Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tadalafil
Inhibiteurs du cytochrome P450
Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4.
Des études ont montré que l'exposition au tadalafil est augmentée par les inhibiteurs du CYP3A4. Chez les patients qui prennent des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine ou le ritonavir (ainsi que le jus de pamplemousse), Tadalafil PAH-Mepha n'est pas recommandé.
Antifongiques azolés
Le kétoconatole, un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4, a augmenté de 312% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil et de 22% la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l'exposition (AUC) à une dose unique de 10 mg de tadalafil a augmenté de 107% et la Cmax a augmenté de 15%, par rapport aux valeurs observées sous 10 mg de tadalafil seul.
Inhibiteurs de protéase
Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour à l'état stationnaire), un inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, a augmenté de 32% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, pour une réduction de 30% de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), a augmenté de 124% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, sans modifications de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul. Même si des interactions individuelles n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH augmenteraient également l'exposition au tadalafil.
Inducteurs du cytochrome P450
Chez les patients qui prennent régulièrement des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine), Tadalafil PAH-Mepha n'est pas recommandé.
Rifampicine: lors d'une administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, l'AUC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88%.
Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19, a réduit, après plusieurs administrations combinées, l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27%.
Même si d'autres interactions spécifiques n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et les préparations de millepertuis abaissent également l'exposition au tadalafil.
Médicaments influençant le pH gastrique
L'administration concomitante d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium) et de tadalafil n'a pas eu d'influence sur la biodisponibilité (AUC) du tadalafil (10 mg).
Une élévation du pH gastrique induite par la nizatidine, un antagoniste H2, n'a pas exercé d'effet significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil (10 mg).
Effets du tadalafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
On ne s'attend pas à ce que le tadalafil provoque une inhibition ou une induction significative de la clairance de médicaments qui sont métabolisés par des isoformes du cytochrome P450 (CYP).
CYP1A2 (p.ex. la théophylline). Le tadalafil (10 mg) n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la théophylline, un substrat du CYP1A2.
CYP2C9 (p.ex. la warfarine). Le tadalafil (10 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'AUC de la S- et de la R-warfarine (substrat du CYP2C9) et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par la warfarine.
CYP3A4 (p.ex. le midazolam, la lovastatine ou le bosentan) — Le tadalafil (10 mg et 20 mg une fois par jour) n'a pas exercé d'effet significatif sur l'exposition (AUC) au midazolam ou à la lovastatine. Le tadalafil (40 mg une fois par jour) n'a pas exercé d'effet significatif sur l'exposition (AUC et Cmax) au bosentan, un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4, ou de ses métabolites.
Substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine) — L'administration concomitante de tadalafil (40 mg une fois par jour) pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l'état stationnaire (0,25 mg/jour).
Contraceptifs oraux — À l'état stationnaire, le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (AUC) de 26% et la Cmax de 70%, par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
Interactions pharmacodynamiques
Dérivés nitrés: Des études cliniques ont montré que le tadalafil (5 mg, 10 mg et 20 mg) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés ou d'autres donneurs de NO. L'administration de Tadalafil PAH-Mepha à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés, quelle qu'en soit la forme d'administration, ou d'autres donneurs de NO est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Dans une étude clinique, 150 personnes qui avaient pris pendant 7 jours 20 mg de tadalafil, ont reçu de la nitroglycérine par voie sublinguale à divers moments après la dernière dose de tadalafil. Si la prise par voie sublinguale de nitroglycérine se faisait dans les 24 heures qui suivaient la prise de tadalafil, l'effet hypotenseur était renforcé. Cette interaction n'était plus détectable si 48 heures s'étaient écoulées depuis la dernière prise de tadalafil. Si l'on considère que, chez un patient à qui l'on a prescrit Tadalafil PAH-Mepha, l'administration d'un dérivé nitré est médicalement nécessaire dans une situation où le pronostic vital est engagé, on laissera s'écouler au moins 48 heures après la dernière dose de Tadalafil PAH-Mepha avant d'envisager l'administration du dérivé nitré. Dans ces conditions, on n'administrera les dérivés nitrés que sous surveillance médicale stricte, avec un monitoring hémodynamique approprié.
Stimulateurs de la guanylate cyclase
Dans des modèles animaux, on a observé un effet additif sur la tension artérielle lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase était associé à des inhibiteurs de PDE-5 (sildénafil et vardénafil). À des doses plus élevées, des effets plus qu'additifs sur la pression artérielle systémique sont apparus dans certains cas. Une interaction comparable est aussi probable avec le tadalafil. Tadalafil PAH-Mepha ne doit donc pas être combiné avec des stimulateurs de la guanylate cyclase («Contre-indications»).
Antihypertenseurs — Les inhibiteurs de la PDE5, dont fait partie le tadalafil, sont de légers vasodilatateurs systémiques. Des études de pharmacologie clinique ont examiné quel potentiel a le tadalafil de renforcer la baisse de tension artérielle induite par une sélection de principes actifs antihypertenseurs (amlodipine, bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II, bendrofluazide, énalapril et métoprolol). En comparaison avec un placebo, de faibles baisses de tension artérielle ont été observées après administration concomitante du tadalafil et de ces principes actifs.
Alphabloquants — La prudence est de mise lorsque des inhibiteurs de la PDE5 et des alphabloquants sont utilisés simultanément. Les inhibiteurs de la PDE5, le tafalafil compris, et les alphabloquants sont des vasodilatateurs qui ont la propriété d'abaisser la tension artérielle. Lors de l'administration concomitante de vasodilatateurs, l'on peut s'attendre à un effet additif sur la tension artérielle. L'administration concomitante de tadalafil et de doxazosins, d'alfuzosine et de tamsulosine a été examinée dans des études de pharmacologie clinique (voir «Contre-indications»).
·Les patients sous traitement par un alphabloquant doivent être stabilisés avant l'instauration d'un traitement au Tadalafil PAH-Mepha. Chez les patients qui sont instables sur le plan hémodynamique sous monothérapie d'un alphabloquant, il y a un risque accru d'hypotension symptomatique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5.
·Chez les patients qui reçoivent déjà un inhibiteur de la PDE5 à un dosage optimal, il convient de commencer le traitement avec un alphabloquant à la plus faible dose. Une augmentation progressive de la dose d'alphabloquant peut s'accompagner d'une baisse additionnelle de la tension artérielle en cas de prise d'un inhibiteur de la PDE5.
Acide acétylsalicylique: le tadalafil n'a pas d'effet sur l'allongement du temps de saignement induit par l'acide acétylsalicylique.
Alcool: aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée 3 heures après l'absorption concomitante d'alcool. En outre, les concentrations en alcool (concentration sanguine moyenne maximale 0,08%) n'ont pas été affectées par l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg).