CompositionPrincipes actifs
Tadalafil.
Excipients
Noyau du comprimé: lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium (E487), povidone K12, crospovidone, stéarylfumarate de sodium.
Enrobage: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172).
Un comprimé pelliculé de Tadalafil PAH-Mepha 20 mg contient 353.00 mg de lactose et 0.47 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiTadalafil PAH-Mepha est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l'OMS, afin d'améliorer la capacité à l'effort.
L'efficacité a été démontrée dans l'HTPA idiopathique et dans l'HTPA associée à une connectivite.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement doit être initié et contrôlé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'HTPA.
La posologie recommandée est de 40 mg (2 comprimés pelliculés à 20 mg) en une prise quotidienne, avec ou sans prise de nourriture.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité du tadalafil chez des personnes âgées de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées à ce jour.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 31-80 ml/min)
Une dose initiale de 20 mg, une fois par jour, est recommandée. La dose pourra être augmentée à 40 mg une fois par jour selon l'efficacité et la tolérance individuelle du patient (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale sévère
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min), l'utilisation de Tadalafil PAH-Mepha n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une dose initiale de 20 mg une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh, classes A ou B). Le médecin prescripteur doit procéder à une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque chez ces patients.
L'utilisation de Tadalafil PAH-Mepha n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients diabétiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients diabétiques.
Contre-indicationsTadalafil PAH-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tadalafil ou à l'un des excipients.
En raison du risque d'hypotension sévère, Tadalafil PAH-Mepha est contre-indiqué chez les patients qui prennent régulièrement ou occasionnellement des dérivés nitrés, quelle qu'en soit la forme d'administration (p.ex. voie orale, sublinguale, transdermique ou inhalation). Une co-médication avec la molsidomine est également contre-indiquée.
On informera clairement les patients qu'ils ne doivent en aucune façon prendre de dérivés nitrés obtenus illégalement, connus sous le nom de «poppers» (nitrite d'amyle) ou d'autres dérivés nitrés durant le traitement avec Tadalafil PAH-Mepha.
En raison d'un effet hypotenseur additif, Tadalafil PAH-Mepha ne doit pas être combiné avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (comme par ex. le riociguat).
Le tadalafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de la vision d'un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsLes vasodilatateurs pulmonaires peuvent induire une aggravation significative de l'état cardio-vasculaire chez les patients atteints de maladie veino-occlusive pulmonaire (Pulmonary Veno-Occlusive Disease – PVOD). En l'absence à ce jour de données cliniques avec le tadalafil chez des patients atteints de maladie veino-occlusive, la prise de tadalafil n'est pas recommandée chez ces patients. En cas d'apparition de symptôme d'œdème pulmonaire pendant le traitement de tadalafil, il convient d'évoquer la possibilité d'une PVOD sous-jacente.
Effets cardio-vasculaires
Le tadalafil possède des propriétés vasodilatatrices qui induisent une baisse de tension légère et passagère (voir «Propriétés/Effets») et renforcent ainsi l'effet hypotenseur de dérivés nitrés (voir «Contre-indications»).
Les stimulateurs de la guanylate cyclase (come le riociguat) induisent, tout comme les inhibiteurs de PDE-5, des modifications du GMPc intracellulaire. Bien que leur mécanisme d'action soit différent, ces deux classes de susbstances exercent un effet vasodilatateur. Si, en cas d'association des deux principes actifs, le taux de GMPc s'élève, il faut s'attendre à un effet additif sur la pression sanguine systémique, avec un risque accru d'hypotension symptomatique (voir aussi sous «Interactions»). Par conséquent, Tadalafil PAH-Mepha ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase.
Chez certains patients recevant des bloqueurs des récepteurs alpha, l'administration concomitante de tadalafil peut conduire à une hypotension symptomatique (voir «Interactions»). L'association de tadalafil et de doxazosine n'est pas recommandée.
