg de riluzole 2 fois par jour durant 4½ jours).
Polymorphismes génétiques
Une étude clinique a été conduite chez 16 adultes volontaires sains, de sexe masculin, d'origine japonaise et caucasienne afin d'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite N-hydroxyriluzole après administration orale bi-quotidienne répétée pendant 8 jours. Le groupe d'origine japonaise a montré une plus faible exposition au riluzole (Cmax 0,85 [IC 90% 0,68–1,08] et une ASC inf 0,88 [IC 90% 0,69–1,13]) que le groupe caucasien et une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats demeure inconnue.
Sexe
Une étude de bioéquivalence a été menée pour comparer Teglutik (suspension buvable) et Rilutek (comprimés). Les résultats ont montré une bioéquivalence des deux formulations chez les sujets de sexe féminin, et une exposition supérieure chez les sujets de sexe masculin en termes de Cmax et d'ASC du riluzole.
Aucun impact clinique significatif n'est cependant attendu.
Données précliniquesMutagénicité
Les études de génotoxicité menées in vitro et in vivo avec le riluzole n'ont apporté aucune indication quant au potentiel génotoxique du riluzole.
Les études utilisant le métabolite actif du riluzole (RPR112512) ont donné, à travers 2 tests in vitro, deux résultats positifs. Parmi sept autres tests standards in vitro et in vivo, les études approfondies n'ont montré aucun effet génotoxique potentiel de ce métabolite. Au vu de ces données et compte tenu des résultats négatifs sur le potentiel carcinogène du riluzole chez les rats et les souris, l'effet génotoxique de ces métabolites chez l'homme est considéré comme dénué de signification clinique.
Carcinogénicité
Chez les rats et les souris, le riluzole ne montre aucun effet potentiellement cancérogène.
Toxicité sur la reproduction
Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole du placenta maternel au foetus a été mis en évidence. Chez le rat, le riluzole entraîne une diminution du taux de grossesses et du nombre d'implantations pour des niveaux d'exposition systémique au moins 2 fois supérieurs à l'exposition systémique à la dose thérapeutique chez l'homme. Aucune malformation n'a été observée au cours des études de reproduction chez l'animal.
Fertilité
Chez les rats, une légère atteinte à la fertilité et à la reproductivité a été détectée à une dose de 15 mg/kg de poids corporel/jour (supérieure à la dose thérapeutique), ceci étant probablement dû aux effets de sédation et de léthargie.
Chez la rate allaitante, le 14C-riluzole a été détecté dans le lait.
Remarques particulièresIncompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Une élévation des valeurs de l'ALAT (voir «Mises en garde et précautions»), l'aspartate aminotransférase (AST), la glutamate transférase (GGT), la bilirubine et la créatinine phosphokinase (CPK) peut survenir.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La durée de conservation après la première ouverture du flacon est de 15 jours.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
La suspension est conditionnée dans un flacon de verre ambré, muni d'un adaptateur en PEBD pour seringue, et fermé par un capuchon de sécurité blanc en PEHD. Chaque flacon contient 300 ml de riluzole à la concentration de 50 mg/10 ml (5 mg/1 ml). La suspension buvable et le flacon sont fournis avec une seringue graduée en plastique pour administration orale. Le corps de la seringue est gradué en millilitres jusqu'à 10 ml.
Teglutik suspension buvable peut être administrée par voie orale ou également par sonde de gastrostomie.
Administration par voie orale
Avant chaque utilisation, agiter délicatement la suspension à la main pendant au moins 30 secondes, en retournant le flacon de 180°. Vérifier ensuite visuellement l'homogénéité de la suspension.
Ouvrir le flacon, connecter la seringue graduée à l'adaptateur pour seringue du flacon.
Retourner le flacon et le maintenir en position inversée. A l'aide de la seringue graduée, aspirer lentement le volume de suspension correspondant à la dose recommandée (10 ml, correspondant à 50 mg de riluzole).
Après la prise de la suspension, laver soigneusement la seringue avec de l'eau du robinet. Refermer le flacon.
Administration par sonde de gastrostomie
Teglutik suspension buvable peut être administrée par sonde de gastrostomie.
La compatibilité a été testée avec des tubes de silicone ou de polyuréthane avec des diamètres de 14Fr à 20Fr.
Il est recommandé de suivre les instructions ci-dessous:
Assurez-vous que la sonde de gastrostomie n'est pas obstruée avant l'administration.
1.Rincer la sonde de gastrostomie avec 30 ml d'eau
2.Administrer la dose requise de Teglutik suspension buvable avec une seringue graduée
3.Rincer la sonde de gastrostomie avec 30 ml d'eau
Numéro d’autorisation66434 (Swissmedic).
PrésentationTeglutik 50 mg/10 ml, suspension buvable: Flacon de 300 ml avec seringue graduée en millilitres jusqu'à 10 ml. (B)
Titulaire de l’autorisationEFFIK SA, 1260 Nyon.
Mise à jour de l’informationJuillet 2021
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