Propriétés/Effets

Code ATC
L01FA01
Rixathon est un biosimilaire du rituximab.
Mécanisme d'action
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain), qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20. Ce dernier est localisé sur les pré-lymphocytes B et les lymphocytes B matures, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes et autres tissus normaux. L'antigène est exprimé sur plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le CD20 ne s'internalise pas lors de la liaison de l'anticorps et n'est pas libéré de la membrane cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme d'antigène libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Au cours des études réalisées jusqu'à présent, aucune relation n'a été constatée entre l'intensité de l'expression du CD20 sur les cellules malignes et la réponse au traitement.
Le rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et entraîne une lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une induction de l'apoptose.
Pharmacodynamique
Le taux de cellules B périphériques a chuté au-dessous de la valeur normale après l'administration de la première dose de rituximab. Chez les patients traités pour une affection maligne hématologique, les cellules B ont commencé à se régénérer dans les 6 mois qui ont suivi la fin du traitement, les taux étant en règle générale redevenus normaux au cours des 12 mois suivant la fin du traitement. Chez les patients atteints de PR, la durée de la déplétion en cellules B était variable. La majorité des patients atteints de PR a bénéficié d'un autre traitement avant que la réplétion en cellules B soit complète. En cas de vascularite associée aux ANCA, les cellules CD19-B ont diminué jusqu'à moins de 10 cellules/µl dans le sang périphérique après les deux premières perfusions de rituximab et sont restées à ce niveau chez la plupart des patients jusqu'au 6e mois.
La recherche d'anticorps humains antimurins (HAMA) chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. Quant à la recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien, elle s'est révélée positive chez 1,1% d'entre eux (4 patients).
La recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) s'est avérée positive chez 96 patients sur 1039 (9,2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures.
En tout, 23 des 99 (23%) patients atteints de vascularite associée aux ANCA et traités par rituximab ont présenté un résultat positif au test des HACA après 18 mois. La signification clinique de la formation de HACA chez les patients traités par rituximab n'est pas encore connue.
Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées cellulaires chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.
Efficacité clinique
Lymphome non hodgkinien folliculaire chez les patients adultes
Monothérapie
Dans le cadre de l'étude pivot, 166 patients atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, récidivant ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m2 de rituximab en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), le taux de réponse global (overall response rate, ORR) a été de 48% (intervalle de confiance à 95% [CI95%]: 41%−56%), 6% des patients ayant présenté une réponse complète (complete response, CR) et 42% une réponse partielle (partial response, PR). Le délai médian jusqu'à progression (median time to progression, TTP) a été de 13,0 mois chez les répondeurs (projection).
Une analyse de sous-groupes a mis en évidence un ORR plus élevé chez les patients des sous-types histologiques B, C et D de l'IWF que chez ceux du sous-type A (58% contre 12%); l'ORR s'est aussi révélé plus élevé chez les patients dont les plus grandes lésions étaient de diamètre inférieur à 5 cm que chez ceux où il était supérieur à 7 cm (53% contre 38%) et plus élevé également chez les patients avec récidive chimiosensible que chez ceux avec récidive chimiorésistante (définie comme correspondant à une durée de réponse inférieure à trois mois) (50% contre 22%). Chez les patients ayant préalablement bénéficié d'une autogreffe de moelle osseuse (ABMT), l'ORR a été de 78%, contre 43% chez les patients sans ABMT. Aucun des facteurs suivants – âge, sexe, grade du lymphome, diagnostic initial, présence ou non d'une forte charge tumorale, taux normal ou élevé de LDH ou atteinte extra-ganglionnaire – n'a eu de répercussion statistiquement significative sur la réponse à rituximab.
Association avec CVP
Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 321 patients non prétraités, atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, ont reçu une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide: 750 mg/m2 de surface corporelle, vincristine: 1,4 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à 2 mg au maximum le jour 1 et prednisone: 40 mg/m2 de surface corporelle/jour du jour 1 au jour 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles thérapeutiques ou rituximab (375 mg/m2 de surface corporelle) associé au protocole CVP (R-CVP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal (délai jusqu'à «l'échec thérapeutique», défini comme une progression de la maladie, une récidive après réponse, l'instauration d'un nouveau traitement du lymphome, l'absence de réponse après 4 cycles ou le décès du patient), le protocole R-CVP s'est montré significativement meilleur que le protocole CVP (25,9 mois contre 6,7 mois, p<0,0001).
Traitement d'induction et traitement d'entretien ultérieur chez les patients non prétraités
Dans une étude de phase III, multicentrique, internationale, prospective et ouverte, 1193 patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé non prétraité ont reçu un traitement d'induction par le protocole R-CHOP (N=881), R-CVP (N=268) ou R-FCM (N=44) selon le choix de l'investigateur. Au total, 1078 patients ont répondu au traitement d'induction (ORR 99%); 1018 d'entre eux ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par rituximab (N=505) ou pour être surveillés (N=513).
