Effets indésirables

Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de LNH et de LLC
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de rituximab en cas de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphatique chronique repose sur les données de patients issues d'études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché. Ces patients ont été traités par Rixathon en monothérapie (sous la forme d'un traitement d'induction ou d'un traitement d'entretien consécutif à un traitement d'induction) ou en association avec une chimiothérapie.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les RLP chez les patients ayant reçu rituximab, lesquelles sont survenues pendant la première perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue nettement lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après la huitième perfusion de rituximab.
Lors des études cliniques, des infections (essentiellement bactériennes et virales) sont survenues chez environ 30 à 55% des patients atteints d'un LNH et chez 30 à 50% de ceux atteints d'une LLC.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient les suivants:
·RLP (dont syndrome de libération des cytokines, syndrome de lyse tumorale), voir «Mises en garde et précautions».
·Infections, voir «Mises en garde et précautions».
·Événements cardiovasculaires, voir «Mises en garde et précautions».
Les autres effets indésirables graves rapportés englobaient une réactivation de l'hépatite B et une LEMP (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, de la liste ci-dessous reposent sur les données d'études menées chez environ 2300 patients adultes et 309 patients pédiatriques ayant reçu rituximab en monothérapie/traitement d'entretien ou en association avec une chimiothérapie.
Les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissant dans chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables uniquement identifiés pendant la surveillance après la mise sur le marché et dont la fréquence n'a donc pas pu être calculée sont mentionnés sous «fréquence inconnue».
Infections et infestations
Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, +bronchite.
Fréquents: septicémie, +pneumonie, +infection fébrile, +herpes zoster, +infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, +bronchite aiguë, +sinusite, hépatite B1.
Rares: infection virale grave2 y compris infection à cytomégalovirus et à herpès, hépatite C et hépatite fulminante, Pneumocystis jirovecii.
Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP, voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquence inconnue: infection neutropénique*, infections urinaires*.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (éventuellement prolongée et/ou survenant de manière tardive après la fin d'un cycle thérapeutique), leucopénie, +neutropénie fébrile, +thrombopénie.
Fréquents: anémie, +pancytopénie, +granulopénie.
Occasionnels: troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie.
Très rares: augmentation transitoire du taux sérique d'IgM3.
Fréquence inconnue: neutropénie tardive3, hématotoxicité*.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: réactions liées à la perfusion4, œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
Fréquents: hypersensibilité.
Rares: anaphylaxie.
Très rares: syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération des cytokines4, maladie sérique.
Fréquence inconnue: thrombopénie réversible aiguë liée à la perfusion4.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, œdème périphérique, œdème facial, élévation des taux de LDH, hypocalcémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression, nervosité.
Affections du système nerveux
Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, excitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, anxiété.
Occasionnels: dysgueusie.
Très rares: neuropathie périphérique, paralysie des nerfs faciaux5.
Fréquence inconnue: neuropathie crânienne, troubles sensoriels, perte d'autres sens5.
Affections oculaires
Fréquents: troubles de la sécrétion lacrymale, conjonctivite.
Très rares: perte grave de la vue5.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphènes, otalgies.
Fréquence inconnue: perte de l'audition5.
Affections cardiaques
Fréquents: +infarctus du myocarde4, 6, arythmie, +fibrillation auriculaire, tachycardie, +maladie cardiaque.
Occasionnels: +insuffisance ventriculaire gauche, +tachycardie supraventriculaire, +tachycardie ventriculaire, +angor, +ischémie myocardique, bradycardie.
Rares: maladies cardiaques sévères4, 6.
Très rares: insuffisance cardiaque4, 6.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension, hypotension orthostatique, hypotension.
Très rares: vascularite (essentiellement cutanée), vascularite leucocytoclastique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: bronchospasme4, affection respiratoire, douleurs thoraciques, dyspnée, toux accrue, rhinite.
Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, pneumopathie, hypoxie.
Rares: œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle7.
Très rares: insuffisante respiratoire4.
Fréquence inconnue: infiltrats pulmonaires.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausée.
Fréquents: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge.
Occasionnels: dilatation de l'abdomen.
Très rares: perforation ou obstruction gastro-intestinale7.
Affections hépatobiliaires
Très rares: hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: prurit, exanthème, +alopécie.