Risques oculaires
Une vaste étude épidémiologique a mis en évidence des éléments indiquant l'existence d'un risque accru de décollement de la rétine lors de l'utilisation régulière d'inhibiteurs de la PDE5.
Dans deux grandes études épidémiologiques (conçues avec permutation), le risque de NOIAN a été examiné, à chaque fois dans une période de 5 demi-vies après la prise, chez des patients devant utiliser des inhibiteurs de PDE-5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) pour le traitement d'une dysfonction érectile. Les deux études ont constaté un doublement du risque durant cet intervalle de temps (pour le tadalafil, ceci correspond à près de 4 jours).
Une NOIAN est un événement rare. On estime que sa fréquence dans la population générale est de 2,3 à 10,2 cas par 100'000 personnes âgées de ≥50 ans. Sur la base des résultats des études susmentionnées, on estime que, chez les hommes qui prennent hebdomadairement un inhibiteur de PDE5 pour le traitement d'une dysfonction érectile, il faut ajouter 3 cas supplémentaires par 100'000 hommes et par année. Pour l'utilisation d'inhibiteurs de PDE-5 dans l'indication de l'HTAP, c'est-à-dire dans le cas d'une utilisation quotidienne continue, on ne dispose pas de données épidémiologiques correspondantes.
La surveillance du marché du tadalafil a également donné lieu l'annonce d'un cas de NOIAN. Une NOIAN entraîne une diminution de l'acuité visuelle, pouvant aller selon les circonstances jusqu'à une perte de la vision. Si un patient traité avec Tadalafil PAH-Mepha présente des troubles visuels de ce type, il faut donc envisager une NOIAN dans le diagnostic différentiel, en particulier chez les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de NOIAN. Au nombre de ceux-ci figurent un âge de plus de 50 ans, l'hypertension artérielle, le diabète, l'hyperlipidémie, le tabagisme, les angiopathies coronariennes et un Cup/Disc-Ratio bas («crowded disc»). Chez les patients chez lesquels une NOIAN est déjà apparue sur un œil, le risque de NOIAN à l'autre œil est augmenté.
Les patients doivent être informés de ce risque et incités à consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition d'un trouble visuel soudain à un œil ou aux deux yeux.
La sécurité du tadalafil n'a pas été évaluée chez des patients atteints de troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiques associés à une phosphodiestérase rétinienne). L'emploi du tadalafil n'est donc pas recommandé chez ces patients.
Diminution de l'ouïe
Des cas de diminution ou de perte soudaine de l'audition pouvant s'accompagner d'un tinnitus ont été rapportés suivant l'utilisation d'inhibiteurs de PDE-5. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin en cas de diminution ou de perte soudaine de l'audition.
Autres mesures de précaution
Des cas de priapisme ont été rapportés en rapport avec la prise d'inhibiteurs de la PDE5. Il est conseillé aux patients ayant des érections d'une durée de plus de 4 heures de consulter un médecin. La persistance du priapisme peut être à l'origine de lésions du tissu pénien et d'une impuissance permanente.
Tadalafil PAH-Mepha ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie) ou chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou une maladie de la Peyronie).
Chez les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole ou le ritonavir, la prise de tadalafil n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Chez les patients prenant de manière chronique des inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine, la prise de tadalafil n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
La sécurité et l'efficacité de l'association du tadalafil avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 n'ont pas été étudiées. L'utilisation de telles associations est donc déconseillée.
L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'administration concomitante de tadalafil et de la prostacycline ou à ses analogues n'ont pas été étudiées lors d'essais cliniques contrôlés. La prudence est donc recommandée en cas d'administration combinée.
Les patients souffrant des pathologies cardio-vasculaires suivantes ont été exclus des études cliniques sur l'HTAP:
·valvulopathies aortiques et mitrales cliniquement significatives
·péricardite constrictive
·cardiomyopathie restrictive ou congestive
·dysfonction ventriculaire gauche significative
·arythmies engageant le pronostic vital
·coronaropathie symptomatique
·hypotension (<90/50 mmHg) ou hypertension non contrôlée.