Les deux groupes thérapeutiques étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Le traitement d'entretien par rituximab consistait en une perfusion unique de rituximab à une dose de 375 mg par m2 de surface corporelle tous les 2 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.
L'analyse principale prédéfinie a été réalisée après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par rituximab a entraîné, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non prétraité, une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, en comparaison du groupe sous observation (tableau 4).
Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par rituximab a également été observé dans l'analyse principale concernant les critères d'évaluation secondaires que sont la survie sans événement (EFS) et le taux de réponse global (ORR) (tableau 4).
Les données du suivi prolongé des patients dans l'étude (durée d'observation médiane de 9 ans) ont confirmé le bénéfice à long terme du traitement d'entretien par rituximab en termes de PFS et d'EFS (tableau 4).
Tableau 4: Vue d'ensemble des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par rituximab versus observation au moment de l'analyse principale définie selon le protocole d'étude et après une durée de suivi médiane de 9 ans (analyse finale)

* À la fin du traitement d'entretien/de l'observation; les résultats de l'analyse finale se basent sur une durée de suivi médiane de 73 mois.
NR: non atteint à la clôture de la phase clinique.
Le bénéfice du traitement d'entretien par rituximab a pu être confirmé de manière concordante dans tous les sous-groupes analysés, en fonction du sexe (masculin, féminin), de l'âge (<60 ans, ≥60 ans), du score FLIPI (1, 2 ou 3), du traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et indépendamment de la qualité de la réponse au traitement d'induction (CR ou PR).
Traitement d'induction et traitement d'entretien chez les patients récidivants ou réfractaires
Dans le cadre d'une étude multicentrique, internationale et prospective de phase III, menée en mode ouvert, 465 patients avec LNH folliculaire récidivant/réfractaire ont reçu dans un premier temps, après randomisation, un traitement d'induction soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 6 cycles; N=231), soit par l'association rituximab plus CHOP (R-CHOP; N=234). La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. Au total, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle après le traitement d'induction ont ensuite, après une seconde randomisation, été affectés soit à un groupe recevant un traitement d'entretien par rituximab (N=167), soit à un groupe sous observation uniquement (N=167). Le traitement d'entretien par rituximab a consisté en une perfusion de 375 mg par m2 de surface corporelle une fois tous les 3 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.
L'évaluation finale de l'efficacité englobe tous les patients randomisés dans les deux parties de l'étude. Après une période d'observation médiane de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le protocole R-CHOP a significativement amélioré le pronostic des patients atteints de lymphome folliculaire récidivant/réfractaire vs CHOP (voir tableau 5).
Tableau 5: Phase d'induction (durée de suivi médiane de 31 mois)

NR = non atteint; ORR = taux de réponse global (overall response rate); CR = réponse complète; PR = réponse partielle; OS = survie globale; PFS = survie sans progression
Chez les patients affectés après randomisation à l'un des deux groupes de la phase d'entretien de l'étude, la durée de suivi médiane a été de 28 mois. Le traitement d'entretien par rituximab a entraîné une amélioration cliniquement notable et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la PFS (délai entre la randomisation pour la phase d'entretien et la survenue d'une récidive, la progression de la maladie ou le décès du patient), par comparaison avec l'observation seule (p<0,0001, test du log-rank). La durée médiane de survie sans progression a été de 42,2 mois dans le groupe rituximab contre 14,3 mois dans le groupe sous observation. Selon l'analyse de régression de Cox, le traitement d'entretien par rituximab a abaissé de 61% le risque de progression ou de décès par comparaison avec l'observation sans traitement (IC à 95%: 45%−72%). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux de survie sans progression à 12 mois était de 78% dans le groupe sous traitement d'entretien par rituximab contre 57% dans le groupe sous observation. L'analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice important du traitement d'entretien par rituximab par comparaison avec l'observation uniquement (p=0,0039; test du log-rank). Le traitement d'entretien par rituximab a réduit le risque de décès de 56% (IC à 95%: 22%−75%).
Le délai médian jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome était significativement plus long sous traitement d'entretien par rituximab que sous observation uniquement (38,8 mois contre 20,1 mois; p<0,0001, test du log-rank). La probabilité de devoir reconduire le traitement a été réduite de 50% (IC à 95%: 30%−64%). Chez les patients chez lesquels la meilleure réponse a consisté, pendant la phase d'induction, en une réponse complète ou une réponse complète non confirmée (CR/CRu), le traitement d'entretien par rituximab a significativement prolongé la durée médiane de survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par comparaison avec l'observation seule (53,7 contre 16,5 mois, p=0,0003, test du log-rank) (voir ci-dessous, tableau 6). Le risque de récidive a été réduit de 67% chez les patients avec réponse complète (IC à 95%: 39%−82%).