Fréquents: urticaire, sudation, sudation nocturne, +troubles cutanés.
Très rares: réactions cutanées bulleuses graves, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) 7.
Fréquence inconnue: pyoderma gangraenosum.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: hypertonie, myalgie, arthralgie, douleurs dorsales, douleurs au cou et à la nuque, douleurs.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: insuffisance rénale (en association avec un syndrome de lyse tumorale)4.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre, frissons, asthénie, céphalées.
Fréquents: douleurs tumorales, tremblements, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, +fatigue, +frissons, +défaillance multiviscérale4, œdème périphérique, œdème facial.
Occasionnels: douleurs au site de perfusion.
Pour le calcul de la fréquence des effets indésirables, tous les grades de sévérité (de léger à grave) ont été pris en compte, sauf pour les effets indésirables marqués par «+». Pour ces derniers, le calcul de la fréquence repose uniquement sur les réactions graves (grade ≥3 des critères communs de toxicité du National Cancer Institute [NCI]). Seule la fréquence la plus élevée observée dans une étude est indiquée.
1 incluant les réactivations et les primo-infections, l'indication de fréquence se base sur le bras R-FC en cas de LLC récidivante/réfractaire
2 Voir également ci-dessous, paragraphe «Infections»
3 Voir également ci-dessous, paragraphe «Effets indésirables hématologiques»
4 Voir également ci-dessous, paragraphe «Réactions liées à la perfusion» De rares cas de décès ont été rapportés
5 Signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à différents moments jusqu'à quelques mois après la fin du traitement par Rixathon
6 Observés essentiellement chez les patients ayant des problèmes cardiaques préexistants et/ou sous chimiothérapie cardiotoxique, et essentiellement liés aux RLP
7 Y compris cas de décès
* événements indésirables
Des signes et symptômes suggérant une RLP ont été rapportés chez plus de 50% des patients lors d'études cliniques et ont essentiellement été observés pendant la première perfusion, habituellement au cours des deux premières heures. Ces symptômes englobent principalement la fièvre, les frissons et les tremblements. Les autres symptômes sont rougeurs, œdème de Quincke, bronchospasme, vomissements, nausée, urticaire/exanthème, fatigue, céphalées, irritation de la gorge, rhinite, prurit, douleurs, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie ainsi que les symptômes d'un syndrome de lyse tumorale. Des RLP sévères (telles que bronchospasme ou hypotension) sont survenus dans 12% des cas au maximum.
Les autres réactions, signalées dans quelques cas, comprenaient infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. Une aggravation de troubles cardiaques préexistants tels que l'angor ou l'insuffisance cardiaque, ainsi que des cas d'affections cardiaques sévères (défaillance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), d'œdème pulmonaire, de défaillance multiviscérale, de syndrome de lyse tumorale, de syndrome de libération des cytokines, de défaillance rénale et d'insuffisance respiratoire ont été rapportés. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a nettement diminué lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après le huitième cycle thérapeutique de Rixathon.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
Infections
Rituximab a entraîné un déplétion en lymphocytes B chez 70% à 80% des patients, qui n'était toutefois associée à une baisse du taux sérique d'immunoglobulines que dans une minorité de cas.
Des infections à Candida localisées ainsi que des zonas ont été signalés dans des études cliniques randomisées avec une incidence accrue dans le bras de traitement par rituximab. Des infections sévères sont survenues chez 4% des patients sous rituximab en monothérapie. Une fréquence globale accrue d'infections, y compris de grade 3 ou 4, a été signalée pendant le traitement d'entretien par rituximab sur une période de 2 ans maximum, en comparaison du groupe sous observation. Pendant la période de traitement de 2 ans, aucune toxicité cumulative en termes d'infections rapportées n'est survenue. En outre, lors du traitement avec rituximab, d'autres infections virales sévères, nouvelles, réactivées ou aggravées, ont été rapportées, dont certaines ont eu une issue fatale. La majorité des patients a reçu rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales graves étaient notamment des infections à Herpesviridae (cytomégalovirus, virus varicelle-zona et virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) ou au virus de l'hépatite C. Lors d'essais cliniques, des cas de LEMP d'issue fatale, survenant à la suite d'une progression de la maladie et d'un traitement répété, ont également été signalés. Des cas de réactivation de l'hépatite B, survenant généralement chez des patients traités par rituximab en association avec une chimiothérapie cytotoxique, ont été rapportés. Chez les patients atteints de LLC récidivante/réfractaire, la fréquence de survenue d'une hépatite B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) était de 2% dans le bras R-FC vs 0% dans le bras FC. Chez les patients présentant un sarcome de Kaposi préexistant et exposés à rituximab, une progression du sarcome de Kaposi a été observée. Ces cas sont survenus en dehors des indications autorisées et principalement chez des patients séropositifs au VIH.