On ne dispose que de données cliniques limitées sur la tolérance du tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C).
On ne dispose que de données cliniques limitées sur la tolérance du tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
Excipients
Tadalafil PAH-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tadalafil
Inhibiteurs du cytochrome P450
Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4.
Des études ont montré que l'exposition au tadalafil est augmentée par les inhibiteurs du CYP3A4. Chez les patients qui prennent des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine ou le ritonavir (ainsi que le jus de pamplemousse), Tadalafil PAH-Mepha n'est pas recommandé.
Antifongiques azolés
Le kétoconatole, un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4, a augmenté de 312% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil et de 22% la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l'exposition (AUC) à une dose unique de 10 mg de tadalafil a augmenté de 107% et la Cmax a augmenté de 15%, par rapport aux valeurs observées sous 10 mg de tadalafil seul.
Inhibiteurs de protéase
Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour à l'état stationnaire), un inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, a augmenté de 32% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, pour une réduction de 30% de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), a augmenté de 124% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, sans modifications de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul. Même si des interactions individuelles n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH augmenteraient également l'exposition au tadalafil.
Inducteurs du cytochrome P450
Chez les patients qui prennent régulièrement des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine), Tadalafil PAH-Mepha n'est pas recommandé.
Rifampicine: lors d'une administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, l'AUC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88%.
Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19, a réduit, après plusieurs administrations combinées, l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27%.
Même si d'autres interactions spécifiques n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et les préparations de millepertuis abaissent également l'exposition au tadalafil.
Médicaments influençant le pH gastrique
L'administration concomitante d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium) et de tadalafil n'a pas eu d'influence sur la biodisponibilité (AUC) du tadalafil (10 mg).
Une élévation du pH gastrique induite par la nizatidine, un antagoniste H2, n'a pas exercé d'effet significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil (10 mg).
Effets du tadalafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
On ne s'attend pas à ce que le tadalafil provoque une inhibition ou une induction significative de la clairance de médicaments qui sont métabolisés par des isoformes du cytochrome P450 (CYP).
CYP1A2 (p.ex. la théophylline). Le tadalafil (10 mg) n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la théophylline, un substrat du CYP1A2.
CYP2C9 (p.ex. la warfarine). Le tadalafil (10 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'AUC de la S- et de la R-warfarine (substrat du CYP2C9) et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par la warfarine.
CYP3A4 (p.ex. le midazolam, la lovastatine ou le bosentan) — Le tadalafil (10 mg et 20 mg une fois par jour) n'a pas exercé d'effet significatif sur l'exposition (AUC) au midazolam ou à la lovastatine. Le tadalafil (40 mg une fois par jour) n'a pas exercé d'effet significatif sur l'exposition (AUC et Cmax) au bosentan, un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4, ou de ses métabolites.
Substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine) — L'administration concomitante de tadalafil (40 mg une fois par jour) pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l'état stationnaire (0,25 mg/jour).
Contraceptifs oraux — À l'état stationnaire, le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (AUC) de 26% et la Cmax de 70%, par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
Interactions pharmacodynamiques
Dérivés nitrés: Des études cliniques ont montré que le tadalafil (5 mg, 10 mg et 20 mg) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés ou d'autres donneurs de NO. L'administration de Tadalafil PAH-Mepha à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés, quelle qu'en soit la forme d'administration, ou d'autres donneurs de NO est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Dans une étude clinique, 150 personnes qui avaient pris pendant 7 jours 20 mg de tadalafil, ont reçu de la nitroglycérine par voie sublinguale à divers moments après la dernière dose de tadalafil. Si la prise par voie sublinguale de nitroglycérine se faisait dans les 24 heures qui suivaient la prise de tadalafil, l'effet hypotenseur était renforcé. Cette interaction n'était plus détectable si 48 heures s'étaient écoulées depuis la dernière prise de tadalafil. Si l'on considère que, chez un patient à qui l'on a prescrit Tadalafil PAH-Mepha, l'administration d'un dérivé nitré est médicalement nécessaire dans une situation où le pronostic vital est engagé, on laissera s'écouler au moins 48 heures après la dernière dose de Tadalafil PAH-Mepha avant d'envisager l'administration du dérivé nitré. Dans ces conditions, on n'administrera les dérivés nitrés que sous surveillance médicale stricte, avec un monitoring hémodynamique approprié.