Tableau 6: Phase d'entretien: (durée de suivi médiane de 28 mois)

NR: non atteint; a = non pertinent chez les patients ayant présenté une CR
Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B chez les patients adultes
Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 399 patients âgés (60−80 ans) atteints de lymphome diffus à grandes cellules de phénotype B non préalablement traité ont reçu soit un protocole CHOP standard (750 mg/m2 de cyclophosphamide, 50 mg/m2 de doxorubicine, 1,4 mg/m2 de vincristine (jusqu'à 2 mg au maximum) le jour 1 et 40 mg/m2 de prednisone par jour du jour 1 au jour 5) toutes les trois semaines pendant huit cycles, soit rituximab (375 mg/m2) plus CHOP (R-CHOP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. L'évaluation de l'efficacité a englobé tous les patients randomisés (197 patients sous CHOP, 202 sous R-CHOP) et a été réalisée au cours d'une période d'observation (médiane) de 31 mois environ. La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP a significativement prolongé la durée de survie sans événement (qui constituait le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans cette étude; étaient considérés comme des événements le décès, la récidive, la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement contre le lymphome) (p=0,0001). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier de la durée de survie médiane sans événement était de 35 mois dans le groupe R-CHOP contre 13 mois dans le groupe CHOP, ce qui correspond à une réduction du risque de 41%. Après 24 mois, le taux de survie global était estimé à 68,2% dans le groupe R-CHOP contre 57,4% dans le groupe CHOP. Une analyse complémentaire réalisée après 60 mois a confirmé le bénéfice de R-CHOP par rapport à CHOP: le taux de survie global était de 62,4% dans le groupe R-CHOP contre 50,8% dans le groupe CHOP (p=0,0071), ce qui correspond à une réduction du risque de 32% en ce qui concerne la survie.
L'analyse de l'ensemble des paramètres secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a corroboré le bénéfice thérapeutique de R-CHOP par rapport à CHOP. Le taux de réponse complète à l'issue du 8e cycle thérapeutique était de 76,2% dans le groupe R-CHOP contre 62,4% dans le groupe CHOP (p=0,0028). Le protocole R-CHOP a abaissé le risque de progression de la maladie de 46% et le risque de récidive de 51%.
Les rapports de risque relatifs à la durée de survie sans événement et à la durée de survie globale (R-CHOP contre CHOP) se situaient respectivement en dessous de 0,83 et de 0,95 dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, International Pronostic Index [IPI] adapté en fonction de l'âge, classification selon Ann-Arbor, ECOG, β2-microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, forte charge tumorale, atteinte extra-ganglionnaire, atteinte de la moelle osseuse). Le traitement par R-CHOP a été corrélé à une amélioration des résultats tant chez les patients présentant un risque élevé que chez ceux présentant un faible risque selon l'IPI adapté en fonction de l'âge.
Leucémie lymphatique chronique (LLC) chez les patients adultes
Dans deux études randomisées en ouvert, un total de 817 patients non prétraités et de 552 patients avec LLC récidivante ou réfractaire ont été randomisés et ont reçu, soit une chimiothérapie FC (25 mg/m2 fludarabine, 250 mg/m2 cyclophosphamide aux jours 1 à 3) toutes les 4 semaines durant 6 cycles, soit rituximab associé à un protocole FC (R-FC). Au cours du premier cycle, rituximab a été administré un jour avant la chimiothérapie à raison de 375 mg/m2, ainsi qu'au jour 1 de chaque cycle suivant, à raison de 500 mg/m2.
Dans l'étude de traitements de première ligne, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 42,8 mois dans le groupe R-FC et de 32,5 mois dans le groupe FC (p<0,0001). L'analyse de la survie globale a montré une meilleure survie dans le bras R-FC (p=0,0427).
Le taux de réponse total a été de 86,1% vs 72,7%, la réponse complète (CR) de 36,0% vs 17,2% (p<0,0001).
Dans l'étude avec la maladie récidivante ou réfractaire, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 30,6 mois dans le groupe R-FC et de 20,6 mois dans le groupe FC (p=0,0002). La médiane de la survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras R-FC, elle est de 51,9 mois dans le bras FC.
Le taux de réponse total a été de 69,9% vs 58,0%, la réponse complète (CR) 24,3% vs 13,0% (p<0,0007).
LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like chez les patients pédiatriques
Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert sur la chimiothérapie de type lymphome malin B (LMB) (corticostéroïde, vincristine, cyclophosphamide, méthotrexate à haute dose, cytarabine, doxorubicine, étoposide et trithérapie intrathécale [méthotrexate/cytarabine/corticostéroïde]) seule ou en association avec rituximab a été menée chez des patients pédiatriques atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité. Le stade avancé est défini comme un stade III avec un taux élevé de LDH («B élevé»), [LDH > deux fois la limite supérieure de la normale pour les adultes (> N x 2)] ou tout stade IV ou LAL-B. Les patients ont été randomisés et ont reçu une chimiothérapie LMB ou six perfusions intraveineuses de rituximab à une posologie de 375 mg/m² de surface corporelle en association avec une chimiothérapie LMB (deux pendant chacune des deux phases d'induction et une pendant chacune des deux phases de consolidation) selon le schéma LMB.