Effets indésirables hématologiques
Dans des études cliniques sur rituximab en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques sont apparues uniquement chez un petit nombre de patients et étaient généralement légères et réversibles. Des cas de neutropénie sévère (grades 3 et 4) ont été rapportés chez 4,2% des patients, des cas d'anémie chez 1,1% et des cas de thrombopénie chez 1,7%. Pendant le traitement d'entretien par rituximab sur une période de 2 ans maximum, l'incidence de la leucopénie et de la neutropénie était plus élevée (5% vs 2%; grade 3/4 et 10% vs 4%; grade 3/4) que dans le groupe sous observation. L'incidence de la thrombopénie était faible (< 1%, grade 3/4) et ne présentait aucune différence entre les bras de traitement. Lors des études menées sur rituximab en association avec une chimiothérapie, des leucopénies, neutropénies et pancytopénies de grade 3/4 ont été rapportées pendant le cycle thérapeutique, généralement avec une fréquence plus élevée que dans le groupe sous chimiothérapie sans rituximab (leucopénie 88% avec un protocole R-CHOP vs 79% avec un protocole CHOP, 23% avec R-FC vs 12% avec FC et neutropénie 24% avec R-CVP vs 14% avec CVP; 97% avec R-CHOP vs 88% avec CHOP, 30% avec R-FC vs 19% avec FC en cas de LLC non prétraitée, et pancytopénie 3% avec R-FC vs 1% avec FC en cas de LLC non prétraitée). Toutefois, l'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités par Rixathon et une chimiothérapie en comparaison de ceux traités par chimiothérapie seule n'était pas associée à une augmentation de l'incidence des infections et des infestations. Dans des études menées chez des patients non prétraités et des patients atteints de leucémie lymphatique chronique récidivante/réfractaire, après un traitement par rituximab plus FC, on a observé chez un maximum de 25% des patients traités par R-FC une neutropénie prolongée (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l entre le jour 24 et le jour 42 après la dernière dose) ou l'apparition tardive d'une neutropénie (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l après le jour 42 après la dernière dose chez des patients sans neutropénie prolongée antérieure ou chez des patients ayant récupéré avant le jour 42). Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence de l'anémie. Quelques cas de neutropénie tardive ont été signalés plus de 4 semaines après la dernière perfusion de rituximab. Dans l'étude sur le traitement en première ligne de patients atteints de LLC, les patients au stade Binet C dans le bras de traitement R-FC ont présenté davantage d'événements indésirables que ceux dans le bras de traitement FC (R-FC 83% vs FC 71%). Dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire, 11% des patients du groupe R-FC et 9% des patients du groupe FC ont présenté une thrombopénie de grade 3/4.
Dans des études sur rituximab, les patients atteints de maladie de Waldenström ont présenté des hausses temporaires des taux sériques d'IgM après le début du traitement, lesquelles peuvent être associées à une hyperviscosité et aux symptômes qui l'accompagnent. L'élévation transitoire du taux d'IgM est revenue généralement au moins à la valeur initiale en 4 mois.