Stimulateurs de la guanylate cyclase
Dans des modèles animaux, on a observé un effet additif sur la tension artérielle lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase était associé à des inhibiteurs de PDE-5 (sildénafil et vardénafil). À des doses plus élevées, des effets plus qu'additifs sur la pression artérielle systémique sont apparus dans certains cas. Une interaction comparable est aussi probable avec le tadalafil. Tadalafil PAH-Mepha ne doit donc pas être combiné avec des stimulateurs de la guanylate cyclase («Contre-indications»).
Antihypertenseurs — Les inhibiteurs de la PDE5, dont fait partie le tadalafil, sont de légers vasodilatateurs systémiques. Des études de pharmacologie clinique ont examiné quel potentiel a le tadalafil de renforcer la baisse de tension artérielle induite par une sélection de principes actifs antihypertenseurs (amlodipine, bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II, bendrofluazide, énalapril et métoprolol). En comparaison avec un placebo, de faibles baisses de tension artérielle ont été observées après administration concomitante du tadalafil et de ces principes actifs.
Alphabloquants — La prudence est de mise lorsque des inhibiteurs de la PDE5 et des alphabloquants sont utilisés simultanément. Les inhibiteurs de la PDE5, le tafalafil compris, et les alphabloquants sont des vasodilatateurs qui ont la propriété d'abaisser la tension artérielle. Lors de l'administration concomitante de vasodilatateurs, l'on peut s'attendre à un effet additif sur la tension artérielle. L'administration concomitante de tadalafil et de doxazosins, d'alfuzosine et de tamsulosine a été examinée dans des études de pharmacologie clinique (voir «Contre-indications»).
·Les patients sous traitement par un alphabloquant doivent être stabilisés avant l'instauration d'un traitement au Tadalafil PAH-Mepha. Chez les patients qui sont instables sur le plan hémodynamique sous monothérapie d'un alphabloquant, il y a un risque accru d'hypotension symptomatique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5.
·Chez les patients qui reçoivent déjà un inhibiteur de la PDE5 à un dosage optimal, il convient de commencer le traitement avec un alphabloquant à la plus faible dose. Une augmentation progressive de la dose d'alphabloquant peut s'accompagner d'une baisse additionnelle de la tension artérielle en cas de prise d'un inhibiteur de la PDE5.
Acide acétylsalicylique: le tadalafil n'a pas d'effet sur l'allongement du temps de saignement induit par l'acide acétylsalicylique.
Alcool: aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée 3 heures après l'absorption concomitante d'alcool. En outre, les concentrations en alcool (concentration sanguine moyenne maximale 0,08%) n'ont pas été affectées par l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg).
Grossesse, allaitementGrossesse
Les données existantes de l'utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées.
Lors d'une administration à des rats ou à des souris, on n'a relevé aucune indication de tératogénicité ni de toxicité pour l'embryon ou le fœtus (voir «Données précliniques»).
Tadalafil PAH-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
La possibilité d'un passage du tadalafil dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Tadalafil PAH-Mepha ne doit donc pas être pris pendant la période d'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesBien que, dans les études cliniques, les sensations vertigineuses se soient manifestées avec la même fréquence sous placebo et sous tadalafil, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent à Tadalafil PAH-Mepha avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant lieu chez ≥10% des patients traités avec 40 mg de tadalafil, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l'inflammation du nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et généralement d'intensité légère à modérée. Il existe peu de données de sécurité sur les effets indésirables chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Dans l'étude pivot contrôlée par placebo sur le tadalafil dans le traitement de l'HTAP, un total de 323 patients ont été traités avec du tadalafil à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg une fois par jour et 82 patients ont été traités avec un placebo. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence totale des arrêts dus à des effets indésirables était faible (tadalafil 11%, placebo 16%).