Au total, 328 patients randomisés dans deux bras de traitement - LMB (chimiothérapie LMB) et R-LMB (chimiothérapie LMB plus rituximab) - ont été inclus dans les analyses d'efficacité, un patient de moins de 3 ans ayant reçu rituximab en association avec la chimiothérapie LMB.
Les deux bras de traitement, LMB (chimiothérapie LMB) et R-LMB (chimiothérapie LMB avec rituximab), étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques à l'inclusion. L'âge médian des patients était de 7 ans dans le bras LMB et de 8 ans dans le bras R-LMB. Environ la moitié des patients étaient dans le groupe B (50,6% dans le bras LMB et 49,4% dans le bras R-LMB), 39,6% dans le groupe C1 dans les deux bras, et dans le groupe C3, 9,8% étaient dans le bras LMB et 11,0% dans le bras R-LMB. Sur la base de la classification de Murphy, la plupart des patients avaient un LB de stade III (45,7% dans le bras LMB et 43,3% dans le bras R-LMB) ou une LAL-B, sans atteinte du SNC (21,3% dans le bras LMB et 24,4% dans le bras R-LMB). Moins de la moitié des patients (45,1% dans les deux bras) présentaient une atteinte de la moelle osseuse et la plupart des patients (72,6% dans le bras LMB et 73,2% dans le bras R-LMB) ne présentaient aucune atteinte du SNC. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans événement (EFS), un événement étant défini comme l'apparition d'une progression de la maladie, d'une récidive, d'une deuxième tumeur maligne, d'un décès toutes causes confondues ou d'une absence de réponse, démontrée par la détection de cellules vivantes dans des résidus après la deuxième phase CYVE, selon l'événement qui survient en premier. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient l'OS et la CR (complete remission – rémission complète).
Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec une durée de suivi médiane d'environ 1 an, on a observé une amélioration cliniquement significative du critère d'évaluation principal (EFS), avec un taux estimé à 1 an de 94,2% (IC à 95%, 88,5% – 97,2%) dans le bras R-LMB vs 81,5% (IC à 95%, 73,0% – 87,8%) dans le bras LMB et un HR ajusté selon le modèle de Cox de 0,33 (IC à 95%, 0,14 – 0,79). Selon la recommandation de l'IDMC (independent data monitoring committee - comité indépendant de contrôle des données), la randomisation a été arrêtée sur la base de ces résultats et les patients du bras LMB ont pu passer dans le bras rituximab.
Les analyses principales d'efficacité ont été réalisées chez 328 patients randomisés (population en ITT) avec un suivi médian de 3,1 ans. L'analyse principale d'efficacité a indiqué un bénéfice en termes d'EFS pour rituximab associé à une chimiothérapie LMB par rapport à la chimiothérapie LMB seule. Les taux d'EFS sur 3 ans étaient de 82,3% (IC à 95%: 75,7%, 87,5%) pour la chimiothérapie seule (bras LMB; N = 164) avec 28 événements et de 93,9% (IC à 95%: 89,1%, 96,7%) pour rituximab plus chimiothérapie (bras R-LMB; N = 164) avec 10 événements; le HR ajusté selon le modèle de Cox était de 0,32 (IC à 90%: 0,17, 0,58) avec une valeur de p au test du log-rank unilatéral de 0,0006. L'analyse de régression de Cox a été ajustée en fonction du groupe national, de l'histologie et du groupe de traitement.
Au moment des analyses d'efficacité principales, les résultats du critère d'évaluation secondaire survie globale (OS) étaient les suivants: les taux d'OS à 3 ans étaient respectivement de 87,3% (IC à 95%: 81,2%, 91,6%) et de 95,1% (IC à 95%: 90,5%, 97,5%) dans les bras de traitement LMB et R-LMB, tandis que 20 décès ont été enregistrés dans le bras LMB et 8 dans le bras R-LMB (HR ajusté selon le modèle de Cox: 0,36 [IC à 95%: 0,16–0,81]).
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et l'innocuité de rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été attestées dans trois études multicentriques randomisées, contrôlées et menées en double insu.
L'étude 1 (WA17042) était une étude comparative de phase III menée en double insu chez 517 patients n'ayant pas répondu de manière adéquate à un ou plusieurs traitements par des anti-TNF ou n'ayant pas toléré de tels médicaments. Etaient éligibles pour cette étude des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active sévère conformément aux critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une réponse ACR20 après 24 semaines. Les patients ont reçu deux administrations de 1000 mg de rituximab en perfusion i.v. à 15 jours d'intervalle, chacune des deux perfusions ayant été administrée après la perfusion de 100 mg de méthylprednisolone. Tous les patients ont reçu simultanément un traitement oral par le méthotrexate (10−25 mg/semaine) ainsi que de la prednisone par voie orale à raison de 60 mg du 2e au 7e jour et 30 mg du 8e au 14e jour après la première perfusion.