Effet indésirables cardiovasculaires
Des réactions cardiovasculaires ont été rapportées chez 18,8% des patients pendant des études cliniques avec rituximab en monothérapie. Les événements les plus fréquemment signalés étaient l'hypotension et l'hypertension. Des cas d'arythmie de grade 3 ou 4 (y compris de tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) et d'angor ont été rapportés pendant la perfusion. Pendant le traitement d'entretien, l'incidence des affections cardiaques de grade 3 à 4 chez des patients traités par rituximab était semblable à celle du groupe sous observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (dont fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, ischémie myocardique) chez 3% des patients sous Rixathon et chez <1% des patients du groupe sous observation. Dans des études cliniques sur rituximab en association avec une chimiothérapie, l'incidence des arythmies cardiaques de grades 3 et 4, essentiellement des arythmies et tachycardies supraventriculaires ainsi que des flutters et fibrillations auriculaires, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9%) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5%). Toutes ces arythmies sont survenues en association avec la perfusion de rituximab ou étaient liées à des facteurs prédisposants tels qu'une fièvre, une infection, un infarctus du myocarde aigu ou des affections respiratoires ou cardiovasculaires préexistantes. Aucune différence n'a été observée entre les groupes R-CHOP et CHOP en termes d'incidence d'autres événements cardiaques de grade 3 et 4, y compris insuffisance cardiaque, affections myocardiques ou manifestation d'une coronaropathie. L'incidence totale des affections cardiaques de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 3% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (4% avec R-FC, 4% avec FC).
Système respiratoire
Des cas de pneumopathie interstitielle, dont quelques-uns d'issue fatale, ont été rapportés.
Affections neurologiques
Pendant la période de traitement (dans la phase d'induction, composée de 8 cycles thérapeutiques maximum avec R-CHOP), 4 patients (2%) du groupe R-CHOP, présentant tous des facteurs de risque cardiovasculaires, ont souffert d'un accident vasculaire cérébral thromboembolique pendant le premier cycle thérapeutique. Aucune différence n'est apparue entre les groupes de traitement concernant l'incidence d'autres événements thromboemboliques. En revanche, 3 patients (1,5%) du groupe CHOP ont présenté des événements cérébrovasculaires, qui sont tous survenus pendant la phase de suivi. L'incidence totale des affections du système nerveux de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 4% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (3% avec R-FC, 3% avec FC).
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR, y compris la maladie sous-jacente du patient, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Affections gastro-intestinales
Une perforation gastro-intestinale, d'issue fatale dans quelques cas, a été observée chez des patients traités par rituximab pour un lymphome non hodgkinien. Dans la majorité de ces cas, rituximab était associé à une chimiothérapie.
Taux sérique d'IgG
Dans des études cliniques portant sur rituximab dans le traitement d'entretien du lymphome folliculaire récidivant/réfractaire, les taux sériques médians d'IgG étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (LLN = Lower Limit of Normal) (<7 g/l) après le traitement d'induction, aussi bien dans le groupe rituximab que dans le groupe sous observation. Dans le groupe sous observation, le taux sérique médian d'IgG a ensuite augmenté pour atteindre des valeurs supérieures à la LLN, mais il est resté stable dans le groupe rituximab. La proportion de patients présentant un taux sérique d'IgG inférieur à la LLN était d'environ 60% dans le groupe rituximab pendant la période de traitement de 2 ans, tandis qu'elle a diminué dans le groupe sous observation (36% après 2 ans).
Un faible nombre de cas d'hypogammaglobulinémie a été observé dans des rapports spontanés et dans la littérature chez des enfants et des adolescents traités par rituximab. Quelques cas étaient graves et ont nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'une déplétion à long terme en lymphocytes B chez les enfants et les adolescents sont inconnues.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques cas d'issue fatale, ont été très rarement signalés.
Sous-populations de patients - rituximab en monothérapie
Patients âgés (≥65 ans):
L'incidence globale des effets indésirables (tous grades de sévérité confondus) était semblable chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes (<65 ans); il en va de même pour les effets indésirables de grade 3/4.
Charge tumorale élevée
Les patients présentant une charge tumorale élevée ont souffert plus fréquemment d'effets indésirables de grade 3/4 que ceux dont la charge tumorale était plus faible (25,6% vs 15,4%). L'incidence des effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, était semblable dans les deux groupes.
Traitement répété
Le pourcentage de patients rapportant des effets indésirables en cas de traitement répété par rituximab était semblable à celui des patients traités pour la première fois (effets indésirables tous grades de sévérité confondus et de grade 3/4).
Sous-populations de patients – rituximab en association avec une chimiothérapie CVP ou CHOP
Patients âgés (≥65 ans)
En cas de LLC non prétraitée ou récidivante/réfractaire, la fréquence d'apparition des événements indésirables hématologiques et du système lymphatique de grades 3 et 4 était plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes (<65 ans).