Trois cent cinquante-sept (357) sujets ayant terminé l'étude pivot ont été inclus dans une étude de suivi à long terme. Les doses étudiées alors étaient de 20 mg et 40 mg une fois par jour.
La liste ci-dessous présente les effets indésirables rapportés sous tadalafil dans l'essai clinique contrôlé versus placebo ou après la commercialisation. Certains événements indésirables/effets indésirables rapportés lors de l'utilisation du tadalafil dans le traitement de la dysfonction érectile ou de l'hyperplasie bénigne de la prostate ont également été inclus dans la liste.
Les fréquences des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (essentiellement sur la base d'études sur la dysfonction érectile ou sur l'hyperplasie bénigne de la prostate ou d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché; la fréquence attendue chez les patients atteints d'HTAP ne peut donc pas être estimée).
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (41,8%).
Fréquents: vertige.
Fréquence indéterminée: migraine, crises convulsives, amnésie passagère.
Affections oculaires
Fréquents: vision trouble.
Fréquence indéterminée: anomalies du champ visuel, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), occlusion vasculaire rétinienne.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquence indéterminée: perte soudaine de l'audition ou surdité.
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée: palpitations2, tachycardie2, arythmies ventriculaires, angor instable, infarctus du myocarde2, mort subite d'origine cardiaque2.
Affections vasculaires
Très fréquents: bouffées vasomotrices (12,7%).
Fréquents: hypotension, syncope5.
Fréquence indéterminée: hypertension, accident vasculaire cérébral2 (y compris événements hémorragiques).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: épipharyngite (notamment congestion nasale, congestion des sinus et rhinite) (19,0%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausée (11,4%), dyspepsie (notamment douleurs abdominales/inconfort abdominal3) (20,3%).
Fréquents: vomissements.
Fréquence indéterminée: reflux gastro-œsophagien.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée: éruption cutanée, hyperhidrose, urticaire, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgies (13,9%), douleurs dorsales (10,1%), douleurs des membres (y compris autres troubles des membres) (12,7%).
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: augmentation des saignements utérins4.
Fréquence indéterminée: priapisme ou érections prolongées.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence indéterminée: douleurs thoraciques2, œdème facial.
(2) La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardio-vasculaire préexistants.
(3) Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et inconfort gastrique.
(4) Termes cliniques non-MedDRA, y compris rapports de saignements menstruels anormaux/excessifs tels que ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ou hémorragie vaginale.
(5) On n'a pas rapporté de syncopes chez les patients qui ont reçu une dose de 40 mg. La fréquence se base sur la survenue dans tous les groupes sous tadalafil de l'étude contrôlée avec placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDes sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu'à 500 mg et des patients atteints de dysfonction érectile ont reçu des doses multiples de 100 mg par jour pendant 21 jours. Les événements indésirables (p.ex. céphalées, dyspepsie) ont été comparables à ceux observés avec des doses plus faibles. Des dosages supérieurs à 40 mg n'ont pas été étudiés chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire artérielle.
Traitement
En cas de surdosage, les mesures habituelles de soutien doivent être instaurées en cas de besoin. Le tadalafil étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne contribue que de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
Propriétés/EffetsCode ATC
G04BE08
Mécanisme d'action
Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), une enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc).
La PDE4 est une enzyme qui se trouve dans la musculature lisse du corps caverneux, dans le musculature lisse des vaisseaux, dans la musculature squelettique, dans les thrombocytes, dans le rein, les poumons et le cervelet.
L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L'inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc, provoquant une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire.
L'effet du tadalafil est nettement plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases, notamment les PDE présentes dans le système cardio-vasculaire:
·>10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et dans les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 influence la contractilité cardiaque.