Les patients ont été suivis au-delà de la 24e semaine pour étudier les critères d'évaluation à long terme; à cet effet, on a aussi eu recours à une évaluation radiographique à la 56e semaine. Durant cette période, les patients ont encore subi parfois d'autres cycles thérapeutiques avec le rituximab suivant un plan expérimental en ouvert dans cette prolongation de l'étude.
L'étude 2 (WA17043) était une étude randomisée de phase II, contrôlée, multifactorielle (3x 3) et menée en double insu avec double placebo, destinée à comparer deux posologies de rituximab (2x 1000 mg et 2x 500 mg). Le rituximab a été administré, avec ou sans traitement par des glucocorticoïdes en perfusion (l'un des deux schémas thérapeutiques), en association avec des doses hebdomadaires de méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par au moins 1−5 DMARD autre(s) que le méthotrexate.
L'étude 3 (WA16291) était une étude contrôlée menée en double insu avec double placebo destinée à évaluer le rituximab en monothérapie ou en association avec le cyclophosphamide ou le méthotrexate chez des patients avec polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par un ou plusieurs DMARD.
Les patients témoins des trois études ont reçu une dose hebdomadaire de méthotrexate (10−25 mg par semaine).
Répercussions sur l'activité pathologique
Dans les trois études, l'administration de 2x 1000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 7). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
Une amélioration cliniquement et statistiquement significative a également été constatée pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR (articulations sensibles à la pression et tuméfiées, évaluation globale par le patient et le médecin, HAQ Disability Index Score, évaluation de la douleur et protéine C-réactive [mg/dl]).
Tableau 7: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)

1 Réponse insuffisante à des anti-TNF
2 Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD
3 p≤0,0001; 4 p≤0,001; 5 p<0,05
FR = facteur rhumatoïde
Dans l'étude 3 (WA16291), l'efficacité du rituximab en monothérapie a été évaluée dans un groupe thérapeutique supplémentaire. Une réponse ACR20 a été observée chez 65% des patients de ce groupe, contre 38% des patients sous méthotrexate seul (p=0,025).
Chez les patients traités par le rituximab, le DAS28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 8).
Tableau 8: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)

1 Réponse insuffisante à des anti-TNF
2 Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD
* p<0,0001; valeurs de p non calculées pour les études 2 et 3.
FR = facteur rhumatoïde
Réponse mesurée radiologiquement
Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 9).
Une inhibition du taux de progression des lésions articulaires a également été observée dans le suivi à long terme. Dans l'étude WA17042, l'examen radiologique à 2 ans a montré une diminution significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients sous rituximab (2x 1000 mg) + méthotrexate par rapport aux patients sous méthotrexate seul et une proportion significativement plus élevée de patients sans nouvelle progression des lésions articulaires au cours des 2 ans.
Tableau 9: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)

Répercussions sur la qualité de vie
Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 10 et 11) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par le rituximab.
Tableau 10: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie

* Les données de l'étude 2 (WA17043) n'ont été soumises à aucun test.
Catégorie «modification de la santé mentale»: modification >6,33 = amélioration;
-6,33< = modification <6,33 = aucune modification; modification <-6,33 = dégradation
Catégorie «modification de la santé physique»: modification >5,42 = amélioration;
-5,42< = modification <5,42 = aucune modification; modification <-5,42 = dégradation
Tableau 11: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)

1 Méthotrexate
2 Health assessment questionnaire (HAQ)
3 Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)
Après 24 semaines, le nombre de patients présentant une amélioration cliniquement significative de l'indice HAQ-DI (définie comme une diminution de la valeur totale >0,25 pour un patient donné) était plus important dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul et ce dans les trois études.
Valeurs biologiques
Dans le cadre d'études cliniques, la recherche d'anticorps HACA s'est avérée positive chez 10% environ des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures. L'apparition de HACA pourrait s'accompagner de RLP plus fortes ou de réactions allergiques après la deuxième perfusion des cycles suivants. On n'a que rarement observé d'absence de déplétion en cellules B après d'autres cycles de traitement.
Dans l'une des études, la recherche d'anticorps antinucléaires (ANA) s'est avérée négative au 1er jour et positive à la 16e et/ou 24e semaine chez 15 patients sur 308 (4,8%) traités par rituximab et 8 patients sur 209 (3,8%) traités par le méthotrexate seul. Le profil d'effets indésirables chez ces patients n'a fourni aucun indice relatif au développement d'une nouvelle maladie auto-immune.