Expérience provenant d'études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de LDGCB/LB/LAL-B/LB-like
Au total, 309 patients pédiatriques ont reçu rituximab et ont été inclus dans la population de l'analyse de sécurité.
Le profil de sécurité de rituximab chez les patients pédiatriques (âgés de ≥6 mois à < 18 ans) atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité, correspond globalement en nature, en manifestation et en grade de sévérité au profil de sécurité connu chez des patients adultes atteints de LNH et de LLC. L'ajout de rituximab à une chimiothérapie a entraîné un risque plus élevé de certains événements, dont des infections (notamment la septicémie), par rapport à la chimiothérapie seule (voir «Mises en garde et précautions»).
Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de la polyarthrite rhumatoïde et de vascularite associée aux ANCA
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Observation à long terme chez l'adulte:
Au cours d'une étude d'observation de la sécurité à long terme, 97 patients adultes présentant une granulomatose avec polyangéite/une polyangéite microscopique ont reçu un traitement par rituximab conformément à la pratique habituelle et selon l'appréciation du médecin, d'une durée allant jusqu'à 4 ans (valeur moyenne 8 perfusions [fourchette 1−28]). Le profil de sécurité correspondait au profil de sécurité de rituximab bien décrit dans l'indication AR et granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique, et aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté.
Infections et infestations
Très fréquents: infection des voies respiratoires hautes, infection urinaire, infections (61,6%).
Fréquents: pneumonie, bronchite, sinusite, gastroentérite, tinea pedis.
Cas isolés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactions de type maladie sérique et réactivation d'une hépatite B.
Fréquence inconnue: infections virales sévères.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (16,2%), leucopénie (10,1%).
Des événements neutropéniques ont été observés lors de l'administration de rituximab à des patients avec polyarthrite rhumatoïde; ces événements étaient en général de nature passagère et de gravité légère à modérée. Les neutropénies peuvent survenir plusieurs mois après l'administration de rituximab.
Dans des études cliniques contrôlées par placebo, 0,94% (13/1382) des patients traités par rituximab et 0,27% (2/731) des patients sous placebo ont développé des neutropénies sévères.
Rares: dans la phase post-marketing, des événements neutropéniques ont été rapportés, notamment des neutropénies sévères, persistantes et d'apparition tardive dont certaines étaient liées à des infections avec issue fatale.
Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, 24% des patients du groupe rituximab et 23% des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade CTC 3 ou plus. L'effet de plusieurs cycles de traitement par le rituximab sur le développement d'une neutropénie chez les patients atteints d'une vascularite associée aux ANCA n'a pas été évalué dans des études cliniques.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: RLP (12,1%).
Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
Occasionnels: œdèmes généralisés, bronchospasme, wheezing, œdème laryngé, œdème angioneurotique, prurit généralisé, anaphylaxie, réaction anaphylactoïde.
Rares: réactions anaphylactiques, œdème du larynx, œdème de Quincke.
Très rares: hypogammaglobulinémie (IgM, IgG et/ou IgA dans la fourchette inférieure de la normale).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypercholestérolémie, bouffées de chaleur.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (14,1%).
Fréquents: dépression, anxiété.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (17,2%).
Fréquents: migraine, paresthésie, vertiges, douleurs de type sciatique.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (12,1%).
Fréquents: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (13,1%), épistaxis (11,1%), dyspnée (10,1%).
Rares: bronchospasme, wheezing.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (18,2%), diarrhées (17,2%).
Fréquents: dyspepsie, douleurs de l'épigastre, reflux gastro-œsophagien, ulcération buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (10,1%).
Fréquents: urticaire, alopécie.
Rares: démangeaisons.
Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: spasmes musculaires (17,2%), arthralgies (13,1%).
Fréquents: myalgies, ostéoarthrite, bursite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdèmes périphériques (16,2%), fatigue (13,1%).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: augmentation de l'ALAT (13,1%).
Troubles généraux
Fréquents: asthénie, frissons.
Expérience provenant d'études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active
Le profil de sécurité de rituximab chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM correspond en type, en nature et en grade de sévérité au profil de sécurité connu chez des patients adultes dans les indications auto-immunes autorisées, dont la GPA et la PAM.