·>10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7 (enzymes présentes dans le cœur, dans le cerveau, dans les vaisseaux sanguins, dans les leucocytes hépatiques, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes).
·>9'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE8, la PDE9, et la PDE10
·environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, enzyme présente dans la rétine et responsable de la phototransduction.
·14 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE11.
Pharmacodynamique
L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été examinée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cœur (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport aux mesures initiales (p <0,05). Par ailleurs, des analyses post hoc montrent que les modifications des paramètres cardio-pulmonaires par rapport aux mesures initiales dans le groupe sous traitement de tadalafil ne présentent pas de différences statistiquement significatives par rapport au placebo.
Le tadalafil administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mmHg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1%).
Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l'effet potentiel du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n'ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).
Efficacité clinique
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite chez 405 patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Les médications associées incluaient notamment le bosentan (dose d'entretien stable jusqu'à 125 mg deux fois par jour), des anticoagulants au long cours, la digoxine, des diurétiques et l'oxygène. Plus de la moitié des participants à l'étude (53,3%) recevaient un traitement concomitant de bosentan.
Les patients ont été randomisés dans l'un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les sujets étaient âgés d'au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivité, à l'utilisation d'anorexigène, à une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement et présente depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel [foramen ovale perméable]). L'âge moyen des sujets était de 54 ans (extrêmes: 14 à 90 ans) avec une majorité de sujets caucasiens (80,5%) et féminins (78,3%). Les étiologies de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61,0%) et associées à une connectivite (23,5%). La majorité des sujets étaient en classe fonctionnelle III (65,2%) ou II (32,1%) selon la classification de l'OMS. A l'entrée dans l'étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) était de 343,6 mètres.
Le critère principal d'efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) entre l'état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans le protocole, avec une augmentation médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, corrigée pour l'effet du placebo, de 26 mètres (p = 0,0004, IC à 95%: 9,5; 44,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC à 95%: 15,2; 50,3).
L'amélioration de la distance de marche s'est manifestée dès la 8ème semaine de traitement. Une amélioration significative (p<0,01) de la 6MWD a été démontrée à la semaine 12 lorsqu'il a été demandé aux sujets de retarder la prise du médicament expérimental afin d'estimer la concentration minimale efficace du médicament. Les résultats étaient dans l'ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l'âge, du sexe, de l'étiologie de l'HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l'état initial et de la 6MWD. L'augmentation médiane de la 6MWD, corrigée pour l'effet du placebo, était de 17 mètres (p=0,09; IC à 95%: -7,1; 43,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC à 95%: -2,4; 47,8) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg en association avec le bosentan (n=39). Elle était de 39 mètres (p<0,01, IC à 95%: 13,0; 66,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC à 95%: 19,7; 69,0) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg seul (n=37).
La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe sous tadalafil 40 mg et dans le groupe sous placebo (23% vs. 21%). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe sous tadalafil 40 mg (5%) que dans le groupe sous placebo (16%). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives statistiquement dans le groupe sous placebo comme dans le groupe sous tadalafil 40 mg.
De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec l'échelle SF-36 (dimensions activité physique, fonctionnement physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et fonctionnement social) ont été observées dans le groupe sous tadalafil 40 mg par rapport au groupe sous placebo. Aucune amélioration n'a été observée dans les dimensions fonctionnement émotionnel et bien-être psychique de l'échelle SF-36.
Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l'EuroQol (EQ-5D) américaine et anglaise (composantes mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes, anxiété/dépression) et avec l'échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe sous tadalafil 40 mg par rapport au groupe sous placebo.
Traitement à long-terme
357 patients inclus dans l'étude contrôlée par placebo ont participé à l'étude d'extension à long terme. Parmi eux, 311 patients ont été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données étaient disponibles, était de 96,4%. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle OMS sont apparus inchangés chez les patients traités par le tadalafil pendant 1 an.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le tadalafil est facilement absorbé après administration par voie orale et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes en un temps médian de 4 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.