Dans les trois études, une nette baisse du taux de facteurs rhumatoïdes a été observée chez des patients FR-positifs après traitement par rituximab (plage de valeurs: 45−64%).
Après traitement par rituximab, le taux plasmatique global d'immunoglobulines, le taux global de lymphocytes et le taux de leucocytes sont généralement restés dans la plage de valeurs normales, à l'exception d'une baisse transitoire du taux de leucocytes au cours des quatre premières semaines suivant le traitement. Le taux d'anticorps IgG spécifiques contre les oreillons, la rubéole, la varicelle, l'anatoxine tétanique, la grippe et Streptococcus pneumoniae sont restés stables pendant 24 semaines après traitement par rituximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
L'effet du rituximab sur divers biomarqueurs a été étudié chez des patients inclus dans l'étude 3 (WA16291). Cette étude partielle a évalué l'influence d'un cycle unique de rituximab sur la concentration de marqueurs biochimiques, parmi lesquels des marqueurs inflammatoires (interleukine 6, protéine C-réactive, protéine amyloïde A sérique et isotypes A8 et A9 de la protéine S100), des autoanticorps (FR et anticorps anti-peptide citrulliné cyclique) et des marqueurs de la production d'immunoglobuline et du remodelage osseux [ostéocalcine et propeptide N-terminal du collagène de type 1 (P1NP)]. Le traitement par le rituximab – tant la monothérapie que le traitement associé avec le méthotrexate ou le cyclophosphamide – a entraîné, par rapport au méthotrexate seul, une baisse significative de la concentration des marqueurs inflammatoires au cours des 24 premières semaines de suivi. La concentration des marqueurs du remodelage osseux (ostéocalcine et P1NP) a significativement augmenté dans les groupes sous rituximab par comparaison avec les patients ayant reçu uniquement le méthotrexate.
Étude avec une durée de perfusion raccourcie, de 2 heures, lors de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes
Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, 351 patients atteints de PR active modérée à sévère qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale et avaient été traités par le méthotrexate, ont reçu 2 cycles d'un traitement par rituximab. Des patients naïfs de rituximab (n=306) et des patients ayant déjà reçu un traitement par rituximab (n=45) étaient éligibles pour cette étude.
Les patients ont reçu 2 cycles de rituximab comportant chacun 2x 1000 mg + méthotrexate, le premier cycle a été administré aux jours 1 et 15 et le second cycle six mois plus tard, aux jours 168 et 182. La première perfusion du premier cycle (perfusion le jour 1) a été administrée durant 4,25 heures (255 minutes). La deuxième perfusion du premier cycle (perfusion le jour 15) ainsi que les deux perfusions du deuxième cycle (perfusions les jours 168 et 182) ont été administrées sur une période de 2 heures. Les patients ayant développé une RLP grave lors d'une perfusion ont été exclus de l'étude.
L'objection principal de l'étude était d'évaluer la sécurité lors de l'administration de la deuxième perfusion (perfusion le jour 15) sur une période de 2 heures (120 minutes).
L'incidence, le type et le degré de sévérité des RLP ont correspondu à ceux déjà observés par le passé lors d'infusions de plus longue durée. Aucune RLP grave n'a été observée. Il n'existe aucune comparaison directe avec la perfusion de 3 heures et 15 minutes. Sur les 337 patients qui ont reçu la perfusion le jour 15 de l'étude, 10 patients n'ayant pas présenté de réaction lors de la première perfusion ont néanmoins présenté des RLP (érythème, frissons, nausées, céphalées, paresthésie) de grade 1 ou 2 lors de la perfusion le jour 15. Un de ces patients a interrompu l'étude en raison de la RLP (urticaire de grade 2).
Vascularite associée aux ANCA sévère active (GPA et PAM) chez les patients adultes
En tout, 197 patients atteints de vascularite associée aux ANCA (AAV) sévère active ont été inclus dans une étude multicentrique contrôlée contre principe actif randomisée en double aveugle de non infériorité et traités. Chez ces patients âgés de 15 ans ou plus, le diagnostic était soit celui d'une granulomatose avec polyangéite, aussi appelée granulomatose de Wegener, sévère active (75% des patients), soit celui d'une polyangéite microscopique (24% des patients) d'après les critères de la conférence de consensus de Chapel-Hill (chez 1% des patients le type de vascularite associée aux ANCA n'était pas connu).
Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont été traités soit par du cyclophosphamide oral (2 mg/kg de poids corporel/jour) tous les jours pendant 3 à 6 mois puis par de l'azathioprine, soit par de rituximab (375 mg/m2) une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients des deux bras de l'étude ont reçu une thérapie pulsée par 1000 mg de méthylprednisolone (ou un autre glucocorticoïde à une posologie équivalente) chaque jour pendant 1 à 3 jours puis de la prednisone orale (1 mg/kg de poids corporel/jour, au maximum 80 mg/jour). Après diminution progressive de la dose, la prednisone devait être arrêtée au cours des 6 mois suivant le début du traitement à l'étude.
Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 12). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
Le traitement s'est avéré efficace, et ce aussi bien chez les patients avec vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée que chez les patients avec maladie récidivante.
Tableau 12: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)

Dans l'étude RAVE, les patients du groupe rituximab n'avaient pas bénéficié d'un traitement d'entretien, alors que les patients du groupe cyclophosphamide avaient reçu un traitement d'entretien par de l'azathioprine après induction de la rémission. La persistance de l'efficacité au cours de l'étude RAVE a été évaluée après 12 et 18 mois; les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la rémission complète après 12 et 18 mois. Dans le groupe rituximab, 44% des patients étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 38% après 6, 12 et 18 mois. Parmi les patients traités par cyclophosphamide (suivi par de l'azathioprine), 38% étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 31% après 6, 12 et 18 mois.
Vascularite associée aux ANCA sévère active (GPA et PAM) chez les patients pédiatriques
L'étude WA25615 (PePRS) était une étude multicentrique, en ouvert, à un bras, non contrôlée portant sur 25 patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active. L'âge médian des patients de cette étude était de 14 ans (fourchette: 6 – 17 ans) et la majorité des patients (20/25 [80%]) était de sexe féminin. Au total, 19 patients (76%) étaient atteints de GPA et 6 (24%) de MPA au début du traitement. À l'inclusion, 18 patients (72%) étaient nouvellement diagnostiqués (13 GPA et 5 MPA) et 7 patients présentaient une maladie récidivante (6 GPA et 1 MPA).
La conception de l'étude reposait sur une phase initiale d'induction de la rémission de 6 mois avec un suivi d'au moins 18 mois, pouvant durer jusqu'à 54 mois au total (4,5 ans). Avant la première perfusion i.v. de rituximab, les patients ont reçu au moins 3 doses de méthylprednisolone par voie i.v. (30 mg/kg/jour, sans dépasser 1 g/jour). En cas d'indication clinique, des doses quotidiennes supplémentaires (jusqu'à trois) de méthylprednisolone par voie i.v. ont pu être administrées. Le schéma d'induction de la rémission se composait de quatre perfusions i.v. de rituximab, une fois par semaine, à une dose de 375 mg/m² de surface corporelle, aux jours 1, 8, 15 et 22 de l'étude en association avec de la prednisolone ou de la prednisone par voie orale à la dose de 1 mg/kg/jour (max. 60 mg/jour), progressivement diminuée à 0,2 mg/kg/jour (max. 10 mg/jour) jusqu'au mois 6. Après la phase d'induction de la rémission, les patients pouvaient, dès le mois 6 et à la discrétion de l'investigateur, recevoir des perfusions ultérieures de rituximab afin d'atteindre une rémission selon le score PVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) et de contrôler l'activité de la maladie (y compris progression de la maladie ou poussées) ou d'atteindre une première rémission.
Chez les 25 patients, toutes les perfusions i.v. de la phase d'induction de la rémission de 6 mois ont été administrées. Au total, 24 patients sur 25 ont été suivis pendant au moins 18 mois.
Cette étude visait à évaluer la sécurité, les paramètres PK et l'efficacité de rituximab chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM (âgés de ≥2 à < 18 ans). L'analyse d'efficacité était exploratoire et a été évaluée à l'aide du score Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) (tableau 13).
Dose cumulative de glucocorticoïdes (voie i.v. et orale) jusqu'au mois 6:
Dans l'étude WA25615, 24 patients sur 25 (96%) ont atteint une diminution progressive de la dose de glucocorticoïdes par voie orale à 0,2 mg/kg/jour (maximum 10 mg/jour) au mois 6, conformément au schéma de diminution défini dans le protocole.
Une diminution de l'utilisation médiane totale de glucocorticoïdes par voie orale a été observée de la semaine 1 (médiane = dose de 45 mg d'un équivalent de prednisone [IQR: 35 – 60]) au mois 6 (médiane = 7,5 mg [IQR: 4 – 10]), puis s'est maintenue jusqu'au mois 12 (médiane = 5 mg [IQR: 2 – 10]) et au mois 18 (médiane = 5 mg [IQR: 1 – 5]).
Traitement de suivi
Le traitement de suivi n'a pas été spécifiquement défini dans l'étude, mais était basé sur l'évaluation clinique et le jugement de l'investigateur et est donc hétérogène.
Tableau 13: Étude WA25615 (PePRS) – rémission selon le score PVAS aux mois 1, 2, 4, 6, 12 et 18

Pemphigus vulgaris chez les adultes
Étude 1 sur le PV (étude ML22196)
L'efficacité et la sécurité de rituximab en association avec un traitement de courte durée et à faible dose par des glucocorticoïdes (prednisone) ont été évaluées chez des patients atteints de pemphigus modéré à sévère nouvellement diagnostiqué (74 pemphigus vulgaris [PV] et 16 pemphigus foliaceus [PF]) dans cette étude randomisée, contrôlée, multicentrique, en ouvert.