Description de certains effets indésirables chez les patients pédiatriques
Réactions liées à la perfusion
Dans l'étude clinique menée chez des enfants et des adolescents atteints de GPA ou de PAM, les RLP rapportées ont été essentiellement observées pendant la première perfusion (8 patients [32%]) et ont diminué au fil du temps avec le nombre de perfusions ultérieures de rituximab (20% lors de la deuxième perfusion, 12% lors de la troisième et 8% lors de la quatrième). Les symptômes de RLP les plus fréquemment rapportés pendant la phase d'induction d'une rémission étaient: céphalées, éruption cutanée, rhinorrhée et fièvre (8% pour chaque symptôme). Les symptômes de RLP observés étaient comparables aux symptômes connus chez les adultes atteints de GPA ou de PAM et traités par rituximab. La majorité des RLP étaient de grades 1 et 2, on a rapporté deux RLP non graves de grade 3 et aucune RLP de grade 4 ou 5. Une RLP grave de grade 2 (œdème généralisé qui s'est résorbé sous traitement) a été rapportée chez un patient.
Infections
Dans l'étude clinique menée chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM sévère active, 91% des infections rapportées étaient non graves et 90% étaient légères à modérées.
Les infections les plus fréquentes dans la phase globale étaient: infections des voies respiratoires supérieures (48%), grippe (24%), conjonctivite (20%), rhinopharyngite (20%), infections des voies respiratoires inférieures (16%), sinusite (16%), IVRI virales (16%), infection de l'oreille (12%), gastroentérite (12%), pharyngite (12%) et infection urinaire (12%). Des infections graves ont été signalées chez 7 patients (28%) et englobaient les événements suivants, les plus fréquemment rapportés: grippe (2 patients [8%]) et infections des voies respiratoires inférieures (2 patients [8%]).
Après la commercialisation, des infections virales sévères, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par rituximab.
Tumeurs malignes
Dans l'étude clinique menée chez des patients pédiatriques, aucune tumeur maligne n'a été rapportée sur une période de suivi de 54 mois maximum.
Hypogammaglobulinémie
Chez des patients adultes et pédiatriques atteints de GPA et de PAM traités par rituximab, on a observé une hypogammaglobulinémie (IgA, IgG ou IgM en dessous de la limite inférieure de la normale).
Une hypogammaglobulinémie a été détectée chez des patients pédiatriques traités par rituximab; dans quelques cas, elle était sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'une déplétion de longue durée en lymphocytes B chez les patients pédiatriques sont inconnues.
Dans l'étude clinique portant sur des patients pédiatriques, un événement d'hypogammaglobulinémie a été rapporté chez 3/25 (12%) patients, 18 patients (72%) ont présenté un taux faible prolongé d'IgG (défini comme un taux d'Ig en dessous de la limite inférieure de la normale pendant 4 mois au moins) (dont 15 patients ont également présenté un taux faible prolongé d'IgM) pendant toute la durée de l'étude. Trois patients ont reçu un traitement par immunoglobulines par voie intraveineuse (IG i.v.). Ces données étant limitées, il est impossible de déterminer de manière concluante si le taux faible prolongé d'IgG et d'IgM a entraîné un risque accru d'infection grave chez ces patients.
Immunogénicité
Au total, 4/25 patients (16%) ont développé des anticorps contre le principe actif de rituximab (anti-drug antibodies, ADA) pendant toute la durée de l'étude. Des données limitées montrent qu'aucune tendance n'a été observée concernant les effets indésirables chez les patients positifs aux ADA.
Aucune tendance visible ou conséquence négative de la présence d'ADA n'a été constatée sur la sécurité ou l'efficacité lors des études cliniques menées chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM.
Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de pemphigus vulgaris
Le profil de sécurité de rituximab chez des patients atteints de PV correspondait au profil de sécurité connu dans d'autres indications auto-immunes autorisées (PR, GPA/PAM).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés dans le tableau 3 englobent des événements indésirables survenus à un taux ≥5% chez des patients atteints de PV et traités par rituximab, avec une différence absolue d'incidence ≥2% entre le groupe traité par rituximab et celui ayant reçu une dose standard de prednisone jusqu'au mois 24. Aucun patient n'a été exclus de l'étude en raison d'effets indésirables.