Lors d'une prise une fois par jour de 20 mg ou de 40 mg de tadalafil, les concentrations plasmatiques de steady-state ont été atteintes en l'espace de 5 jours et l'exposition a correspondu à environ 1,5 fois l'exposition consécutive à la prise d'une dose unique.
Chez des volontaires sains, l'exposition au tadalafil (AUC) sur un domaine de doses allant de 2,5 à 20 mg augmente de façon proportionnelle à la dose. Entre 20 mg et 40 mg, l'élévation observée de l'exposition a été moins que proportionnelle.
La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par l'alimentation et Tadalafil PAH-Mepha peut donc être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci. L'heure des prises (administration d'une dose unique de 10 mg le matin ou le soir) n'a aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse ou l'importance de l'absorption.
Distribution
Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l au steady state, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil est lié à 94% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
Moins de 0,0005% de la dose administrée s'est retrouvé dans le liquide séminal de sujets sains.
Métabolisme
Le tadalafil est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP 3A4. Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13'000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.
Élimination
Chez des volontaires sains, la clairance moyenne du tadalafil au steady state a été de 3,4 l/h à l'état stationnaire après administration par voie orale et la demi-vie terminale moyenne est de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36% de la dose).
Cinétique pour certains groupes de patients
Pharmacocinétique chez des patients atteints d'HTAP
Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan, l'exposition systémique moyenne au tadalafil à l'état stationnaire après administration de tadalafil 40 mg était de 26% plus élevée que celle des volontaires sains. Il n'y a pas eu de différence cliniquement pertinente de la Cmax par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire que chez les volontaires sains.
Patients âgés
Les sujets masculins âgés (65 ans ou plus) en bonne santé avaient une clairance inférieure après administration orale de tadalafil, ce qui avait pour conséquence une augmentation de l'AUC de 25% par rapport à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.
Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif.
Troubles de la fonction rénale
Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 mg-20 mg) ont montré que l'exposition au tadalafil (AUC) était approximativement doublée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41% à celle observée chez des sujets sains. L'hémodialyse ne contribue que de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
Du fait de l'augmentation de l'exposition systémique au tadalafil (AUC) et compte tenu de l'expérience clinique limitée et de l'impossibilité d'influencer la clairance du tadalafil par dialyse, le tadalafil n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), l'AUC du tadalafil ne se distinguait pas sur le plan clinique de celle observée chez des sujets sains. Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir aussi «Contre-indications»).
Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n'ont pas été étudiés.
Patients diabétiques
L'exposition systémique (AUC) à 10 mg de tadalafil chez des sujets diabétiques était d'environ 19% plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains.
Origine ethnique
Les études n'ont montré aucune différence de l'exposition au tadalafil en fonction de l'origine ethnique.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative de l'exposition n'a été observée, suite à l'administration de doses uniques et multiples de tadalafil, entre les sujets féminins et masculins.
Données précliniquesGénotoxicité / Carcinogénicité / Toxicité sur la reproduction
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, toxicité sur la reproduction et potentiel carcinogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de foetotoxicité n'a été observé chez des rates ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de tadalafil. Dans une étude de développement pré- et post-natal effectuée chez le rat, la dose la plus élevée n'entraînant aucun effet toxicologique a été de 30 mg/kg/jour. Chez la rate gestante, l'AUC correspondant au produit sous forme libre à cette dose était environ 18 fois plus élevée que l'AUC déterminée pour une dose de 20 mg chez l'homme.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le tadalafil était excrété dans le lait.
Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez des rats mâles et femelles. Chez des chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil à des doses de 25 mg/kg/jour et plus, des altérations des tubes séminifères ont été observées, entraînant une diminution de la spermatogénèse chez certains chiens.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation66443 (Swissmedic).
Présentation56 comprimés pelliculés à 20 mg [B].
Titulaire de l’autorisationMepha Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’informationAoût 2023
Numéro de version interne: 7.1
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