Les patients avaient entre 19 et 79 ans et n'avaient jamais été traités pour le pemphigus. Dans la population atteinte de PV, 5 (13%) patients du groupe rituximab et 3 (8%) patients du groupe recevant la posologie standard de prednisone présentaient une maladie modérée. En outre, 33 (87%) patients du groupe rituximab et 33 (92%) patients du groupe recevant la posologie standard de prednisone présentaient une maladie sévère (selon les critères de Harman).
Les patients ont été stratifiés en fonction de la gravité de leur maladie à l'inclusion (modérée ou sévère) et randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement par rituximab, par prednisone à faible dose ou par la posologie standard de prednisone. Les patients randomisés dans le groupe rituximab ont reçu une perfusion intraveineuse initiale de 1000 mg de rituximab le jour 1 de l'étude, en association avec 0,5 mg/kg/jour de prednisone par voie orale diminué progressivement sur 3 mois en cas de maladie modérée, ou en association avec 1 mg/kg/jour de prednisone par voie orale diminué progressivement sur 6 mois en cas de maladie sévère. La deuxième perfusion intraveineuse de 1000 mg de rituximab a eu lieu le jour 15 de l'étude. Des perfusions d'entretien de 500 mg de rituximab ont été administrées aux mois 12 et 18. Les patients randomisés dans le groupe recevant la posologie standard de prednisone ont reçu une dose initiale de 1 mg/kg/jour de prednisone par voie orale, diminuée progressivement sur 12 mois, en cas de maladie modérée, ou de 1,5 mg/kg/jour de prednisone par voie orale, diminuée progressivement sur 18 mois, en cas de maladie sévère. Les patients du groupe rituximab qui ont souffert d'une récidive ont pu recevoir une perfusion supplémentaire de 1000 mg de rituximab en association avec une nouvelle dose ou une dose plus élevée de prednisone. Les perfusions d'entretien et les perfusions en cas de récidive ont été administrées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
L'objectif principal de l'étude était une rémission complète (épithélialisation complète et absence de lésions nouvelles et/ou existantes) au mois 24 sans utilisation d'un traitement par prednisone pendant une durée d'au moins deux mois (CRoff pendant ≥2 mois).
Résultats de l'étude 1 sur le PV
L'étude a montré une supériorité statistiquement significative de rituximab et de la prednisone à faible dose par rapport à une posologie standard de prednisone pour atteindre une CRoff ≥2 mois au mois 24 chez des patients atteints de PV (voir tableau 14).
Tableau 14: Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète sans traitement par corticostéroïdes pendant deux mois ou plus au mois 24 (population en intention de traiter - PV)

Étude 2 sur le PV (étude WA29330)
Dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, à double placebo, à comparateur actif, l'efficacité et la sécurité de rituximab ont été comparées à celles du mycophénolate mofétil (MMF) chez des patients atteints de PV modéré à sévère, recevant 60 – 120 mg/jour de prednisone par voie orale ou équivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/jour) à l'inclusion dans l'étude. Les patients disposaient d'un diagnostic confirmé de PV au cours des 24 mois précédents et d'une preuve de maladie modérée à sévère (définie par un score global d'activité PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index] ≥15).
135 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par rituximab 1000 mg le jour 1, le jour 15, la semaine 24 et la semaine 26 ou par MMF oral 2 g/jour pendant 52 semaines, en association avec 60 ou 80 mg de prednisone orale, en vue de diminuer progressivement la dose à 0 mg/jour de prednisone d'ici la semaine 24.
L'objectif d'efficacité principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité de rituximab vs MMF en termes d'obtention d'une rémission complète durable à la semaine 52. Celle-ci était définie comme la guérison des lésions sans apparition de nouvelles lésions actives (score d'activité PDAI de 0) sans utilisation de corticostéroïdes, et le maintien de cette réponse pendant au moins 16 semaines consécutives pendant la période de traitement de 52 semaines.
Résultats de l'étude 2 sur le PV
L'étude a montré la supériorité de rituximab vs MMF en association avec une diminution progressive de l'utilisation de corticostéroïdes par voie orale, pour atteindre une rémission complète chez les patients PV sans utilisation de corticostéroïdes pendant ≥16 semaines à la semaine 52 (tableau 15). La majorité des patients de la population mITT étaient nouvellement diagnostiqués (74%) et 26% des patients avaient une maladie préexistante et avaient reçu un traitement préalable correspondant (durée de la maladie ≥6 mois).
Tableau 15: Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète durable sans corticothérapie pendant ≥16 semaines à la semaine 52 (population en intention de traiter modifiée)