Tableau 3: Effets indésirables chez des patients atteints de pemphigus vulgaris, traités par rituximab dans l'étude 1 sur le PV (jusqu'au mois 24) et l'étude 2 sur le PV (jusqu'à la semaine 52), ou survenus pendant la surveillance post-commercialisation

Description de certains effets indésirables chez des patients adultes atteints de pemphigus vulgaris
Réactions liées à la perfusion
Dans l'étude 1 sur le PV (ML22196), les réactions liées à la perfusion étaient fréquentes (58%). La quasi-totalité des réactions liées à la perfusion étaient légères à modérées. La proportion de patients présentant des réactions liées à la perfusion était de 29% (11 patients) après la première perfusion, de 40% (15 patients) après la deuxième, de 13% (5 patients) après la troisième et de 10% (4 patients) après la quatrième. Aucun patient n'a abandonné le traitement en raison de réactions liées à la perfusion. Les symptômes des réactions liées à la perfusion étaient comparables en nature et en grade de sévérité à ceux des patients atteints de PR et de GPA/PAM.
Dans l'étude 2 sur le PV (WA29330), les RLP sont survenues essentiellement lors de la première perfusion et leur fréquence a diminué avec les perfusions suivantes: des RLP sont apparues respectivement chez 17,9%, 4,5%, 3% et 3% des patients après la première, la deuxième, la troisième et la quatrième perfusion. Chez 11/15 patients ayant présenté au moins une RLP, les RLP étaient de grade 1 ou 2. Chez 4/15 patients, des RLP de grade ≥3 ont été rapportées et ont entraîné un arrêt du traitement par rituximab. Trois de ces quatre patients ont eu des RLP graves (mettant en jeu le pronostic vital). Des RLP graves sont survenues lors de la première (2 patients) ou de la deuxième (1 patient) perfusion et ont disparu après un traitement symptomatique.
Infections
Dans l'étude 1 sur le PV, 14 patients (37%) du groupe rituximab ont présenté des infections liées au traitement, contre 15 patients (42%) du groupe recevant la posologie standard de prednisone. Les infections les plus fréquentes dans le groupe rituximab étaient des infections à Herpes simplex et des zonas, des bronchites, des infections urinaires, des mycoses et des conjonctivites. Chez 3 patients (8%) du groupe rituximab, un total de 5 infections graves sont survenues (pneumonie à Pneumocystis jirovecii, thrombose infectieuse, discopathie intervertébrale, inflammation pulmonaire, septicémie à staphylocoques), et chez un patient (3%) du groupe traité par la posologie standard de prednisone, une infection grave a été rapportée (pneumonie à Pneumocystis jirovecii).
Dans l'étude 2 sur le PV, des infections sont survenues chez 42 patients (62,7%) du bras rituximab. Les infections les plus fréquentes dans le groupe rituximab étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites, des candidoses buccales et des infections urinaires. Des infections graves sont survenues chez six patients (9%) du bras rituximab.
Après la commercialisation, des infections virales sévères, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par rituximab.
Modifications des valeurs biologiques
Dans l'étude 2 sur le PV, dans le bras rituximab, une baisse transitoire de la numération lymphocytaire a été observée très fréquemment après la perfusion, déclenchée par une baisse des populations de lymphocytes T périphériques ainsi qu'une baisse transitoire du taux de phosphore. On suppose que ce phénomène était induit par la perfusion intraveineuse de méthylprednisolone en prémédication.
Dans l'étude 2 sur le PV, des taux faibles d'IgG ont été observés fréquemment et des taux faibles d'IgM ont été observés très fréquemment. Toutefois, il n'y avait aucune indication d'un risque accru d'infections graves après l'apparition de taux faibles d'IgG ou d'IgM.
Effets indésirables issus de la phase de post-marketing
Infections et infestations
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ainsi que des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. D'autres infections virales sévères, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par rituximab.
Affections du système immunitaire
Très rares: des RLP graves d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre de l'expérience post-marketing.
Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez des patients atteints de PR ainsi que chez des patients atteints de vascularite associée aux ANCA.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des cas isolés de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dont certains avec issue fatale, ont été rapportés dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.
Affections du système nerveux
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.
Immunogénicité
Dans des études cliniques sur 12-18 mois, au total 9/34 (56%) patients atteints de PV et traités par rituximab ont été testés positifs aux ADA. La pertinence clinique de la formation d'ADA chez les patients atteints de PV et traités par rituximab n'est pas encore connue.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.